用metap2抑制劑治療下丘腦性肥胖的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總體上涉及使用有效量的MetAP-2抑制劑治療患有下丘腦性肥胖的患者的方法。
【專利說明】用METAP2抑制劑治療下丘腦性肥胖
[0001] 相關(guān)申請案的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年5月8日提交的美國臨時(shí)序列號61/644,051的優(yōu)先權(quán)，其據(jù) 此以引用的方式整體并入。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 下丘腦性肥胖在繼損傷下丘腦的病變之后或同時(shí)發(fā)生。這種綜合征特征在于迅 速、持續(xù)不斷的增重，可能伴有嚴(yán)重的食欲過盛。下丘腦性肥胖的增重與一般肥胖增重的不 同之處在于即使有熱量限制也會(huì)發(fā)生。例如，在下丘腦病變之后，患者發(fā)展出難以抑制的貪 食性食欲過盛。進(jìn)一步地，下丘腦性肥胖通常對飲食和運(yùn)動(dòng)不響應(yīng)。
[0005] 下丘腦性肥胖可伴隨對下丘腦能量控制中心的任何損害或其缺損發(fā)生。具體而 言，在一些腦瘤幸存者，尤其是在兒童時(shí)期診斷出的幸存者中，下丘腦性肥胖是不幸的并發(fā) 癥。據(jù)估計(jì)，所有顱咽管瘤幸存者中達(dá)75%在診斷和治療后發(fā)展嚴(yán)重肥胖，手術(shù)切除腫瘤后 體重迅速加速。
[0006] 下丘腦性肥胖也可伴隨遺傳性綜合征發(fā)生，例如在具有瘦蛋白或瘦蛋白受體、 CART(可卡因和苯丙胺相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）、P0MC(前阿黑皮素原（proopiomelanocorgin))、 激素原轉(zhuǎn)化酶（prophormone convertase)、MC4R (黑皮質(zhì)素-4 受體）、singleminded 1(在下丘腦中形成視上核和PVN核所必需的轉(zhuǎn)錄因子）和TrkB突變的患者中。染色體 15qll_q33和BBS (Bradet-Biedl綜合征）上父系印跡基因缺失引起的普拉德-威利綜合征 (Prader-Willi syndrome)也可引起下丘腦性肥胖。進(jìn)一步地，許多精神藥物，例如氯氮平 和奧氮平導(dǎo)致下丘腦樣肥胖。
[0007] 下丘腦通過精確平衡食物攝入量、能量消耗和身體脂肪組織的量調(diào)節(jié)體重。能量 調(diào)節(jié)牽涉的主要下丘腦區(qū)（其在損害時(shí)引起下丘腦性肥胖）包括腹內(nèi)側(cè)下丘腦、室旁核、弓 狀核和下丘腦外側(cè)區(qū)。進(jìn)一步地，來自體內(nèi)脂肪組織物質(zhì)（包括瘦蛋白）和來自胃腸道（包 括GLP-UPYY和/或胰腺胰島素/糊精）的信號影響丘腦下部中樞。牽涉任何這些類型信 號與下丘腦的相互作用或?qū)ο虑鹉X損害的病癥均可導(dǎo)致病態(tài)、下丘腦性肥胖。由于丘腦下 部中樞正常穩(wěn)態(tài)功能的破壞發(fā)生增重，飽腹感和饑餓失去控制，不能夠調(diào)節(jié)能量平衡，能量 消耗減少，和/或高胰島素血癥并且時(shí)常進(jìn)展為糖尿病。相反，"單純性肥胖"似乎由患者在 環(huán)境提示、心理/情緒狀態(tài)和/或重量調(diào)節(jié)機(jī)制方面的可變性引起。
[0008] 盡管對下丘腦性肥胖的機(jī)制有一定了解，對下丘腦性肥胖的治療仍令人不滿意并 且在很大程度上缺乏，部分是因?yàn)闆]有確立的預(yù)防或治療策略。此外，下丘腦性肥胖賦予顯 著的發(fā)病率和死亡率，例如對照顧這些患者的家族成員嚴(yán)重缺乏負(fù)面影響。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本公開總體上涉及在肥胖或超重患者中治療下丘腦性肥胖的方法，所述方法包括 向有需要的患者施用有效量的MetAP-2抑制劑。本文還提供了在患有下丘腦損傷的患者 中，優(yōu)化減重的方法，包括向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制劑。
[0011] 例如，本文提供了一種恢復(fù)或開始顱咽管瘤手術(shù)切除或顱咽管瘤放射治療的患者 中大體上維持體重或減少增重量的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。
[0012] 本文還提供了一種在正在治療精神分裂癥或抑郁癥的患者中治療、預(yù)防或改 善下丘腦性肥胖的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。正在治療精神分裂癥 或抑郁癥的此類患者正在或曾施用阿米替林（amitriptyline)、多塞平（doxepin)、 丙咪嗪（imipramine)、氯米帕明（clomipramine)、馬普替林（maprotiine)、去甲替 林（nortriptyline)、曲米帕明（trimipramine)、帕羅西?。╬aroxetine)、米氮平 (mirtazapine)、地昔帕明（deopramine)、異卡波餅（isocarboxazid)、鋰（lithium)、 丙戊酸鹽（valproate)、卡馬西平（carbamazapine)、氯氮平（clozapine)、奧氮平 (olanzepine)、佐替平（zotepine)、喹硫平（quetiapine)、氯丙嗪（chlorpromazine)、硫 利達(dá)嗪（thioridazine)、奮乃靜（perphenazine)、三氟拉嗪（trifluoperazine)、利培酮 (risperidone)、氯噻噸（clopenthioxol)或舒必利（sulpiride)。
[0013] 考慮用于公開方法中的MetAP-2抑制劑包括大體上不可逆的抑制劑，例如 MetAP-2抑制劑選自夫馬潔林（fumagiIlin)、煙曲霉醇（fumagiIlol)或夫馬潔林酮 (fumagillin ketone)、siRNA、shRNA、抗體或反義化合物或0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂 酰）煙曲霉醇及其藥學(xué)上可接受的鹽。還考慮了可逆性抑制劑。
[0014] 人類患者的初始體重指數(shù)可能為至少約30kg/m2,至少約35kg/m 2或至少約40kg/ m2。青少年患者或兒童的體重指數(shù)可能比相同年齡和性別的兒童高95%，或體重指數(shù)較 低，但是有下丘腦性肥胖的明確原因，將受益于早期干預(yù)。本文還考慮了一種在遭受下丘 腦損的患者中實(shí)質(zhì)性預(yù)防下丘腦性肥胖的方法，包括施用MetAP-2抑制劑（例如，公開的 MetAP-2抑制劑），其中所述患者具有非肥胖體重指數(shù)（例如，在正常或超重范圍內(nèi)），但是 有發(fā)展下丘腦性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。
[0015] 考慮的施用包括口服、皮下施用和/或靜脈施用。
[0016] 附圖簡述
[0017] 圖1描繪了用單劑量0. 5g/kg金硫葡萄糖處理,并且在40天后，開始0. lmg/kg日 皮下劑量的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇（ZGN-440)的C57/BL6小鼠的體 重變化（百分比）。
[0018] 圖2描繪了 GTG小鼠中達(dá)到未用金硫葡萄糖處理的正常小鼠，在0. lmg/kg日皮下 劑量的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇后的水平的標(biāo)準(zhǔn)化食物攝取量。
[0019] 圖3描繪了在另外用米氮平、舍曲林（sertraline)、丙咪嗪、帕羅西汀或阿米替林 (amitryptyline)治療抑郁癥的肥胖人類患者中，通過用6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂 酰煙曲霉醇（ZGN-440 ;平均劑量為I. 44mg，通過皮下施用，每周施用兩次，η = 5)或安慰劑 (通過皮下施用，每周施用兩次，η = 2)治療長達(dá)7周，體重的減少百分比。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021]
[0022] 本文提供了一種在有需要的患者中治療下丘腦性肥胖，和/或在遭受下丘腦損傷 的患者中減輕體重的方法，包括每天或少于每天一次，向患者施用一定劑量的包含治療有 效量的化合物6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的制 齊U。此類方法可能包括向患者施用單劑量的制劑，大約每隔一天（例如，每2天）一次、每 周兩次（例如每3天、每4天、每5天、每6天或例如劑量間隔約2至約3天施用），每周一 次、每隔一周一次、每月兩次、每月一次或甚至更少?？赡苷J(rèn)識到，包括不那么頻繁施用單劑 量的方法可能在一些實(shí)施方案中是涉及在治療后使用本文公開的其它方法維持特定重量， 例如更優(yōu)體重的方法。公開的方法可能包括例如，少于每天一次施用一定劑量的公開化合 物，直至達(dá)到所需重量。
[0023] 在一些實(shí)施方案中，公開的方法涉及治療是由于浸潤性疾病、腫瘤（例如上皮 瘤、血管肉瘤、膽脂瘤、松果體瘤、生殖細(xì)胞瘤、內(nèi)皮瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、脊索瘤、膠樣囊腫、表皮樣 瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、室管膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體大腺瘤、畸胎瘤、白血病、朗格漢斯細(xì)胞 (Langerhans cell)或轉(zhuǎn)移瘤）、神經(jīng)外科手術(shù)、福射或頭部外傷引起的下丘腦損傷的結(jié)果 的下丘腦性肥胖。例如，本文提供了治療、改善和/或?qū)嵸|(zhì)性預(yù)防為顱咽管瘤或手術(shù)或放射 治療顱咽管瘤后的結(jié)果的下丘腦性肥胖的方法。
[0024] 本文考慮了治療患有由于例如結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核、蛛網(wǎng)膜炎、組織細(xì)胞增多病X或腦 炎等疾病引起的下丘腦性肥胖（或治療有患由于所述疾病引起的下丘腦性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)）的 患者的方法。在其它實(shí)施方案中，考慮了治療患有下丘腦性肥胖的患者的方法，其中所述下 丘腦性肥胖是顱放射療法或腦動(dòng)脈瘤的結(jié)果，由于普拉德-威利綜合征或巴德-畢德氏綜 合征（Bardet-Biedi syndrome)引起，或由于單個(gè)或多個(gè)基因突變引起。
[0025] 例如，本文提供了一種在恢復(fù)或開始顱咽管瘤手術(shù)或顱咽管瘤放射治療的患者中 大體上維持體重或減少增重量的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。本文還提供了 一種在患有普拉德-威利綜合征或巴德-畢德氏綜合征的患者中大體上維持體重，或?qū)⒃?重減到最少的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。
[0026] 本文提供了一種在正在治療精神分裂癥或抑郁癥和/或其它相關(guān)精神障礙的患 者中治療下丘腦性肥胖的方法，并且其中所述患者正在或曾施用了阿米替林、多塞平、丙咪 嗪、氯米帕明、馬普替林、去甲替林、曲米帕明、帕羅西汀、米氮平、地昔帕明、異卡波肼、鋰、 丙戊酸鹽、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、佐替平、喹硫平、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、奮乃靜、三氟拉 嗪、利培酮、氯噻噸或舒必利，所述方法包括施用有效量的公開MetAP-2抑制劑。
[0027] 考慮的患者可能為人類（例如，成人或18歲以上的兒童）或?qū)櫸锢缲埢蚬贰?br> [0028] 本文提供了在有需要的患者中治療下丘腦性肥胖的方法，和/或在遭受下丘腦損 傷的患者中減輕體重或?qū)⒚黠@增重減到最少或大體上預(yù)防明顯增重的方法，包括向患者施 用一定劑量的包含治療有效量的化合物6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇或其 藥學(xué)上可接受的鹽的制劑第一時(shí)間段，保持第二時(shí)間段，并且再任選施用第三時(shí)間段，例如 交替給藥方案。例如，第一時(shí)間段，可每天、每隔一天、每3、4或5天、每兩周、每月或每年為 患者施用公開制劑；第二時(shí)間段期間（例如1天、1周、2周、1個(gè)月）未施用劑量；并且例如 在第三時(shí)間段期間，可按與第一時(shí)間段相似或不同的方案，例如每隔一天、每3、4或5天、每 兩周、每月或每年為患者施用。在每次施用或周期時(shí)間時(shí)，施用途徑可能與另一時(shí)間段不同 或相同。
[0029] 即使在初始劑量之后，或在施用兩個(gè)劑量之后，或在第一時(shí)間段后施用之后，在例 如以上的公開方法中施用的治療有效量可為患者提供初始患者重量約0. 3%至約2%，約 0. 4%至約2%或約0. 5%至約2%或更多，或約0. 5kg至約2kg或更多的體重減輕，例如此 類方法可在施用（例如腸胃外（例如靜脈）施用）單劑量3或4天或更多天后引起減重。 例如，不再施用公開化合物，患者在接受第一劑量和/或接受后續(xù)劑量之后可能繼續(xù)減重3 或4天或更多天。在一些實(shí)施方案中，施用初始第一劑量或施用第一和第二劑量（例如，二 者在同一周施用）可提供約0. 5kg至約2kg或更多的減重。后續(xù)施用可能導(dǎo)致進(jìn)一步減重， 脂質(zhì)達(dá)到患者目標(biāo)重量。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在已經(jīng)引起新的下丘腦損傷的患者中，在此類損傷后 立即或大體上立即，例如在損傷后1天、1周、2周內(nèi)或3周內(nèi)或一個(gè)月或多個(gè)月內(nèi)，例如通 過施用公開的MetAP2抑制劑改善或預(yù)防大幅增重的方法。
[0031] 在另一實(shí)施方案中，本文提供了 MetAP2抑制劑的有效劑量，例如日劑量，其可能 不會(huì)大幅調(diào)節(jié)或抑制血管生成。例如，本文提供了包括施用一定劑量的MetAP2抑制劑的方 法，所述劑量對減重有效，但是明顯低于調(diào)節(jié)和/或抑制血管生成所必需的劑量（通常可能 需要約12. 5mg/kg至約50mg/kg或更多）。例如，本文所述方法中考慮的MetAP2抑制劑的 劑量可能包括施用約25mg/天、約IOmg/天、約5mg/天、約3mg/天、約2mg/天、約Img/天、 約 0· 75mg/ 天、約 0· 5mg/ 天、約 0· Img/ 天、約 0· 05mg/ 天或約 0· Olmg/ 天。
[0032] 例如，用于患者減重的藥物的有效量可為每天約0. 0001mg/kg至約25mg/kg體 重。例如,考慮的劑量可能從約0. 〇〇l-l〇mg/kg體重（例如每天或每隔一天），約0. OOlmg/ kg-lmg/kg 體重，約 0· OOlmg/kg-O. lmg/kg 體重或約 0· 005 到約 0· 04mg/kg 或約 0· 005 到約 0· 049mg/kg體重，約0· 01到約0· 03mg/kg體重或約0· 005到約0· 02mg/kg。在一個(gè)實(shí)施方 案中，可施用例如本文公開的MetAP2抑制劑（例如，0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙 曲霉醇）、患者約〇. 005到約0. 04mg/kg，或如本文公開的另一劑量。
[0033] 少于每天一次施用的考慮劑量可為固定劑量，例如約0. 3mg、0. 5mg、lmg、2mg、 I. 5mg、I. 8mg、2. 5mg、3. 0mg、4mg、5mg 或甚至 6mg，例如約 0· 5mg 到約 3. Omg 或約 0· Img 到約 2mg。在其它實(shí)施方案中，治療有效量基于過量體重（或過量脂肪組織），例如至少約30 μ g 公開化合物/kg患者過量脂肪組織（或過量體重），或至少約40 μ g/kg或更多患者過量脂 肪組織（或過量體重），例如約30 μ g/kg過量脂肪組織（或過量體重）至約60 μ g/kg,約 40 μ g/kg 至約 60 μ g/kg,或約 35 μ g/kg 至約 45 μ g/kg,或約 35 μ g/kg 至約 50 μ g/kg 過量 脂肪組織（或過量體重）。
[0034] 例如，本文提供了在有需要的患者中治療肥胖的方法，包括向所述患者經(jīng)腸胃外 (例如靜脈）或非腸胃外（口服）施用約〇· 005到約0· 04mg/kg或約0· 01到約0· 03mg/ kg或約0. 01到約0. lmg/kg選自0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇及其藥學(xué)上 可接受的鹽（例如草酸鹽）的MetAP2抑制劑。此類方法，在（例如）每天或每周施用所述 MetAP2抑制劑約3、4、5或6個(gè)月或更長時(shí)間后，可能基于患者原重導(dǎo)致至少10%、20%、 30%或40%或更多減重。
[0035] 例如，可根據(jù)體表面積（BSA)計(jì)算治療有效劑量，可使用例如 Mosteller(MostellerRD，NEnglJMedl987 年10月22日；317(17):1098)所述的公 式測定體表面積，其中如BSA (m2)=([身高（cm) X體重（kg) ] /3600)1/2 (例如BSA = SQRT((cm*kg)/3600))按 SI 單位或如 BSA(m2)=([身高（in) X 體重（lbs)]/3131)1/2 按US 單位計(jì)算BSA。在一些實(shí)施方案中，使用公開方法向患者（例如，經(jīng)靜脈）施用的治療有效 量為約〇. 5mg/m2到約I. 5mg/m2,或約0. 9mg/m2 (或大約10-20 μ g/kg總體重）或更多的公 開化合物。在其它實(shí)施方案中，治療有效量基于過量體重（或過量脂肪組織），例如至少約 30 μ g公開化合物/kg患者過量脂肪組織（或過量體重），或至少約40 μ g/kg或更多患者 過量脂肪組織（或過量體重），例如約30 μ g/kg過量脂肪組織（或過量體重）至約60 μ g/ kg,約 40 μ g/kg 至約 60 μ g/kg，或約 35 μ g/kg 至約 45 μ g/kg，或約 35 μ g/kg 至約 50 μ g/ kg過量脂肪組織（或過量體重）。
[0036] 在另一實(shí)施方案中，提供了在有需要的患者中治療肥胖的方法，包括施用有效量 的MetAP-2抑制劑,其中所述有效量與所述患者的過量體重成正比。例如，在一些實(shí)施方 案中，此類有效量可能不與總體重成正比。還提供了在有需要的患者中治療肥胖的方法， 包括測定所述患者的過量體重或過量脂肪組織；基于過量體重或脂肪組織為所述患者測定 MetAP-2的有效劑量；并且向所述患者施用有效劑量。
[0037] 例如，公開的方法可能包括按患者每kg過量脂肪組織向患者施用（例如腸胃外施 用）單劑量至少約40yg的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇或其藥學(xué)上可接 受的鹽，例如每天一次，少于每天一次等。在一些實(shí)施方案中，此類方法可進(jìn)一步包括在施 用單劑量至少約4天后，按患者每kg過量體重，施用第二劑量至少約40 μ g的6-0-(4-二 甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，可間隔例如3或4天或 更多天施用第二劑量。在另一實(shí)施方案中，公開的方法可能進(jìn)一步包括間隔約4天至1個(gè) 月施用后續(xù)劑量的MetAP2抑制劑（例如，-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰煙曲霉醇）。
[0038] 本文還提供了一種在正在進(jìn)行減重治療并且遭受下丘腦損傷的患者中優(yōu)化減重 的方法，包括a)向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制劑；b)測定所述患者體內(nèi)脂聯(lián)素 (adiponectin)的增加；和c)如果與施用MetAP-2抑制劑之前患者的脂聯(lián)素水平相比，患 者體內(nèi)脂聯(lián)素的變化小于約60%或更多（或50%或更多，例如30%到約60%)的增加，則 增加向患者施用的MetAP-2抑制劑的量。
[0039] 在另一實(shí)施方案中，提供了一種在正在進(jìn)行減重治療并且遭受下丘腦損傷的患者 中優(yōu)化減重的方法，包括a)向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制劑；b)測定所述患者 體內(nèi)脂聯(lián)素的增加；和c)如果患者血漿中瘦蛋白與脂聯(lián)素比例的減小不超過50%，或不 超過40 %，例如瘦蛋白與脂聯(lián)素比例減小約10 %、20 %、30 %或40 %，則增加向患者施用的 MetAP-2抑制劑的量。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，一種在有需要的患者中治療或改善下丘腦性肥胖的方法，包 括連同減肥手術(shù)一起，例如在此類手術(shù)之前和/或之后，向患者施用公開的MetAP-2抑制 劑。
[0041] 除下丘腦性超重或肥胖外，患者可能患有其它超重或肥胖相關(guān)的共病，即疾病和 與超重或肥胖相關(guān)，因超重或肥胖惡化或促成的其它不良健康狀況。因?yàn)槌鼗蚍逝峙c其 它不良健康狀況或共病，例如糖尿病相關(guān)，所以施用MetAP2抑制劑可能對改善、阻止這些 超重或肥胖相關(guān)病狀或共病的發(fā)展或在一些情況下甚至對消除這些超重或肥胖相關(guān)病狀 或共病帶來益處。在一些實(shí)施方案中，公開的方法包括與激素例如在有下丘腦損傷的患者 中可能需要的生長激素一起聯(lián)合施用。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法可能進(jìn)一步包 括除MetAP2抑制劑外，施用至少一種其它藥劑，例如針對治療這些超重或肥胖相關(guān)病狀的 藥劑。
[0042] 考慮的其它藥劑包括施用以治療2型糖尿病的藥劑，例如磺酰脲（例如，氯 磺丙脲（chlorpropamide)、格列批嗪（glipizide)、優(yōu)降糖（glyburide)、格列美脲 (glimepiride));美格列奈（meglitinide)(例如，瑞格列奈（repaglinide)和那格列奈 (nateglinide));雙胍（例如，二甲雙胍）；噻唑燒二酮（羅格列酮（rosiglitazone)、曲格 列酮（troglitazone)和卩比格列酮（pioglitazone));胰高血糖素樣1肽模擬物（例如艾塞 那肽（exenatide)和利拉魯肽（Iiraglutide));鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑（例如，達(dá)格 列凈（dapagliflozin))、腎素抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑（例如，阿卡波糖（acarbose) 和米格列醇Oneglitol))，和/或施用以治療已經(jīng)與超重或肥胖聯(lián)系起來的心臟病和病狀， 例如高血壓、血脂異常、缺血性心臟病、心肌病、心肌梗塞、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞性疾病和肺 動(dòng)脈高血壓的藥劑，例如氯噻酮（chlorthalidone);氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide); 口引達(dá)帕胺（indapamide)、美托拉宗（metolazone);髓袢利尿劑（例如布美他尼 (bumetanide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、咲塞米（furosemide)、速尿靈（Iasix)、托 拉塞米（torsemide));保鉀劑（例如鹽酸阿米洛利（amiloride hydrochloride)、螺內(nèi)酯 (spironolactone)和氨苯蝶陡（triamterene));外周劑（例如，利血平（reserpine));中 樞α激動(dòng)劑（例如，鹽酸可樂定（clonidine hydrochloride)、醋酸胍那節(jié)（guanabenz acetate)、鹽酸狐法辛（guanfacine hydrochloride)和甲基多巴（methyldopa)); ct-阻滯劑（例如，甲磺酸多沙唑嗪（doxazosin mesylate)、鹽酸哌唑嗪（prazosin hydrochloride)和鹽酸特拉唑嗪（terazosin hydrochloride)) ;β-阻滯劑（例如，醋 丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾（atenolol)、倍他洛爾（betaxolol)、富馬酸比索洛爾 (nisoprolol fumarate)、鹽酸卡替洛爾（carteolol hydrochloride)、酒石酸美托洛爾 (metoprolol tartrate)、玻拍酸美托洛爾（metoprololsuccinate)、納多洛爾（Nadolol)、 硫酸噴布洛爾（penbutolol sulfate)、卩引哚洛爾（pindolol)、鹽酸普萘洛爾（propranolol hydrochloride)和馬來酸噻嗎洛爾（timolol maleate));組合α和β-阻滯劑（例如，卡 維地洛（carvedilol)和鹽酸拉貝洛爾（labetalol hydrochloride));直接血管舒張劑（例 如，（鹽酸肼苯嗪和米諾地爾（minoxidil)) ;|丐拮抗劑（例如，鹽酸地爾硫卓（diltiazem hydrochloride)和鹽酸維拉帕米（verapamil hydrochloride));二氫卩比陡（例如，苯橫 酸氨氯地平（amlodipine besylate)、非洛地平（felodipine)、伊拉地平（isradipine)、 尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)和尼索地平（nisoldipine)) ;ACE抑制 劑（鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride)、卡托普利（captopril)、馬來酸依那普 利（enalapril maleate)、福辛普利鈉 （fosinopril sodium)、賴諾普利（Iisinopril)、莫 西普利（moexipril)、鹽酸喹那普利（quinapril hydrochloride)、雷米普利（ramipril)、 群多普利（trandolapril));血管緊張素 II受體阻滯劑（例如，氯沙坦鉀（losartan potassium)、纟顏沙坦（valsartan)和厄貝沙坦（Irbesartan);及其組合，以及通常用 于治療血脂異常的他汀類例如美伐他?。╩evastatin)、洛伐他?。↖ovastatin)、普 伐他?。╬ravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、維樂他?。╲elostatin)、二氫康帕 ?。╠ihydrocompactin)、氟伐他?。╢luvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、達(dá) 伐他汀（dalvastatin)、卡伐他?。╟arvastatin)、克伐他?。ī?'：[1￥38丨3丨;!_11)、倍伐他 ?。╞evastatin)、塞伐他?。╟efvastatin)、瑞舒伐他?。╮osuvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)和格侖伐地?。╣lenvastatin)。
[0043] 可聯(lián)合施用（例如依次或同時(shí)）的其它藥劑包括施用以治療缺血性心臟病的 藥劑，包括他汀類、硝酸鹽（例如硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯）、β_阻滯劑和 鈣通道拮抗劑；施用以治療心肌病的藥劑，包括變力劑（例如，地高辛（Digoxin))、利尿 劑（例如，呋塞米）、ACE抑制劑、鈣拮抗劑、抗心律失常劑（例如，蘇特羅（Sotolol)、胺 碘酮（Amiodarone)和丙批胺（Disopyramide))和β-阻滯劑；施用以治療心肌梗塞的 藥劑，包括ACE抑制劑、血管緊張素 II受體阻滯劑、直接血管舒張劑、β阻滯劑、抗心 律失常劑和血栓溶解劑（例如，阿替普酶（Alt印Iase)、瑞替普酶（Retaplase)、替奈普 酶（Tenecteplase)、阿尼普酶（Anistreplase)和尿激酶（Urokinase));施用以治療中 風(fēng)的藥劑，包括抗血小板劑（例如，阿司匹林（Aspirin)、氯批格雷（Clopidogrel)、雙啼 達(dá)莫（Dipyridamole)和噻氯匹定（Ticlopidine))、抗凝劑（例如，肝素）和血栓溶解 齊?;施用以治療靜脈血栓栓塞性疾病的藥劑，包括抗血小板劑、抗凝劑和血栓溶解劑；施 用以治療肺動(dòng)脈高血壓的藥劑包括變力劑、抗凝劑、利尿劑、鉀（例如，K-dur)、血管舒 張劑（例如，硝苯地平（Nifedipine)和地爾硫卓（Diltiazem))、波生坦（Bosentan)、依 前列醇（Epoprostenol)和西地那非（Sildenafil);施用以治療哮喘的藥劑包括支氣管 擴(kuò)張劑、抗炎劑、白三烯阻滯劑和抗Ige劑。特定哮喘劑包括扎魯司特（Zafirlukast)、 氟尼縮松（Flunisolide)、曲安西龍（Triamcinolone)、倍氯米松（Beclomethasone)、 特布他林（Terbutaline)、氟替卡松（Fluticasone)、福莫特羅（Formoterol)、倍氯米 松（Beclomethasone)、沙美特羅（Salmeterol)、茶喊（Theophylline)和 Xopenex，施用 以治療睡眠性呼吸暫停的藥劑包括莫達(dá)非尼（Modafinil)和安非他明（amphetamine), 施用以治療非酒精性脂肪肝病的藥劑包括抗氧化劑（例如，維生素 E和C)、胰島素增敏 劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮和甜菜堿（Betaine))、保肝劑和降脂劑，施用以治 療負(fù)重關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎的藥劑包括醋胺酚（Acetaminophen)、非留類抗炎劑（例如，布 洛芬（Ibuprofen)、依托度酸（Etodolac)、奧沙普秦（Oxaprozin)、萘普生（Naproxen)、 雙氯芬酸（Diclofenac)和萘丁美酮（Nabumetone) )、C0X-2抑制劑（例如，塞來昔布 (Celecoxib))、類固醇、補(bǔ)充物（例如，葡糖胺和硫酸軟骨素）和人工關(guān)節(jié)液，施用以治 療普拉德-威利綜合征的藥劑包括人生長激素（HGH)、促生長激素和減重劑（例如，奧利 司他（Orlistat)、西布曲明（Sibutramine)、甲基安非他明（Methamphetamine)、酌·特明 (Ionamin)、芬特明（Phentermine)、安非他酮（Bupropion)、安非拉酮（Diethylpropion)、 苯甲曲秦（Phendimetrazine)、節(jié)非他明（Benzphetermine)和妥泰（Topamax))，施用以 治療多囊卵巢綜合征的藥劑包括胰島素增敏劑、合成雌激素和孕酮的組合、螺內(nèi)酯、依氟 烏氨酸（Eflornithine)和克羅米酚（Clomiphene),施用以治療勃起功能障礙的藥劑包括 磷酸二酯酶抑制劑（例如，他達(dá)拉非（Tadalafil)、枸櫞酸西地那非（Sildenafil citrate) 和伐地那非（Vardenafil))、前列腺素 E類似物（例如，前列地爾（Alprostadil))、生物 堿（例如，育亨賓（Yohimbine))和睪酮，施用以治療不育癥的藥劑包括克羅米酚、枸 櫞酸克羅米酚（Clomiphene citrate)、溴隱亭（Bromocriptine)、促性腺激素釋放激 素促性腺激素（GnRH)、GnRH激動(dòng)劑、GnRH拮抗劑、他莫昔芬（Tamoxifen) /諾瓦得士 (nolvadex)、促性腺激素、人體絨毛膜促性腺激素（HCG)、人絕經(jīng)促性腺激素（HmG)、孕 酮、重組促濾泡激素（FSH)、尿促卵泡素（Urofollitropin)、肝素、促卵泡素 α和促卵泡 素 β，施用以治療產(chǎn)科并發(fā)癥的藥劑包括鹽酸布比卡因 （Bupivacaine hydrochloride)、 地諾前列酮PGE2 (Dinoprostone PGE2)、鹽酸哌替陡、鐵-葉酸-500/益補(bǔ)力-葉 酸-500 (Ferr〇-folic-500/iberet-folic-500)、哌替陡（Meperidine)、馬來酸甲麥角 新喊（Methylergonovine maleate)、鹽酸羅哌卡因 （Ropivacaine HC1)、鹽酸納布啡 (Nalbuphine HC1)、鹽酸輕嗎啡酮（Oxymorphone HC1)、縮宮素（Oxytocin)、地諾前列酮 (Dinoprostone)、利托君（Ritodrine)、氫溴酸東直菪喊（Scopolamine hydrobromide)、 枸櫞酸舒芬太尼（Sufentanil citrate)和催產(chǎn)藥（Oxytocic),施用以治療抑郁癥的藥 劑包括輕色胺再攝取抑制劑（例如，氟西?。‵luoxetine)、依他普侖（Escitalopram)、 西酞普蘭（Citalopram)、帕羅西汀（Paroxetine)、舍曲林和文拉法辛（Yenlafaxine)); 三環(huán)抗抑郁劑（例如，阿米替林（Amitriptyline)、阿莫沙平（Amoxapine)、氯米帕明 (Clomipramine)、地昔帕明（Desipramine)、鹽酸度硫平（Dosulepin hydrochloride)、多 塞平（Doxepin)、丙咪嗪（Imipramine)、伊普卩引哚（Iprindole)、洛非帕明（Lofepramine)、 去甲替林（Nortriptyline)、奧匹哌醇（Opipramol)、普羅替林（Protriptyline)和曲 米帕明（Trimipramine));單胺氧化酶抑制劑（例如，異卡波肼（Isocarboxazid)、嗎氯 貝胺（Moclobemide)、苯乙餅（Phenelzine)、反苯環(huán)丙胺（Tranylcypromine)、司立吉蘭 (Selegiline)、雷沙吉蘭（Rasagiline)、尼亞拉胺（Nialamide)、異丙煙肼（Iproniazid)、 異丙氯肼（Iproclozide)、托洛沙酮（Toloxatone)、利奈唑胺（Linezolid)、卡瓦批喃酮 二氧烯醇酯去甲氧基麻醉椒素 （Dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin)和右旋安 非他明（Dextroamphetamine));精神興奮劑（例如，安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯 (Methylphenidate)和檳榔堿（Arecoline));抗精神病藥（例如，丁酰苯（Butyrophenone)、 吩噻嗪（Phenothiazine)、噻噸（Thioxanthene)、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西 酮（Ziprasidone)、氨橫必利（Amisulpride)、帕利哌酮（Paliperidone)、Symbyax、丁苯那 嗪（Tetrabenazine)和大麻二酚（Cannabidiol);和情緒穩(wěn)定劑（例如，碳酸鋰、丙戊酸、 雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、拉莫三嗪（Lamotrigine)、卡馬西平（Carbamazepine)、加巴噴丁 (Gabapentin)、奧卡西平（Oxcarbazepine)和托批酯（Topiramate)，施用以治療焦慮的藥 劑包括血清素再攝取抑制劑、情緒穩(wěn)定劑、苯二氮（例如，阿普唑侖（Alprazolam)、氯硝西 泮（Clonazepam)、地西泮（Diazepam)和勞拉西泮（Lorazepam)、三環(huán)抗抑郁劑、單胺氧化酶 抑制劑和β -阻滯劑和其它減重劑，包括血清素和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑；去甲腎 上腺素能再攝取抑制劑；選擇性血清素再攝取抑制劑；和腸脂肪酶抑制劑。特定減重劑包 括奧利司他、西布曲明、甲基安非他明、酚特明、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、芐 非他明和妥泰。
[0044] 在公開方法中考慮的Met_AP2抑制劑施用模式包括皮下、靜脈或口服施用。例如， 本文考慮了可注射制劑，例如可根據(jù)已知領(lǐng)域，使用適合分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制無 菌可注射含水或含油混懸液。
[0045] 公開或考慮的治療方案可包括矯正校正，期間例如在下丘腦損傷后（例如，手術(shù) 后）施用足以提供過度肥胖減輕的MetAP2抑制劑劑量，接著是維持期，期間可施用足以預(yù) 防重新發(fā)展過度肥胖的較低或相當(dāng)MetAP2抑制劑劑量。
[0046] 肥胖和超重指與瘦體重相比，脂肪過量。過量脂肪積累與脂肪組織細(xì)胞的大小 (肥大）以及數(shù)量（增生）相關(guān)。根據(jù)決定體重、體重：身高比、體脂過量程度、皮下和/或 內(nèi)臟脂肪分布及社會(huì)和審美標(biāo)準(zhǔn)以不同的方式測量肥胖。身體的常見測量方法為體重指數(shù) (BMI)。BMI指體重（用kg表示）與身高（用m表示）的平方之比?？墒褂霉骄_計(jì)算 體重指數(shù)：SI單位BMI =體重（kgV (身高2(m2)或US單位BMI =(體重（Ib) *703)八身 高 2 (in2)。
[0047] 根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心（⑶C)，超重的成人的BMI為25kg/m2-29. 9kg/m2,而 肥胖的成人的BMI為30kg/m2或更高。BMI為40kg/m2或更高表明病態(tài)性肥胖或極度肥胖。 對于兒童而言，超重和肥胖的定義考慮年齡、身材和性別，因?yàn)樗鼈兣c體脂的適合量相關(guān)而 并不嚴(yán)格依賴于BMI計(jì)算?？烧J(rèn)識到，對于某些患者（例如，某些種族，例如亞洲人）而言， 可能將較低BMI視為超重或肥胖。
[0048] BMI并未說明在身體的不同部分可選擇性出現(xiàn)多余脂肪的事實(shí)，并且脂肪組織的 發(fā)育在身體一些部分中可能比在身體其它部分中對健康更有危險(xiǎn)。例如，通常與"蘋果形" 身材相關(guān)的"向心性肥胖"由尤其是腹部的過度肥胖，包括腹部脂肪和腹內(nèi)或內(nèi)臟脂肪引 起，并且攜帶的共病風(fēng)險(xiǎn)比通常與"梨形"身材相關(guān)，由尤其是臀部的過度肥胖引起的"外周 型肥胖"更高。腰圍/臀圍比（WHR)的測量可用作向心性肥胖的指標(biāo)。已經(jīng)不同地設(shè)定了 表示向心性肥胖的最小WHR，并且向心性肥胖的成人的WHR通常為約0. 85或更高（若為女 性）和約0.9或更高（若為男性）。測定受試者是否超重或肥胖，說明了過量脂肪組織與 瘦體重之比的方法可能牽涉獲得受試者的身體組成?？赏ㄟ^測量身體多個(gè)部位，例如腹部、 肩胛下部、手臂、臀部和大腿皮下脂肪的厚度獲得身體組成。然后將這些測量用于估計(jì)總體 月旨，誤差幅度為約4個(gè)百分點(diǎn)。另一種方法是生物電阻抗分析法（BIA)，其使用通過身體的 電流電阻估計(jì)體脂。另一種方法是使用一大缸水測量身體浮力。體脂增加將導(dǎo)致浮力更 大，而肌肉越多將導(dǎo)致下沉傾向。還有一種方法是扇形波束雙能X射線吸光測定法（DEXA)。 DEXA允許非侵入性測定身體組成，特別是總體脂和/或地域性脂肪量。
[0049] 例如，可通過將需要治療的患者的體重與將要達(dá)到所需（例如，非肥胖）BMI (例 如，所需BMI為約25或更低）的相同患者的體重做比較評估過量體重。例如，可通過計(jì)算 BMI為25所需的重量（S卩，約64kg)找到身高I. 6m，重89. 6kg(并且BMI為35)的患者的 過量體重；此類患者的初始過量體重將為約89. 6-64 = 25. 6kg。
[0050] MetAP2 抑制劑
[0051] MetAP2抑制劑指抑制或調(diào)節(jié)MetAP2活性，例如MetAP2裂解新合成的蛋白質(zhì) 的N端甲硫氨酸殘基以生成活性形式的蛋白質(zhì)的能力，或MetAP2通過保護(hù)真核起始因 子-2(eIF2)免于磷酸化而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的能力的一類分子。
[0052] 示例性MetAP2抑制劑可包括與MetAP2共價(jià)結(jié)合的不可逆性抑制劑。例如，此類 不可逆性抑制劑包括夫馬潔林、煙曲霉醇和夫馬潔林酮。
[0053] 本文將夫馬潔林的衍生物和類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為不可逆性MetAP2 抑制劑考慮，例如0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇（本文也稱為化合物A)、 0-(3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-氯肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-氨基肉桂酰） 煙曲霉醇、0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-甲氧基肉桂酰）煙曲霉醇、 0-(4-二甲基氨基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-羥基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(3, 4-二甲氧基肉桂 酰）煙曲霉醇、〇_(3, 4-亞甲二氧基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰）煙曲霉 醇、0-(4-硝基肉桂酰）煙曲霉醇、0_(3, 4-二甲氧基-6-氨基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-乙 酰氧基-3, 5-二甲氧基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-乙基氨基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-乙基氨 基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-三 氟甲基肉桂酰）煙曲霉醇、〇_(3, 4-二甲氧基-6-硝基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-乙酰氧基 肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-氰基肉桂酰）煙曲霉醇、4-(4-甲氧基肉桂酰）氧基-2-(l，2-乙 氧基-1，5-二甲基-4-己烯基）-3-甲氧基一1-氯甲基-1-環(huán)己醇、0-(3, 4, 5-三甲氧基 肉桂酰）煙曲霉醇、0-(4-二甲基氨基肉桂酰）煙曲霉醇、0-(3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰）氧 基-2- (1，2-乙氧基-1，5-二甲基-4-己烯基）-3-甲氧基-1-氯甲基-1-環(huán)己醇、0- (4-二 甲基氨基肉桂酰）氧基-2_(1，2-乙氧基-1，5-二甲基-4-己烯基）-3-甲氧基-1-氯甲 基-1-環(huán)己醇、〇-(3, 5-二甲氧基-4-羥基肉桂酰）煙曲霉醇或0-(氯乙?；?氨基甲酰） 煙曲霉醇（TNP-470)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰） 煙曲霉醇草酸鹽）。
[0054] 夫馬潔林及其一些衍生物具有羧酸部分并且可呈游離酸形式施用?？蛇x地，本文 考慮了夫馬潔林、煙曲霉醇及其衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0055] 藥學(xué)上可接受的鹽說明性包括可使用以下堿制備的鹽：氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、 苯乍生（benzathene)、甜菜堿、秘、氫氧化I丐、膽堿、地阿諾（deanol)、二乙醇胺、二乙胺、 2-(二乙氨基）乙醇、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、海巴明（hydrabamine)、lH-咪唑、賴氨酸、 氫氧化鎂、4-(2-羥乙基）嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基）吡咯烷、氫氧化鈉、三乙醇 胺、氫氧化鋅、二環(huán)己胺或任何其它電子對給體（如Handbook of Pharmaceutical Salts, Stan&Wermuth、VHCA 和 Wiley，Uchsenfurt-Hohestadt Germany，2002 中所述）?？紤]的藥 學(xué)上可接受的鹽可包括鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、富馬酸、 酒石酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆搅蛩帷?br> [0056] 可通過使例如夫馬潔林或煙曲霉醇與適當(dāng)?shù)乃嵩谖墨I(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)酯化條件下 反應(yīng)制備本發(fā)明的酯（Houben-Weyl，1952 年第 4 版，Methods of Organic Synthesis)。適 合的煙曲霉酯包括甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丙酯和丁酸甲酯。
[0057] 在另一實(shí)施方案中，考慮的不可逆性MetAP2抑制劑可包括MetAP2的siRNA、 shRNA、抗體或反義化合物。
[0058] 在下列參考文獻(xiàn)中提供了可逆性和不可逆行MetAP2抑制劑的更多實(shí)例，其 各自據(jù)此以引用的方式并入：〇lson等（US 7, 084, 108和WO 2002/042295)，Olson等 (US 6,548,477、US 7,037,890、US 7,084, 108、US 7,268, 111 和 TO 2002/042295)， Olson 等（TO 2005/066197)，Hong 等（US 6,040,337)，Hong 等（US 6,063,812 和 WO 1999/059986)，Lee 等（W0 2006/080591)，Kishimoto 等（US 5, 166, 172、US 5, 698, 586、 US 5,164,410 和 5, 180, 738) ,Kishimoto 等（US 5, 180, 735)，Kishi moto 等（US 5, 288, 722) ,Kishimoto 等（US 5, 204, 345) ,Kishimoto 等（US 5, 422, 363)，Liu 等 (US 6, 207, 704、US 6,566,541 和 WO 1998/056372)，Craig 等（TO 1999/057097)， Craig 等（US 6, 242, 494)，BaMaung 等（US 7, 030, 262)，Comess 等（TO 2004/033419)， Comess 等（US 2004/0157836)， Comess 等（US 2004/0167128)， Henkin 等（W0 2002/083065)， Craig 等（US 6,887,863)， Craig 等（US 2002/0002152)， Sheppa rd 等 (2004，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14:865 - 868), Wang 等（2003, Cancer Research 63:7861 - 7869), Wang 等（2007,Bioo rganic&Medicinal Chemistry Letters 17:2817 - 2822) ,Kawai 等（2006, Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16:3574 -3577)，Henki n 等（TO 2002/026782)，Nan 等（US 2005/0113420)，Luo 等（2003，了.]^(1· Chem.，46:2632-2640),Vedantham等（2008, J. Comb. Chem.，10:195-203)，Wang等（2008, J. Med. Chem. ,51(19):6110-20), Ma 等（2007，BMC Structural Biology, 7:84)和 Huang 等（2007, J. Med. C hem. ,50:5735-5742) ,Evdokimov 等（2007, PROTEINS: Structure, Fu nction, and Bioinformatics, 66:538-546),Garrabrant 等(2004,Angioge nesis 7:91-96)， Kim 等（2004,Cancer Research,64:2984-2987)， Towb in 等（2003,The Journal of Biological Chemistry, 278(52):52964-52971), Marino Jr.(美國專利編 號 7, 304, 082)，Kallender 等（美國專利申請編號 2004/0192914)和Kallender 等（美 國專利申請編號 2003/0220371 和 2005/0004116)。在 U. S. S. N. 61/310, 776、61/293, 318、 61/366, 650和PCT/US10/52050中公開了本文考慮的其它MetAP2抑制劑（以上全部據(jù)此以 引用的方式整體并入）。
[0059] 例如，考慮的MetAP2抑制劑可能包括：
【權(quán)利要求】
1. 一種在有需要的患者中治療和/或最小化下丘腦性肥胖的方法，包括施用有效量的 MetAP-2抑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述下丘腦性肥胖是浸潤性疾病、腫瘤、神經(jīng)外科 手術(shù)、輻射或頭部外傷引起的下丘腦損傷的結(jié)果。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述下丘腦性肥胖是顱咽管瘤或手術(shù)或放射治療 顱咽管瘤后的結(jié)果。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述腫瘤為上皮瘤、血管肉瘤、膽脂瘤、松果體瘤、 生殖細(xì)胞瘤、內(nèi)皮瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、脊索瘤、膠樣囊腫、表皮樣瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、室管膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì) 瘤、腦膜瘤、垂體大腺瘤、畸胎瘤、白血病、朗格漢斯細(xì)胞或轉(zhuǎn)移瘤。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述疾病為結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核、蛛網(wǎng)膜炎、組織細(xì)胞 增多病X或腦炎。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述下丘腦性肥胖是顱放射療法或腦動(dòng)脈瘤的結(jié) 果。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述下丘腦性肥胖是由于普拉德-威利綜合征或 巴德-畢德氏綜合征。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述下丘腦性肥胖是由于單基因突變。
9. 一種在正在治療精神分裂癥或抑郁癥的患者中治療下丘腦性肥胖的方法，包括施用 有效量的MetAP-2抑制劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述治療精神分裂癥或抑郁癥的患者正在或曾 施用阿米替林、多塞平、丙咪嗪、氯米帕明、馬普替林、去甲替林、曲米帕明、帕羅西汀、米氮 平、地昔帕明、異卡波肼、鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、佐替平、喹硫平、氯丙嗪、 硫利達(dá)嗪、奮乃靜、三氟拉嗪、利培酮、氯噻噸或舒必利。
11. 一種在恢復(fù)或開始頡咽管瘤手術(shù)或頡咽管瘤放射治療的患者中大體上維持體重或 減少增重量的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。
12. -種在患有普拉德-威利綜合征或巴德-畢德氏綜合征的患者中大體上維持體重 或?qū)⒃鲋販p到最少的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者為人類。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述患者為18歲以下的兒童。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述兒童占相同年齡和性別的兒童的95%，或 體重指數(shù)較低，但是具有下丘腦性肥胖的明確原因。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述MetAP-2抑制劑為大體上不可 逆的抑制劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述MetAP-2抑制劑選自夫馬潔林、 煙曲霉醇或夫馬潔林酮、siRNA、shRNA、抗體或反義化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述MetAP-2抑制劑選自0-(4-二 甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇及其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述MetAP-2抑制劑為可逆性抑制 劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述患者的初始體重指數(shù)為至少約35kg/ m2〇
21. 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述患者的體重指數(shù)為至少約40kg/m2。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用包括皮下或靜脈施用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用包括口服施用。
24. -種治療患者的下丘腦性肥胖的方法，包括向所述患者每周腸胃外施用2或3次藥 學(xué)有效量的0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中腸胃外施用為皮下施用。
26. 根據(jù)權(quán)利要求18或24所述的方法，包括施用約0. 005到約0. 049mg/kg的0-(4-二 甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27. 根據(jù)權(quán)利要求18或24所述的方法，包括施用約0. 005到約0. 9mg/kg的0-(4-二 甲基氨基乙氧基肉桂酰）煙曲霉醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P3/04GK104363905SQ201380030295
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月8日
【發(fā)明者】J·E·瓦斯 申請人:扎夫根股份有限公司