貼附劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種貼附劑，是具備支撐體層和粘著劑層的貼附劑，上述粘著劑層含有雙氯芬酸鈉、二甲基亞砜和檸檬酸，上述雙氯芬酸鈉與上述檸檬酸的質(zhì)量比(雙氯芬酸鈉的質(zhì)量：檸檬酸的質(zhì)量)為1：0.15～1：0.45，且上述雙氯芬酸鈉與上述二甲基亞砜的質(zhì)量比(雙氯芬酸鈉的質(zhì)量：二甲基亞砜的質(zhì)量)為1：0.75～1：3。
【專利說明】貼附劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及貼附劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 雙氯芬酸為優(yōu)異的非類固醇系消炎鎮(zhèn)痛劑，但在將其經(jīng)口施與的情形時(shí)，存在有 時(shí)表現(xiàn)出胃腸道損傷等副作用的問題。因此，開發(fā)有各種以雙氯芬酸為有效成分的局部外 用劑，我國(guó)上市有含有雙氯芬酸鈉的貼附劑作為局部鎮(zhèn)痛用醫(yī)藥品。
[0003] 然而，這些貼附劑的特征在于雙氯芬酸的皮膚滲透性良好，但適應(yīng)范圍限定于局 部的鎮(zhèn)痛消炎。其與迄今為止市售的局部適用制劑不同，以高濃度穩(wěn)定地含有雙氯芬酸，具 有更優(yōu)異的藥劑釋放能力及皮膚滲透性，如果可將施與對(duì)象中的雙氯芬酸的血中濃度提高 到與上述經(jīng)口施與、栓劑的施與同等程度，則可對(duì)全身性的癥狀（消炎鎮(zhèn)痛、退熱等）顯示 出效果，因此期待開發(fā)該新穎的含有雙氯芬酸和/或其藥理學(xué)上所容許的鹽的貼附劑。
[0004] 此外，已上市或正進(jìn)行開發(fā)的貼附劑中所含的雙氯芬酸，就提高其穩(wěn)定性、抑制貼 附劑的粘著劑層的物性（強(qiáng)度、彈性、耐久性、粘著性等）降低、減少對(duì)皮膚的刺激等觀點(diǎn)而 言，多數(shù)情況下以可藥用的鹽、尤其是鈉鹽的形態(tài)被使用。然而，雙氯芬酸鈉幾乎不溶于醚 中，但相對(duì)容易溶于水中，經(jīng)皮吸收性并不充分，因此正想各種辦法。
[0005] 例如，日本特開昭61-280426號(hào)公報(bào)（專利文獻(xiàn)1)中記載，通過在雙氯芬酸鈉中 并用有機(jī)酸并含有于消炎鎮(zhèn)痛用貼附劑的壓敏性粘接材料層中，而提高貼附劑中的雙氯芬 酸鈉的溶解性及皮膚滲透性。此外，日本特開昭62-181226號(hào)公報(bào)（專利文獻(xiàn)2)中記載， 通過在雙氯芬酸鈉中并用有機(jī)酸以及二醇類并含有于消炎鎮(zhèn)痛用貼附劑的基劑中，而提高 貼附劑中的雙氯芬酸鈉的溶解性及皮膚滲透性。進(jìn)而，日本特開2002-338462號(hào)公報(bào)（專 利文獻(xiàn)3)中記載，通過將雙氯芬酸鈉、有機(jī)酸、吡咯烷酮或其衍生物、及多元醇脂肪酸酯組 合調(diào)配于粘著膏體基劑中，而使基劑中的雙氯芬酸鈉穩(wěn)定地溶解，提高從膏體的釋放性及 經(jīng)皮吸收性。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :日本特開昭61-280426號(hào)公報(bào) [0009] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開昭62-181226號(hào)公報(bào) [0010] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開2002-338462號(hào)公報(bào)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明所要解決的問題
[0012] 如上所述，通過含有檸檬酸等作為有機(jī)酸，貼附劑中的雙氯芬酸鈉的皮膚滲透性 等得以提高。然而，本
【發(fā)明者】等人進(jìn)行研究，結(jié)果明確，如下述實(shí)施例中所示那樣，僅調(diào)配雙 氯芬酸鈉與檸檬酸時(shí)，貼附劑的粘著劑層中會(huì)發(fā)生雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的經(jīng)時(shí)性結(jié)晶析 出。因此，專利文獻(xiàn)1?3中記載的消炎鎮(zhèn)痛用貼附劑等中，由于發(fā)生雙氯芬酸或雙氯芬酸 鈉的經(jīng)時(shí)性結(jié)晶析出，因此就使粘著劑層以高濃度穩(wěn)定地含有雙氯芬酸鈉方面而言，這些 消炎鎮(zhèn)痛用貼附劑等并不充分，進(jìn)而無法期待通過雙氯芬酸的經(jīng)皮施與而對(duì)全身性的癥狀 (消炎鎮(zhèn)痛、退熱等）顯示有效性。
[0013] 本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)所具有的課題而完成的，其目的在于提供雙氯芬酸及 雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出受到抑制，雙氯芬酸的皮膚滲透性優(yōu)異的貼附劑。
[0014] 解決問題的技術(shù)手段
[0015] 本
【發(fā)明者】等人為了達(dá)成上述目的而反復(fù)進(jìn)行努力研究，結(jié)果明確，在各種溶解劑 中，二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二丙二醇的雙氯芬酸鈉及雙氯芬酸的溶解性 優(yōu)異。尤其發(fā)現(xiàn)，對(duì)于二甲基亞砜而言，在貼附劑的粘著劑層中使用苯乙烯-異戊二烯-苯 乙烯嵌段共聚物的情形時(shí)，即使皮膚滲透性低的雙氯芬酸鈉，也顯示出優(yōu)異的皮膚滲透性。
[0016] 然而，在將二甲基亞砜調(diào)配于粘著劑層中的情形時(shí)，制造初期雙氯芬酸鈉的溶解 性良好，但經(jīng)時(shí)性地產(chǎn)生結(jié)晶，與上述檸檬酸同樣，不適宜僅將二甲基亞砜作為雙氯芬酸鈉 的溶解劑而用于貼附劑。
[0017] 然而，本
【發(fā)明者】等人為了達(dá)成上述目的，進(jìn)而反復(fù)努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在貼附劑 的粘著劑層中含有雙氯芬酸鈉的情形時(shí)，使用二甲基亞砜作為溶解劑，進(jìn)而相對(duì)于雙氯芬 酸鈉以特定質(zhì)量比含有檸檬酸，由此可抑制雙氯芬酸及雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出。此外，也明 確，具備以特定質(zhì)量比含有該雙氯芬酸鈉、二甲基亞砜及檸檬酸的粘著劑層的貼附劑與現(xiàn) 有的含有檸檬酸及雙氯芬酸鈉的貼附劑相比，也具有優(yōu)異的皮膚滲透性。進(jìn)而，也發(fā)現(xiàn)，使 用二甲基亞砜作為溶解劑的貼附劑對(duì)皮膚的刺激強(qiáng)，但通過與檸檬酸并用，可減少該刺激， 從而完成本發(fā)明。
[0018] 即，本發(fā)明的貼附劑是具備支撐體層和粘著劑層的貼附劑，上述粘著劑層含有雙 氯芬酸鈉、二甲基亞砜和檸檬酸，且上述雙氯芬酸鈉與上述檸檬酸的質(zhì)量比（雙氯芬酸鈉 的質(zhì)量：檸檬酸的質(zhì)量）為1 :〇. 15?1 :0. 45,且上述雙氯芬酸鈉與上述二甲基亞砜的質(zhì)量 比（雙氯芬酸鈉的質(zhì)量：二甲基亞砜的質(zhì)量）為1 :〇· 75?1 :3。
[0019] 此外，作為本發(fā)明的粘著劑層，優(yōu)選上述雙氯芬酸鈉與上述二甲基亞砜的質(zhì)量比 為1 :0. 75?1 :2。進(jìn)而，作為上述粘著劑層，優(yōu)選進(jìn)而含有油酸。
[0020] 發(fā)明的效果
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，可提供雙氯芬酸及雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出受到抑制，對(duì)皮膚的刺激 少，雙氯芬酸的皮膚滲透性優(yōu)異的貼附劑。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022] 圖1是表示雙氯芬酸對(duì)于各種溶劑的溶解度的圖。
[0023] 圖2是表示雙氯芬酸鈉對(duì)于各種溶劑的溶解度的圖。
[0024] 圖3是表示貼附有含有雙氯芬酸鈉的貼附劑的無毛小鼠的皮膚中的雙氯芬酸的 累積皮膚滲透量的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0025] 圖4是表示貼附有含有雙氯芬酸鈉的貼附劑的人的皮膚中的雙氯芬酸的累積皮 膚滲透量的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0026] 圖5是表示使用仿真軟件預(yù)測(cè)將1片本發(fā)明的貼附劑（實(shí)施例2)貼附于皮膚時(shí) 的血中濃度的經(jīng)時(shí)變化、及經(jīng)口施與含有雙氯芬酸鈉的經(jīng)口劑（Voltaren(注冊(cè)商標(biāo)）片或 Voltaren (注冊(cè)商標(biāo)）SR膠囊）時(shí)的血中濃度的經(jīng)時(shí)變化所得的結(jié)果的圖。
[0027] 圖6是表示使用仿真軟件預(yù)測(cè)將2片本發(fā)明的貼附劑（實(shí)施例2)貼附于皮膚時(shí) 的血中濃度的經(jīng)時(shí)變化、及經(jīng)口施與含有雙氯芬酸鈉的經(jīng)口劑（Voltaren(注冊(cè)商標(biāo)）片或 Voltaren (注冊(cè)商標(biāo)）SR膠囊）時(shí)的血中濃度的經(jīng)時(shí)變化所得的結(jié)果的圖。
[0028] 圖7是表示使用仿真軟件預(yù)測(cè)將3片本發(fā)明的貼附劑（實(shí)施例2)貼附于皮膚時(shí) 的血中濃度的經(jīng)時(shí)變化、及經(jīng)口施與含有雙氯芬酸鈉的經(jīng)口劑（Voltaren(注冊(cè)商標(biāo)）片或 Voltaren (注冊(cè)商標(biāo)）SR膠囊）時(shí)的血中濃度的經(jīng)時(shí)變化所得的結(jié)果的圖。
[0029] 圖8是表示對(duì)含有雙氯芬酸鈉的貼附劑（實(shí)施例5?9、比較例10及11)分析水 釋放性所得的結(jié)果的圖。

【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0031] 本發(fā)明的貼附劑具備支撐體層、和形成于上述支撐體層的面上（通常為一面上） 的粘著劑層，上述粘著劑層中含有雙氯芬酸鈉、二甲基亞砜和檸檬酸。
[0032] 首先，對(duì)本發(fā)明的粘著劑層進(jìn)行說明。本發(fā)明中所使用的粘著劑層通常形成于支 撐體層的一面上，可貼附于皮膚等，為含有具有壓敏粘接性的粘著劑和應(yīng)經(jīng)皮吸收的雙氯 芬酸鈉的層。
[0033] 本發(fā)明的雙氯芬酸鈉為非類固醇系的具有鎮(zhèn)痛、消炎作用的藥物，是也稱為 2-[(2, 6-二氯苯基）氨基]苯基乙酸鈉的化合物。
[0034] 本發(fā)明的貼附劑中，作為這種雙氯芬酸鈉的含量，可根據(jù)治療的目的而適當(dāng)調(diào)整， 但通常相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量為1?20質(zhì)量％，就容易發(fā)揮治療效果，此外容易獲 得適合的粘著物性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為2?10質(zhì)量％。
[0035] 本發(fā)明的貼附劑可通過在上述粘著劑層中含有二甲基亞砜和檸檬酸，而抑制雙氯 芬酸及雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出，以高濃度（相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量為3質(zhì)量％以上） 穩(wěn)定地含有雙氯芬酸鈉。進(jìn)而，由于從上述粘著劑層的藥物釋放性（水釋放性）高，因此本 發(fā)明的貼附劑可發(fā)揮優(yōu)異的雙氯芬酸的皮膚滲透性。此外，本發(fā)明的貼附劑可通過在上述 粘著劑層中含有二甲基亞砜和檸檬酸，而減少對(duì)皮膚的刺激。
[0036] 作為上述二甲基亞砜的含量，相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量?jī)?yōu)選為1?15質(zhì) 量％，更優(yōu)選為3?10質(zhì)量％。在上述二甲基亞砜的含量小于上述下限的情形時(shí)，有雙氯 芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶容易析出的傾向，另一方面，在超過上述上限的情形時(shí)，有粘著劑 的粘著力或凝聚力降低的傾向。
[0037] 本發(fā)明的檸檬酸可為檸檬酸酐，可為檸檬酸水合物，此外也可為檸檬酸鹽（例如， 檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鎂、檸檬酸鈣）的形態(tài)。作為這種檸檬酸的含量，相對(duì)于上述粘 著劑層的總質(zhì)量，優(yōu)選為0. 15?9質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 25?5質(zhì)量％。在上述朽1檬酸的含 量小于上述下限的情形時(shí)，有雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶容易析出，此外對(duì)皮膚的刺激 性提高的傾向，另一方面，在超過上述上限的情形時(shí)，有雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶容易 析出，此外經(jīng)時(shí)的雙氯芬酸鈉的含量容易降低的傾向。
[0038] 進(jìn)而，本發(fā)明的粘著劑層中，上述雙氯芬酸鈉與上述檸檬酸的質(zhì)量比（雙氯芬酸 鈉的質(zhì)量：檸檬酸的質(zhì)量）需要為1 :〇. 15?1 :0. 45,優(yōu)選為1 :0. 15?1 :0. 30 (上述雙氯 芬酸鈉與上述朽1檬酸的摩爾比需要為I :〇. 25?I :0. 75)。在上述朽1檬酸的質(zhì)量相對(duì)于上述 雙氯芬酸鈉的質(zhì)量的比例小于上述下限的情形時(shí)，有雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出， 此外不易獲得治療上有效的雙氯芬酸的皮膚滲透性的傾向，另一方面，超過上述上限，也有 雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出的傾向。
[0039] 此外，本發(fā)明的粘著劑層中，上述雙氯芬酸鈉與上述二甲基亞砜的質(zhì)量比（雙氯 芬酸鈉的質(zhì)量：二甲基亞砜的質(zhì)量）需要為I :0.75?1 :3,優(yōu)選為I :0.75?1 :2。在上述 二甲基亞砜的質(zhì)量相對(duì)于上述雙氯芬酸鈉的質(zhì)量的比例小于上述下限的情形時(shí)，有粘著劑 層的藥物釋放性（水釋放性）降低，此外雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶容易析出的傾向，另 一方面，如果超過上述上限，則有不易獲得對(duì)皮膚等的充分粘著力的傾向。
[0040] 進(jìn)而，本發(fā)明的粘著劑層中，作為上述檸檬酸與上述二甲基亞砜的合計(jì)含量，可根 據(jù)上述雙氯芬酸鈉的量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，但相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量，優(yōu)選為0. 5?20 質(zhì)量％，更優(yōu)選為1?15質(zhì)量％。在上述合計(jì)含量小于上述下限的情形時(shí)，有雙氯芬酸的 皮膚滲透性降低，此外雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的結(jié)晶容易析出的傾向，另一方面，在超過上 述上限的情形時(shí)，有粘著劑的粘著力或凝聚力降低的傾向。
[0041] 作為本發(fā)明的粘著劑層，就進(jìn)一步提高雙氯芬酸的皮膚滲透性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選 進(jìn)而含有油酸。此外，作為油酸等的含量，相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量，優(yōu)選為1?10質(zhì) 量％。在上述合計(jì)含量小于上述下限的情形時(shí)，有雙氯芬酸的皮膚滲透性降低，治療效果容 易降低的傾向，另一方面，在超過上述上限的情形時(shí)，有粘著劑的粘著力或凝聚力降低的傾 向。
[0042] 此外，作為本發(fā)明的粘著劑層所含的具有壓敏粘接性的粘著劑，并無特別限制，例 如可列舉：橡I父系粘著劑、丙稀酸系粘著劑、聚氣基甲酸醋系粘著劑、娃系粘著劑、含有水性 高分子的水凝膠、或它們的混合物。進(jìn)而，也可根據(jù)需要使上述粘著劑層含有粘著賦予劑、 塑化劑、及其他添加劑等。
[0043] 該橡膠系粘著劑是以天然橡膠和/或合成橡膠為主體的非水系或無水系的粘著 組合物。作為這種合成橡膠，例如可列舉：聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二 烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯 乙烯-異戊二烯橡膠，它們可單獨(dú)使用或組合使用多種。其中，就進(jìn)一步提高雙氯芬酸的皮 膚滲透性，此外也進(jìn)一步提高本發(fā)明的貼附劑的凝聚力的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為苯乙烯-異戊 二烯-苯乙烯嵌段共聚物和/或聚異丁烯。
[0044] 此外，作為天然橡膠和/或合成橡膠的總含量，相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量，優(yōu) 選為10?40質(zhì)量％ ,更優(yōu)選為15?35質(zhì)量％。在上述合計(jì)含量小于上述下限的情形時(shí)， 有粘著劑的凝聚力降低，糊劑殘留增加的傾向，另一方面，在超過上述上限的情形時(shí)，有粘 著劑的凝聚力增加，粘著力降低的傾向，進(jìn)而有貼附劑的生產(chǎn)性降低的傾向。
[0045] 此外，作為該丙烯酸系粘著劑，例如可列舉使（甲基）丙烯酸、（甲基）丙烯 酸-2-乙基己酯、（甲基）丙烯酸甲酯、（甲基）丙烯酸丁酯、（甲基）丙烯酸羥基乙酯等 (甲基）丙烯酸系單體中的至少1種聚合或共聚而成的粘著劑。進(jìn)而，作為該聚氨基甲酸 酯系粘著劑，可使用例如脂肪族系聚氨基甲酸酯粘著劑、芳香族系聚氨基甲酸酯粘著劑，此 夕卜，作為該硅系粘著劑，可使用例如以聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基 硅氧烷等硅橡膠為主成分的粘著劑。進(jìn)而，作為該含有水性高分子的水凝膠，可使用例如以 明膠、角叉菜膠、羥乙基纖維素等為主成分的水凝膠。
[0046] 此外，作為上述粘著賦予劑，例如可列舉：松香酯、氫化松香酯、馬來松香、脂環(huán)族 飽和烴樹脂、萜烯樹脂，其中，就雙氯芬酸的皮膚滲透性高，對(duì)皮膚的刺激性低，此外容易獲 得適合的粘著物性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為脂環(huán)族飽和烴樹脂、氫化松香酯、萜烯樹脂。進(jìn)而，作 為上述粘著賦予劑，具體而言，可列舉：Ester Gum A、AA-G、H或HP (商品名，荒川化學(xué)工業(yè) 股份有限公司制造 KHariester L、S或P(商品名，荒川化學(xué)工業(yè)股份有限公司制造 ）、Pine Crystal KE-100 (商品名，荒川化學(xué)工業(yè)股份有限公司制造）、KE-311 (商品名，荒川化學(xué)工 業(yè)股份有限公司制造 ）、Hercolyn D (商品名，Rika Hercules股份有限公司制造 ）、Foral 85或105(商品名，Rika Hercules股份有限公司制造 ）、Staybelite Ester 7或10(商品 名，Rika Hercules 股份有限公司制造 ）、Pentalyn 4820 或 4740(商品名，Rika Hercules 股份有限公司制造 ）、Alcon P-85或P-100 (商品名，荒川化學(xué)工業(yè)股份有限公司制造 ）、YS Resin(商品名，Yasuhara Chemical股份有限公司制造）。此外，作為這些粘著賦予劑，可 單獨(dú)使用1種，也可組合使用2種以上。
[0047] 進(jìn)而，上述粘著賦予劑的總含量為相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量?jī)?yōu)選為5?60質(zhì) 量％，更優(yōu)選為10?50質(zhì)量％。在上述總含量小于上述下限的情形時(shí)，有粘著力及長(zhǎng)時(shí) 間的對(duì)皮膚的附著性降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限，則有雙氯芬酸的經(jīng)皮吸收 性、保型性等降低，此外貼附劑的剝離時(shí)的疼痛感、皮膚的斑疹、粘性等增加的傾向。
[0048] 此外，作為上述塑化劑，可列舉：石油系油（例如，石蠟系加工油、環(huán)烷系加工油或 芳香族系加工油）、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物系油（例如，杏仁油、橄欖油、茶樹油、蓖麻油、妥?油、花生油）、二元酸酯（例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯）、液狀橡膠（例如， 液狀聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等），可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合使用2種以上。 此外，作為上述塑化劑，就有對(duì)皮膚的附著性進(jìn)一步提高的傾向的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為液體石 蠟、液狀聚丁烯。
[0049] 進(jìn)而，上述塑化劑的總含量為相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量?jī)?yōu)選為7?70質(zhì) 量％，更優(yōu)選為10?60質(zhì)量％。在上述總含量小于上述下限的情形時(shí)，有粘著力、雙氯芬 酸的經(jīng)皮吸收性及雙氯芬酸鈉的分散性降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限，則有使 凝聚力、保型性降低，貼附劑剝離時(shí)的疼痛感、粘性等增加的傾向。
[0050] 本發(fā)明的粘著劑層中根據(jù)需要可進(jìn)而調(diào)配：抗氧化劑（例如，抗壞血酸、沒食子 酸丙酯、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯（BHT)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、維生素 E、維生素 E 乙酸酯）、紫外線吸收劑（例如，對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)氨基苯甲酸酯、對(duì)二甲基氨基苯甲酸戊 酯、水楊酸酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、傘形酮、七葉苷、肉桂酸芐酯、桂醚酯、愈創(chuàng)木奧、尿刊酸、 2-(2-羥基-5-甲基苯基）苯并三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、八 苯酮（才々夕?>'/>)、二羥苯酮（^才々；二羥基二甲氧基二苯甲酮、磺異 苯酮（7 U ?、苯酰間苯二酚（?' > '/ b ; y -> )、對(duì)氨基苯甲酸辛基二甲 酯、對(duì)甲氧基肉桂酸乙基己酯）、抗菌劑（例如，對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鹽、2, 4-己 二烯酸、2, 4-己二烯酸鹽、脫氫乙酸鹽、4-異丙基-3-甲基苯酚、2-異丙基-5-甲基苯酚、檜 木醇、甲酚、2, 4, 4-三氯-2' -羥基二苯醚、3, 4, 4' -三氯二苯脲（3, 4, 4' -卜U々口 口力卟 卜'')、氯丁醇等）、填充劑（例如，氫氧化鋁、水合硅酸鋁、高嶺土、氧化鈦、滑石、氧化鋅、 水合二氧化硅、碳酸鎂、磷酸氫鈣、硅酸鎂、硅藻土、硅酸酐、膨潤(rùn)土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬 脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅）、清涼劑、香料等。
[0051] 本發(fā)明的粘著劑層是含有上述成分的層，可為由1種組成構(gòu)成的單層，也可為組 成不同的多個(gè)層疊層而成的多層。作為這種粘著劑層的厚度，通常為10?500μπι，就容易 獲得適合的對(duì)皮膚的附著性以及良好的制造適性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為30?300 μ m。
[0052] 其次，對(duì)本發(fā)明的支撐體層進(jìn)行說明。本發(fā)明中所使用的支撐體層是保持上述粘 著劑層的層?？墒褂镁垡蚁?、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯 乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚酯、尼龍、纖維素衍生物、聚氨基甲酸酯等合成樹脂的膜、 片材、片狀多孔質(zhì)體、片狀發(fā)泡體、織布、編布、不織布、紙、或它們的疊層體。其中，就容易進(jìn) 一步確保貼附劑對(duì)皮膚的附著性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為編布等具有伸縮性的物質(zhì)，就貼附劑 的操作性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為具有自支撐性的物質(zhì)（例如膜、片狀發(fā)泡體）。此外，作為這種 支撐體層的厚度，優(yōu)選為10?1500 μ m。
[0053] 以上，對(duì)本發(fā)明的貼附劑所具備的粘著劑層和支撐體層的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行了說 明，但作為本發(fā)明的貼附劑，為了被覆并保護(hù)上述粘著劑層的表面直至使用貼附劑時(shí)為止， 也可進(jìn)而具備剝離襯墊層。作為上述剝離襯墊層的材質(zhì)，并無特別限制，優(yōu)選使用對(duì)由聚 酯、聚丙烯、聚乙烯、紙、或它們的疊層體形成的片狀材料實(shí)施脫模處理（涂布聚硅氧烷等） 而成的材質(zhì)。此外，作為這種剝離襯墊層的厚度，優(yōu)選為25?150 μ m。
[0054] 進(jìn)而，作為本發(fā)明的貼附劑的面積，通?？稍??IOOOcm2的范圍內(nèi)任意地設(shè)定， 只要可達(dá)成治療上有效的雙氯芬酸的皮膚滲透量，則并無特別限制，就容易貼附，確保在貼 附期間不會(huì)產(chǎn)生剝離的充分粘著力的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為50?200cm 2的面積。
[0055] 此外，本發(fā)明的貼附劑可抑制雙氯芬酸及雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出，以高濃度（相 對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量為3質(zhì)量％以上）穩(wěn)定地含有雙氯芬酸鈉。進(jìn)而，從上述粘著 劑層的藥物釋放性（水釋放性）高，因此與現(xiàn)存的貼附劑相比可使大量的雙氯芬酸經(jīng)皮吸 收。即，如下述實(shí)施例所示那樣，根據(jù)本發(fā)明的貼附劑，在人皮膚滲透性試驗(yàn)中，作為測(cè)定開 始至24小時(shí)的累積滲透量，可將50 μ g/cm2以上的大量（血中濃度）雙氯芬酸施與至體內(nèi)。
[0056] 本發(fā)明的貼附劑并無特別限制，可通過適當(dāng)采用公知的貼附劑的制造方法而制 造。例如，首先，將構(gòu)成上述粘著劑層的雙氯芬酸鈉以外的各成分以各特定比例在氮?dú)獾榷?性環(huán)境下加熱混合，其次，以特定比例添加雙氯芬酸鈉后，進(jìn)一步進(jìn)行攪拌而獲得均勻的溶 解物。繼而，依據(jù)常法將如此獲得的溶解物以特定厚度直接涂布于支撐體層的面上（通常 為一面上），而形成粘著劑層。繼而，以剝離襯墊層被覆上述粘著劑層的與上述支撐體層相 反的面上后，切斷成所需的形狀，由此可獲得本發(fā)明的貼附劑。或者，將上述溶解物首先以 特定厚度涂布于剝離襯墊層上的一面上而形成粘著劑層后，在上述粘著劑層的與上述剝離 襯墊層相反的面上壓接轉(zhuǎn)印支撐體層，并剪裁成所需的形狀，由此也可獲得本發(fā)明的貼附 劑。
[0057] 此外，也可將上述各成分及雙氯芬酸鈉以分別成為特定比例的方式添加于己烷、 甲苯、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中，進(jìn)行攪拌而獲得均勻的溶解物（粘著劑層組合物）。然后，將 該溶解物以特定厚度涂布于支撐體層的一面上，利用干燥機(jī)等進(jìn)行干燥，揮發(fā)去除有機(jī)溶 齊U，形成粘著劑層后，以剝離襯墊層被覆上述粘著劑層的與上述支撐體層相反的面上后，切 斷成所需的形狀，由此可獲得本發(fā)明的貼附劑?；蛘?，將上述溶解物首先以特定厚度涂布于 剝離襯墊層的一面上，利用干燥機(jī)等進(jìn)行干燥，揮發(fā)去除有機(jī)溶劑，形成粘著劑層后，在上 述粘著劑層的與上述剝離襯墊層相反的面上壓接轉(zhuǎn)印支撐體層，切斷成所需的形狀，由此 也可獲得本發(fā)明的貼附劑。
[0058] 實(shí)施例
[0059] 以下，基于實(shí)施例及比較例進(jìn)一步具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于以下 實(shí)施例。另外，各實(shí)施例及比較例中獲得的貼附劑中，結(jié)晶析出的評(píng)價(jià)、皮膚刺激性試驗(yàn)、皮 膚滲透試驗(yàn)、水釋放試驗(yàn)及粘著力試驗(yàn)通過以下所示的方法而進(jìn)行。
[0060] (結(jié)晶析出的評(píng)價(jià)）
[0061] 將各貼附劑在60°C下靜置保存2周。繼而，通過肉眼或光學(xué)顯微鏡觀察各貼附劑 的粘著劑層表面的特定區(qū)域所析出的雙氯芬酸及雙氯芬酸鈉的結(jié)晶的狀態(tài)，基于表示下述 結(jié)晶的析出狀態(tài)的3等級(jí)的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0062] 〇…粘著劑表面無結(jié)晶析出 [0063] 1…粘著劑表面零星可見結(jié)晶析出
[0064] 2…粘著劑表面的大致整面可見結(jié)晶析出。
[0065] (皮膚刺激性試驗(yàn)）
[0066] 在6名被試驗(yàn)者（健全者）的背部皮膚上貼附切斷為3cm2大小并去除了剝離襯 墊層的貼附劑。并且，在貼附后經(jīng)過24小時(shí)后剝離，然后以目視觀察24小時(shí)后貼附部位的 皮膚的變化，對(duì)照下述4等級(jí)的指標(biāo)進(jìn)行打分，算出這些得分的平均值，由此對(duì)各貼附劑的 皮膚刺激性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0067] 0 :無紅斑
[0068] 1 :非常輕度的紅班
[0069] 2:明顯的紅斑
[0070] 3:中等程度或強(qiáng)的紅斑。
[0071] (皮膚滲透試驗(yàn)）
[0072] 將無毛小鼠的背部皮膚剝離，以使其真皮側(cè)成為受體槽側(cè)的方式安裝于使32°C的 溫水在外周部循環(huán)的Franz型流通池內(nèi)。繼而，在該皮膚的角質(zhì)層側(cè)貼附切斷為3cm 2大小 并去除了剝離襯墊層的貼附劑。在上述流通池的受體槽中，將磷酸緩沖溶液（pH值7. 4)以 5mL/hr的流量流入，從測(cè)定開始至24小時(shí)每隔3?4小時(shí)從受體槽采取試樣液，對(duì)所采取 的各試樣液利用高效液相色譜（HPLC)法測(cè)定藥物（雙氯芬酸）的濃度。根據(jù)所獲得的測(cè) 定值，通過下式算出每1小時(shí)的藥物的皮膚滲透量（F ; μ g/cmVhr):
[0073] F(y g/cm2/hr)=[藥物濃度（μ g/ml) X 流量（ml)]/ 貼附劑面積（cm2)/ 時(shí)間 (hr),
[0074] 累計(jì)所獲得的藥物滲透量，由此求出藥物的累積皮膚滲透量（μ g/cm2)。另外，累 積皮膚滲透量的值大的貼附劑確認(rèn)為藥物的皮膚滲透性優(yōu)異。
[0075] 此外，在截取為500 μ m的人尸體摘取皮膚的角質(zhì)層側(cè)，貼附切斷成3cm2大小并去 除了剝離襯墊層的貼附劑。并且，與上述使用無毛小鼠的背部皮膚的滲透試驗(yàn)同樣地，求出 人皮膚中的各貼附劑的累積藥物滲透量。
[0076] (水釋放試驗(yàn)）
[0077] 依據(jù)美國(guó)藥典釋放試驗(yàn)法記載的利用旋轉(zhuǎn)滾筒的水釋放試驗(yàn)，在下述條件下進(jìn)行 試驗(yàn)。即，對(duì)切斷成3cm 2大小并去除了剝離襯墊層的貼附劑將支撐體層側(cè)利用粘接劑固定 于滾筒上，在試驗(yàn)液：pH值7. 4的磷酸緩沖溶液（PBS)、液溫：32°C、滾筒下端與容器底內(nèi)面 的距離：25mm、轉(zhuǎn)速：50rpm的條件下實(shí)施試驗(yàn)。并且，從試驗(yàn)開始起O小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)、 6小時(shí)及24小時(shí)后采取試驗(yàn)液，利用HPLC法對(duì)所釋放的雙氯芬酸的量進(jìn)行定量，以％求出 相對(duì)于理論含量的釋放量。
[0078](粘著力試驗(yàn)（剝離試驗(yàn)））
[0079] 將切斷成寬度lcmX4cm的大小并去除了剝離襯墊層的貼附劑以使貼附劑的粘著 劑層為下側(cè)的方式貼附于潔凈的酚醛樹脂試驗(yàn)板上，利用輥從貼附劑的支撐體層上進(jìn)行壓 接。壓接后約30分鐘后，安裝于英斯特朗型拉伸試驗(yàn)機(jī)（A&D公司制造，商品名：Tensilon) 內(nèi)，測(cè)定以300mm/min進(jìn)行180°剝離所需要的力（gf)。
[0080] (比較例1及2)
[0081] 首先，以分別成為特定質(zhì)量％的方式稱取表1中記載的成分，進(jìn)而添加混合甲苯， 進(jìn)行溶解或分散，獲得粘著劑層組合物。其次，涂擦于剝離紙（經(jīng)聚硅氧烷處理的PET膜） 的一面上，干燥后以支撐體層（PET膜）被覆與上述剝離紙相反的面上，進(jìn)行壓接，由此獲得 貼附劑。并且，關(guān)于所獲得的貼附劑，對(duì)雙氯芬酸及雙氯芬酸鈉的結(jié)晶析出進(jìn)行評(píng)價(jià)，將評(píng) 價(jià)結(jié)果與粘著劑層組合物的組成一并示于表1。此外，表1的括號(hào)內(nèi)的數(shù)值表示將各比較例 的粘著劑層組合物中的雙氯芬酸鈉設(shè)為1質(zhì)量份時(shí)的各成分（二甲基亞砜、N-甲基-2-吡 咯烷酮或二丙二醇）的質(zhì)量份。
[0082]

【權(quán)利要求】
1. 一種貼附劑，是具備支撐體層和粘著劑層的貼附劑， 所述粘著劑層含有雙氯芬酸鈉、二甲基亞砜和檸檬酸，所述雙氯芬酸鈉與所述檸檬酸 的質(zhì)量比、即雙氯芬酸鈉的質(zhì)量：朽1檬酸的質(zhì)量為1 :〇. 15?1 :0. 45,且所述雙氯芬酸鈉與 所述二甲基亞砜的質(zhì)量比、即雙氯芬酸鈉的質(zhì)量：二甲基亞砜的質(zhì)量為1 :〇. 75?1 :3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼附劑，所述雙氯芬酸鈉與所述二甲基亞砜的質(zhì)量比為1 : 1 ?1:2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的貼附劑，所述粘著劑層進(jìn)一步含有油酸。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK104379139SQ201380030764
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】畠中瑛介, 高田恭憲, 寺原孝明, 肥后成人 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社