用于脊椎施用的可注射過飽和對(duì)乙酰氨基酚溶液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對(duì)乙酰氨基酚可注射水溶液，用于在通過脊椎施用治療或預(yù)防疼痛中使用，其中所述對(duì)乙酰氨基酚可注射溶液是過飽和的。在特定實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚可注射水溶液與局部麻醉劑通過脊椎施用同時(shí)、單獨(dú)、或依次地施用。
【專利說明】用于脊椎施用的可注射過飽和對(duì)乙酰氨基酚溶液 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于脊椎施用的對(duì)乙酰氨基酚可注射溶液。
[0002] 本發(fā)明起源于適用于脊椎施用的呈液體形式的藥物領(lǐng)域。
[0003] 更具體地，本發(fā)明涉及包含對(duì)乙酰氨基酚作為活性成分的可注射藥物制劑，所述 可注射藥物制劑用于通過脊椎施用治療手術(shù)后疼痛。 現(xiàn)有技術(shù)
[0004]對(duì)乙酰氨基酚（乙?；?對(duì)_氨基酚），通常稱為撲熱息痛（CAS號(hào)：103-90-2)， 是具有鎮(zhèn)痛和退熱活性的活性成分，廣泛地用于醫(yī)療實(shí)踐以減輕急性和慢性疼痛并當(dāng)體溫 超過生理值時(shí)降低體溫。
[0005]由于其幾乎不含抗聚集和抗炎活性，撲熱息痛與大多數(shù)通常使用的鎮(zhèn)痛藥物相 反，并不是NSAID(非留體抗炎藥物）。盡管該分子在1878年首次合成且其在醫(yī)療領(lǐng)域中的 用途已經(jīng)建立超過100年，但其作用機(jī)制至今仍不清楚。
[0006] 在臨床領(lǐng)域，對(duì)乙酰氨基酚主要用作治療輕度和中度疼痛中的鎮(zhèn)痛劑以及作為治 療成人和兒童中發(fā)熱狀態(tài)的退熱劑。
[0007] 用于這種活性成分的最常見的藥物形式是固體形式。最典型的基于撲熱息痛的藥 物制劑是呈固體片劑形式、呈顆粒劑形式或呈栓劑形式的那些。此外，在市場(chǎng)上還可以發(fā)現(xiàn) 包含對(duì)乙酰氨基酚的呈溶液形式用于靜脈輸注的制劑。這些是適用于中等強(qiáng)度的疼痛、特 別是手術(shù)治療后經(jīng)歷的疼痛類型的短期治療的制劑。從臨床角度，在其中對(duì)治療急性疼痛 和/或體溫過熱存在需求的情況下或在其中實(shí)施其他施用方法是不可能的情況下保留靜 脈施用。
[0008] 通過替代常規(guī)方法的方法施用對(duì)乙酰氨基酚仍有待廣泛探索，且在鎮(zhèn)痛療法領(lǐng)域 中基本上未發(fā)現(xiàn)特定的應(yīng)用。
[0009] 由于對(duì)乙酰氨基酚缺乏麻醉作用，其還未被用于全身、局部或局部區(qū)域 (Iocoregional)麻醉例如脊椎麻醉的領(lǐng)域。脊椎麻醉是一種麻醉技術(shù)，其中將包括具有局 部麻醉活性的活性成分的可注射溶液注射穿過硬脊膜（duramater)，即保護(hù)脊髓的外脊膜 (outermeningealmembrane),進(jìn)入其髓腔（medullarycanal)。脊椎注射通常由高素質(zhì)醫(yī) 務(wù)人員在通常位于腰椎區(qū)（lumbarzone)的兩塊椎骨的棘突之間，使用長且纖細(xì)的特定的 針完成。
[0010] 包含具有局部麻醉活性的活性成分的溶液在原位注射后，與腦脊液即覆蓋 (bathe)脊髓并位于脊髓和硬膜之間的生物液體混合。在脊椎注射期間，引起神經(jīng)損傷的風(fēng) 險(xiǎn)受脊柱被軟脊膜（piamater)、脊膜的最內(nèi)層保護(hù)的事實(shí)所限制。
[0011] 在輸注過程中，包含局部麻醉劑的溶液與腦脊液混合，由此阻斷經(jīng)由脈沖至腦的 神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)，并引起可伴隨運(yùn)動(dòng)麻痹的可逆的感覺喪失。因此，麻醉在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起源的 脊髓前部，以及在感覺神經(jīng)進(jìn)入的后部都能實(shí)施。然后，包含麻醉劑的溶液的施用引起來自 出問題的神經(jīng)根的受神經(jīng)支配區(qū)域的感覺的喪失，并同時(shí)抑制肌肉和感官活動(dòng)。
[0012] 一般而言，脊椎麻醉用于干預(yù)小骨盆的器官和下肢。使用脊椎麻醉的典型的實(shí)例 是闌尾切除術(shù)、疝修補(bǔ)術(shù)、剖腹產(chǎn)、關(guān)節(jié)鏡術(shù)、下肢的矯形手術(shù)等。
[0013] 在脊椎麻醉技術(shù)中，將硬膜外注射和鞘內(nèi)（IT)注射區(qū)分開已是可能的。在后者情 況下，將包含局部麻醉劑的溶液注射入稱為蛛網(wǎng)膜下腔。
[0014] 然而，由于注射在脊椎的更深區(qū)域中進(jìn)行，鞘內(nèi)技術(shù)比硬膜外技術(shù)更具有侵入性， 其具有需要可比地更低劑量的局部麻醉劑的優(yōu)勢(shì)。通常，由于局部麻醉劑具有一定的神經(jīng) 毒性，這方面構(gòu)成了優(yōu)勢(shì)。
[0015] 取決于使用的局部麻醉劑，脊椎麻醉可大概持續(xù)1至3小時(shí)。該作用停止后，患者 逐步地恢復(fù)運(yùn)動(dòng)性和感覺；由于手術(shù)程序的效應(yīng)，疼痛的感知隨時(shí)間推移而增加。
[0016]因此，局部麻醉劑的鎮(zhèn)痛作用基本上仍然限于手術(shù)治療的時(shí)間段，由于這個(gè)原因， 在手術(shù)后階段即刻建立適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛治療是必要的。在手術(shù)治療后的最初幾個(gè)小時(shí)，普遍疼 痛的感覺位于創(chuàng)傷區(qū)域，且事實(shí)上特別強(qiáng)烈，并因此有必要建立有效和迅速的鎮(zhèn)痛療法。
[0017] 然而，在醫(yī)療實(shí)踐中，已經(jīng)觀察到為了獲得合適的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)，必需施用大量 鎮(zhèn)痛劑或可選地借助阿片類藥物的施用。
[0018] 這兩種治療方法不僅將患者暴露于根據(jù)施用的藥物種類和量而變化的一系列可 能的副作用，而且在很多情況下并未提供適合的鎮(zhèn)痛反應(yīng)。
[0019]因此，目前對(duì)提供與局部或局部區(qū)域麻醉匹配以在局部麻醉效應(yīng)減弱或停止時(shí)提 供有效鎮(zhèn)痛作用的新的鎮(zhèn)痛療法存在需求。
[0020] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于脊椎施用的藥物制劑，其使得在急性手術(shù)后 疼痛的情況下獲得有效的鎮(zhèn)痛作用成為可能。
[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含鎮(zhèn)痛活性成分的可注射溶液，所述溶液適合于在 局部區(qū)域麻醉情況下的脊椎施用，所述溶液在局部麻醉作用消失時(shí)對(duì)患者具有有效的和持 續(xù)的鎮(zhèn)痛作用。
[0022] 發(fā)明簡述
[0023] 本專利申請(qǐng)的發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了通過脊椎途徑施用對(duì)乙酰氨基酚的過飽和水溶 液，令人驚奇地獲得了基本上沒有副作用的延長的鎮(zhèn)痛效果。
[0024] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了用于通過脊椎施用的鎮(zhèn)痛用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽 和的可注射水溶液，其中所述過飽和的可注射水溶液包括1.3至8%w/v范圍的濃度的對(duì)乙 酰氨基酚。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的具有1. 3至8%w/v濃度的對(duì)乙酰氨基酚過飽和的水溶液預(yù)料不到 地穩(wěn)定，即使在超過18個(gè)月的儲(chǔ)存期后。
[0026] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過脊椎施用對(duì)乙酰氨基酚過飽和的可注射水溶液，獲得通常等于或 大于24小時(shí)的預(yù)料不到地延長的持續(xù)時(shí)間的有效鎮(zhèn)痛效果是可能的。特別地，根據(jù)本發(fā) 明，脊椎施用對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液在角叉菜膠（carrageenan)誘導(dǎo)的炎性疼痛和手術(shù) 后疼痛的情況下的小鼠和大鼠中產(chǎn)生至少24小時(shí)的有效鎮(zhèn)痛。
[0027] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液與局部麻醉劑的常規(guī)溶液相容，并因此 可以通過脊椎施用來共施用。由于根據(jù)本發(fā)明的溶液具有比不飽和的對(duì)乙酰氨基酚溶液更 少的溶劑量，在任何情況下，與局部麻醉劑的共施用都是可能的，或是方便的。
[0028] 通過脊椎施用的可注射溶液的施用通常存在局限。由于在脊椎麻醉的情況下，藥 物被灌注在其中可輸注有限量的溶液的限定并密閉的空間中，第一個(gè)局限在于物理類型。 在對(duì)乙酰氨基酚超飽和（hypersaturated)溶液的情況下，由于將治療有效量的活性成分 溶解于與相同活性成分的不飽和常規(guī)溶液相比減少的溶劑體積中，該局限被克服。
[0029] 獲得鎮(zhèn)痛治療反應(yīng)需要的低體積的過飽和溶液允許與局部麻醉溶液同時(shí)施用。
[0030] 例如，具有約0. 5-1. 5ml體積的水的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液可以被添加至等體 積局部麻醉劑的溶液中，以獲得約l_6ml的總?cè)芤?，其可以通過脊椎施用來施用而不超過 由硬膜下腔（鞘內(nèi)）強(qiáng)加的生理限制。
[0031] 因此，對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液可被添加到局部麻醉劑的常規(guī)溶液中，和/或與 其混合，以獲得比麻醉劑的活性期更長的時(shí)間段的有效鎮(zhèn)痛，特別是在所述麻醉劑是短效 的或中效的麻醉劑的情況下。
[0032] 此外，對(duì)乙酰氨基酚溶液和局部麻醉溶液具有增強(qiáng)的化學(xué)物理相容性，其使得這 些溶液被伴隨地或以混合物使用。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于鎮(zhèn)痛用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，包 括其與局部麻醉劑的同時(shí)的、單獨(dú)的或依次的脊椎施用。
[0034] 由于對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液本身或與常規(guī)局部麻醉劑的混合的增加的穩(wěn)定 性，對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液與局部麻醉劑同時(shí)的、單獨(dú)的或依次的脊椎施用也是可行 的。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，在感知疼痛之前，通常在手術(shù)治療之前實(shí)施對(duì)乙酰氨基酚過 飽和溶液的脊椎施用。由對(duì)乙酰氨基酚確定的鎮(zhèn)痛作用相對(duì)于由局部麻醉劑產(chǎn)生的麻醉具 有正向的加性效應(yīng)，而非協(xié)同效應(yīng)。感覺和運(yùn)動(dòng)阻礙的持續(xù)時(shí)間保持不變。因此，麻醉劑的 藥代動(dòng)力學(xué)保持不變，使得在臨床實(shí)踐中與短效麻醉劑聯(lián)合施用的情況下向患者快速釋放 成為可能。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于制備對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，特別是上 述類型的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液的方法。
[0037] 用根據(jù)本發(fā)明制備對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液的方法，通常消除或基本上減少溶 劑中氧氣或溶解的空氣的存在，因此引起對(duì)乙酰氨基酚溶液的穩(wěn)定性的增加。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，用于制備對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的方法包括將對(duì)乙酰 氨基酚溶解于通過例如用惰性氣體通常氮?dú)饬骱?或惰性氣體例如氬進(jìn)行脫氣的脫氧水 基溶劑中。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液是高度穩(wěn)定的，具有對(duì)乙酰氨 基酚在溶劑中增加的濃度，且可與常規(guī)局部麻醉劑的溶液混合，以獲得具有與通過在單次 施用過程中的脊椎施用的可注射體積相容的總體積的溶液。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于治療疼痛，特別是急性手術(shù)后疼痛的方法， 包括脊椎輸注具有從1. 3至8%w/v濃度的治療有效量的對(duì)乙酰氨基酚過飽和可注射水溶 液。對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的脊椎施用可以在與局部麻醉劑施用同時(shí)地、單獨(dú)地或依次 地實(shí)施。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛治療方法包括在感知疼痛之前，通常在手 術(shù)治療之前施用治療有效量的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液。在這些情況下，獲得的鎮(zhèn)痛效果 具有預(yù)料不到地延長的持續(xù)時(shí)間，例如超過24小時(shí)。
[0042] 附圖簡述
[0043]-圖1示出了說明分別包含10和100Ug的對(duì)乙酰氨基酚的兩種溶液在外周炎癥 的誘導(dǎo)引起的痛覺過敏（hyperalgesia)中隨時(shí)間推移的鎮(zhèn)痛效果的圖，
[0044]-圖2示出了說明由外周炎癥引起的測(cè)量為實(shí)驗(yàn)小鼠的爪子的體積增加的水腫的 發(fā)展的圖，
[0045]-圖3示出了說明包含200Ug對(duì)乙酰氨基酚的溶液在大鼠手術(shù)后疼痛模型中隨時(shí) 間推移的鎮(zhèn)痛效果的圖，
[0046]-圖4示出了對(duì)乙酰氨基酚（200^)和3%氯普魯卡因（20^)的溶液的共施用 的效果。
[0047] 發(fā)明詳述
[0048] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于通過脊椎施用的鎮(zhèn)痛用途的對(duì)乙酰氨基酚可注射 水溶液，其中所述可注射溶液是過飽和的且方便地包括以從1.3至8%w/v范圍的濃度溶解 于水的對(duì)乙酰氨基酚。
[0049] 根據(jù)一些實(shí)施方案，對(duì)乙酰氨基酚可注射水溶液是過飽和的，并具有從1. 8至 8. 0%w/v范圍的濃度的對(duì)乙酰氨基酚。
[0050] 根據(jù)一些實(shí)施方案，對(duì)乙酰氨基酚可注射水溶液是過飽和的，并具有從1.3至 2. 3 %w/v范圍的濃度。
[0051] 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)使用對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液使減少待被施用于鞘內(nèi)空間的溶劑的 體積成為可能，因此使與常規(guī)的局部麻醉劑的可注射溶液共施用成為可能。
[0052] 在本發(fā)明的范圍中可以使用具有等于或大于1. 3%的濃度的對(duì)乙酰氨基酚溶液。 這些可注射溶液提供了使用的良好相容性和易用性。
[0053] 在一些實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液具有1. 3至8%w/v、1. 8至8%w/v、 1. 8 至 3%w/v、l. 3 至 2. 3%w/v的濃度。
[0054] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液具有1.8%w/v或大于 L8%w/v的濃度。
[0055] 在本發(fā)明的范圍中，實(shí)施對(duì)乙酰氨基酚溶液以便施用治療活性量的活性成分。
[0056] 術(shù)語"治療活性"意指在施用對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的受試者中引起顯著的鎮(zhèn) 痛反應(yīng)的劑量。該劑量根據(jù)患者的狀況、年齡和體重而變化。
[0057] 根據(jù)一些實(shí)施方案，由對(duì)乙酰氨基酚引起的鎮(zhèn)痛效果相對(duì)于由局部麻醉劑產(chǎn)生的 麻醉具有正向的加性作用，而非協(xié)同作用。感覺和運(yùn)動(dòng)阻礙的持續(xù)時(shí)間保持不變。因此，麻 醉劑的藥代動(dòng)力學(xué)保持不變，使得在人類臨床實(shí)踐中與短效麻醉劑聯(lián)合施用的情況下向患 者快速釋放成為可能。
[0058] 在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語"飽和溶液"意指在特定的溫度，通常設(shè)置在20°C下其中 溶解了可能的最大量的溶質(zhì)的溶液。
[0059] 術(shù)語"過飽和"溶液意指在20°C的溫度下，具有大于可溶解于用于藥物用途的水、 特別是蒸餾水中的溶質(zhì)的濃度的溶液。
[0060] 通常，在根據(jù)本發(fā)明的過飽和溶液中，對(duì)乙酰氨基酚代表不會(huì)通過結(jié)晶自發(fā)地分 離的過量的溶質(zhì)。這是物理學(xué)中廣泛認(rèn)可的"滯后"現(xiàn)象，并由對(duì)立因素（contrasting factor)之間的"沖突"引起，其中的一些因素試圖將該現(xiàn)象向一個(gè)方法拉動(dòng)（例如熱力學(xué)， 其會(huì)促進(jìn)過量溶質(zhì)的結(jié)晶），而其中的其他因素反而是阻礙性的（例如溶液的粘度和最重 要的使能夠結(jié)晶的去核中心的缺失，這些都成為推遲結(jié)晶過程的因素）。
[0061] 具體地，在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語"對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液"意指在20°C的溫度 下具有等于或大于在水中約13mg/ml或I. 3%w/v的對(duì)乙酰氨基酚的濃度的溶液。
[0062] 術(shù)語"對(duì)乙酰氨基酚劑量"意指在通過脊椎施用的灌注后可有效地引起中樞局部 區(qū)域麻醉的對(duì)乙酰氨基酚和/或其鹽或衍生物的量。
[0063] 對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液可以具有不大于100mg/ml，相應(yīng)于10% w/v的對(duì)乙酰氨 基酚濃度，超過其可發(fā)生活性成分的重結(jié)晶。
[0064] 通常，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液具有從1. 3至2. 3%范圍的對(duì)乙酰 氨基酚濃度。
[0065] 在根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液中，溶劑相是水基的，通常是無菌的和 不致熱的。
[0066] 根據(jù)一些實(shí)施方案，對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液基本上不含防腐劑、和/或添加劑、 和/或助溶劑。
[0067] 根據(jù)一些實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的過飽和溶液具有從4. 5至6. 5范圍的pH。在一 些實(shí)施方案中，該P(yáng)H范圍通過添加合適量的緩沖劑來調(diào)節(jié)。
[0068] 根據(jù)一些實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液具有基本上等于5. 5的pH。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液包括一種或 更多種緩沖劑。
[0070] 為了在預(yù)定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)根據(jù)本發(fā)明的溶液的pH，使用在通過脊椎施用可注射的溶 液制劑中使用的任何緩沖劑是可能的。例如，合適的緩沖劑包括羧酸諸如檸檬酸、或堿性或 堿土磷酸鹽或磷酸氫鹽（biphosphates)諸如磷酸二氫鈉（Na2HPO4)。
[0071] 根據(jù)一些實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液具有在80和310m0sm/kg之 間范圍的滲透壓。為了調(diào)整溶液自身的滲透壓，使用等滲劑是可能的。
[0072] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液具有在20°C下范圍在1. 003 和1.075g/g之間的相對(duì)密度。
[0073] 通常，將根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液用于治療和/或預(yù)疼痛，且特 別是用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療。例如，將對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液用于手術(shù)治療諸如闌尾切除 術(shù)、疝修補(bǔ)術(shù)、剖腹產(chǎn)、關(guān)節(jié)鏡術(shù)、下肢的矯形手術(shù)等的手術(shù)后鎮(zhèn)痛療法中。
[0074] 在一些實(shí)施方案中，為了獲得有效的鎮(zhèn)痛效果，通過脊椎施用注射從6至60mg通 常從8至40mg范圍的量的對(duì)乙酰氨基酚。
[0075] 例如，施用包含I. 8%w/v對(duì)乙酰氨基酚的從0. 5至I. 3ml范圍的過飽和溶液的量 以獲得這些治療劑量是可能的。
[0076] 脊椎施用比獲得相同反應(yīng)的其他施用方法所需的顯著地更低的對(duì)乙酰氨基酚的 量實(shí)現(xiàn)的治療效果代表了本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之一。
[0077] 例如，通過脊椎施用施用的呈根據(jù)本發(fā)明的過飽和溶液形式的對(duì)乙酰氨基酚有效 劑量是口服施用獲得相同鎮(zhèn)痛反應(yīng)所必需的對(duì)乙酰氨基酚的劑量的約1/1〇〇。事實(shí)上，在人 中，24小時(shí)內(nèi)允許的最大的口服劑量等于4g。設(shè)計(jì)用于人類臨床實(shí)踐的最大脊椎劑量等于 40mg，這是還可用于患有肝臟病理（hepaticpathologies)的患者的劑量。
[0078] 這種獲得鎮(zhèn)痛反應(yīng)所必需的活性成分的劑量的顯著減少包括在藥物全身毒性和 副作用減少方面的一系列的優(yōu)點(diǎn)。特別地，通過脊椎施用根據(jù)本發(fā)明的制劑獲得的鎮(zhèn)痛 效應(yīng)所必需的對(duì)乙酰氨基酚的低劑量顯著降低了與對(duì)乙酰氨基酚的施用相關(guān)的肝臟毒性 (hepatotoxicity)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0079] 此外，獲得合適治療反應(yīng)所需的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的低體積允許所述溶液 與呈可由脊椎施用注射的溶液形式的其他活性成分混合或同時(shí)施用，因?yàn)槟X脊液體積的注 射后增加回到生理限制之內(nèi)。
[0080] 根據(jù)一些實(shí)施方案，鞘內(nèi)施用對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液。
[0081] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液具有少于200ppb的 溶解于水溶劑中的空氣或氧氣含量。
[0082] 氧氣的顯著缺少增加了根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液的穩(wěn)定性，使得將其長 期、直到超過18個(gè)月的存儲(chǔ)成為可能。還通過在4°C、40°C和60°C下進(jìn)行研究確認(rèn)了在低 溫和高溫下的穩(wěn)定性，且溶液自身分別展示在持續(xù)至少3個(gè)、6個(gè)和3個(gè)月是穩(wěn)定的。
[0083] 在一些實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液包含脫氧水作為溶劑。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了用于生產(chǎn)對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的方法， 包括將對(duì)乙酰氨基酚以大于或等于13mg/ml(1. 3 %w/v)的量通過吹氮處理（nitrogen flushing)溶解于脫氧水中。
[0085] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明用于制備溶液的方法包括在氮?dú)鈿夥栈蛟诘獨(dú)鈿?流的存在下通過注射將水與對(duì)乙酰氨基酚混合，其中對(duì)乙酰氨基酚以給予對(duì)乙酰氨基酚過 飽和含藥溶液的量來提供。
[0086] 根據(jù)特定實(shí)施方案，用于制備本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液的方法包括氧氣的消除 步驟或溶劑的脫氣步驟，所述溶劑通常是水。
[0087] 在一些實(shí)施方案中，氧氣的消除或水的脫氣包括使用惰性氣體通常是氮?dú)夂?或 稀有氣體（noblegas)例如氦氣處理水的步驟。
[0088] 根據(jù)一些實(shí)施方案，用于生產(chǎn)對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的方法包括以下步驟：
[0089]a)通過氮?dú)饬鞯耐ㄟ^方便地將對(duì)乙酰氨基酚溶解于脫氧或脫氣水中，
[0090] b)在氮?dú)饬髦羞^濾獲得的對(duì)乙酰氨基酚溶液，
[0091]c)在氮?dú)饬髦蟹峙淙芤海?br> [0092] d)滅菌溶液。
[0093] 在一些實(shí)施方案中，步驟a)在高于室溫、例如從55°C至70°C范圍的溫度下進(jìn)行， 以產(chǎn)生對(duì)乙酰氨基酚的過飽和溶液。
[0094] 根據(jù)該方法的一些實(shí)施方案，在將對(duì)乙酰氨基酚溶解在水中的最初步驟中，添加 一種或更多種緩沖劑通常是檸檬酸和/或磷酸二氫鈉以調(diào)節(jié)所述水溶液的pH例如在從4. 5 至6. 5的范圍內(nèi)。
[0095] 根據(jù)一些實(shí)施方案，過濾對(duì)乙酰氨基酚溶液的步驟b)通過除菌過濾器進(jìn)行。步驟 b)可在高于環(huán)境溫度、例如從70°C至80°C范圍的溫度下進(jìn)行。
[0096] 在一些實(shí)施方案中，分配的步驟c)在高于室溫、例如從55°C至75°C范圍的溫度下 進(jìn)行。
[0097] 根據(jù)一些實(shí)施方案，滅菌對(duì)乙酰氨基酚溶液的步驟d)通過加熱、通常至高于 100°c的溫度下持續(xù)適合于滅菌的時(shí)間段例如等于或大于15分鐘來進(jìn)行。
[0098] 根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液用包括以下步驟的方法來 獲得：
[0099] a)在高于室溫、方便地從55°C至70°C范圍的溫度下在氮?dú)饬髦袑?duì)乙酰氨基酚 溶解于例如通過脫氣的脫氧水中；
[0100] b)在高于室溫、例如從70°C至80°C范圍的溫度下在氮?dú)饬髦羞^濾溶液；
[0101] c)在高于室溫、例如從55°C至75°C范圍的溫度下在氮?dú)饬髦蟹峙淙芤骸?br> [0102] 根據(jù)一些實(shí)施方案，在惰性氣體通常氮?dú)獾拇嬖谙聦?duì)乙酰氨基酚過飽和溶液包 裝在合適的無菌小瓶中，以防止氧化現(xiàn)象，所述氧化現(xiàn)象可損害溶液的穩(wěn)定性。
[0103] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于鎮(zhèn)痛使用的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，所 述鎮(zhèn)痛使用包括與局部麻醉劑同時(shí)地、單獨(dú)地或依次地脊椎施用。
[0104] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了鎮(zhèn)痛治療方法，包括脊椎施用根據(jù)任何一個(gè)前述實(shí) 施方案的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液。
[0105] 由 申請(qǐng)人:進(jìn)行的動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果已表明，前述類型的撲熱息痛的水溶液的脊 椎施用確定撲熱息痛在由角叉菜膠的足底施用引起的疼痛模型諸如手術(shù)后和急性炎性疼 痛中的抗痛覺過敏效果和抗異常性疼痛效果。
[0106] 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在炎性或手術(shù)后疼痛模型中，本發(fā)明的撲熱息痛溶液的施用發(fā)揮了 從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)不到的有效的和延長的鎮(zhèn)痛和抗異常性疼痛的作用。
[0107] 特別地，在其中測(cè)試本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液的實(shí)驗(yàn)條件下，神經(jīng)元放電的活 化在受影響的區(qū)域中激活，其中撲熱息痛有效地控制增加的刺激的強(qiáng)度，降低致痛意識(shí)和 敏感度的閾值，因此確定預(yù)料不到的延長的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
[0108] 在一些實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液與局部麻醉劑的施用同時(shí)施用。
[0109] 在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用需要將對(duì)乙酰氨基酚溶液與局部麻醉劑溶液混合。
[0110] 通過在在減少體積的溶劑中具有提高含量的活性成分的可能性，提供對(duì)乙酰氨基 酚過飽和溶液的優(yōu)點(diǎn)之一。根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液通常包含1. 3至2. 3mg/ml的 溶劑，通常是注射用水。
[0111] 這些溶液可以與常規(guī)的局部麻醉劑的溶液混合，其通常具有1和2. 5ml之間范圍 的體積，以獲得用于輸注的具有方便地從2至4ml范圍的總體積的最終混合物。
[0112] 局部麻醉劑和對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液的同時(shí)的脊椎施用使得通過進(jìn)行單次脊 椎注射獲得組合的麻醉和鎮(zhèn)痛效果成為可能，因此限制了對(duì)患者脊髓損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并增加 了與組合的麻醉-鎮(zhèn)痛治療的相容性。
[0113] 根據(jù)另外的方面，本發(fā)明提供了組合的麻醉-鎮(zhèn)痛治療的方法，其包括對(duì)乙酰氨 基酚過飽和溶液和局部麻醉劑溶液的同時(shí)的、單獨(dú)的或依次的施用。
[0114] 根據(jù)本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚溶液的另外的優(yōu)點(diǎn)在于其與常規(guī)局部麻醉劑的相容 性。
[0115] 然而，在本發(fā)明的范圍中，使用可通過獨(dú)立于其作用時(shí)間段的脊椎施用而被施用 的任何麻醉劑是可能的。
[0116] 例如，在本發(fā)明的范圍中使用了短效局部麻醉劑諸如利多卡因、阿替卡因、奧布卡 因、氯普魯卡因，或選自丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因的中效局部麻醉劑，或選自羅哌卡 因、布比卡因、辛可卡因、左布比卡因、丙美卡因和丁卡因的長效局部麻醉劑。
[0117] 本發(fā)明要求2012年6月29日的意大利專利申請(qǐng)MI2012A001154的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi) 容通過引用充分并入本文。
[0118] 現(xiàn)將參考以下實(shí)施例描述本發(fā)明，所述實(shí)施例僅以說明的目的來提供，而不應(yīng)理 解為限制本發(fā)明。
[0119] 實(shí)施例1
[0120] 通過脊椎施用可注射的對(duì)乙酰氨基酚過飽和溶液，具有以下配方：
[0121] 對(duì)乙酰氨基酚 15mg
[0122] 可注射無菌水 Iml
[0123] 溶液具有5. 7的pH
[0124] 實(shí)施例2
[0125] 通過脊椎施用可注射的對(duì)乙酰氨基酚過飽和緩沖溶液，具有以下配方：
[0126]
【權(quán)利要求】
1. 一種對(duì)乙酰氨基酚過飽和可注射水溶液，所述對(duì)乙酰氨基酚過飽和可注射水溶液通 過脊椎施用用于鎮(zhèn)痛用途，其中所述過飽和可注射水溶液包括從1. 3至8. 0% w/v范圍的濃 度的對(duì)乙酰氨基酚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和可注射水溶液，其中所 述對(duì)乙酰氨基酚濃度范圍從1. 8至5. 0% w/v。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和可注射水溶液，其 中所述可注射水溶液基本上不含防腐劑、和/或添加劑、和/或助溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和可注射水 溶液，其中所述水溶液是脫氣的或基本上不含氧氣或空氣。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的脫氣的或基本上不含氧氣或空氣的對(duì)乙酰氨基酚過飽和可 注射水溶液，其通過經(jīng)惰性氣體流使水脫氣并以提供過飽和溶液的量向其中溶解對(duì)乙酰氨 基酚而獲得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，用 于手術(shù)后疼痛的治療。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，包 括與局部麻醉劑的同時(shí)的、單獨(dú)的或依次的脊椎施用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，其中將所述對(duì) 乙酰氨基酚溶液添加至用于脊椎施用的局部麻醉劑溶液或與其混合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，其中所述 局部麻醉劑是選自利多卡因、阿替卡因、奧布卡因、氯普魯卡因的短效局部麻醉劑，或選自 丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因的中效局部麻醉劑，或選自羅哌卡因、布比卡因、辛可卡因、 左布比卡因、丙美卡因、丁卡因的長效局部麻醉劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，用于聯(lián)合的 鎮(zhèn)痛-麻醉處理。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，其中對(duì)乙酰 氨基酚的鎮(zhèn)痛效果具有比所述局部麻醉劑的鎮(zhèn)痛效果更長的持續(xù)時(shí)間。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于所述用途的對(duì)乙酰氨基酚過飽和水溶液，其中所述局 部麻醉劑和對(duì)乙酰氨基酚甚至在由所述局部麻醉劑引起的麻醉效果結(jié)束后還發(fā)揮鎮(zhèn)痛效 果。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104487051SQ201380034500
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月29日
【發(fā)明者】奧古斯托·米提蒂利, 伊麗莎白·多納蒂, 尼古拉·卡龍佐羅 申請(qǐng)人:辛苔蒂加股份有限公司