防粘連材料的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明的防粘連材料含有具有60萬(wàn)～1300萬(wàn)的重均分子量、或以0.05質(zhì)量%的濃度溶解于蒸餾水中時(shí)37℃下的動(dòng)態(tài)粘度為2cSt～15cSt的聚-γ-谷氨酸和/或其鹽作為有效成分。由于本發(fā)明的防粘連材料能夠具有粉末或凝膠這樣的任意形態(tài)，所以例如對(duì)于內(nèi)窺鏡下手術(shù)這樣的比較局部性的手術(shù)操作性也容易，可以更確實(shí)地防止粘連。
【專(zhuān)利說(shuō)明】防粘連材料

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及防粘連材料（癒著防止材，antiadhesive material)，更詳細(xì)而言，涉 及安全性?xún)?yōu)異且實(shí)施手術(shù)時(shí)的操作性良好的防粘連材料。

【背景技術(shù)】
[0002] 已知當(dāng)臟器表面因外科手術(shù)而受到損傷時(shí)，其會(huì)與周?chē)M織結(jié)合而發(fā)生術(shù)后粘 連。關(guān)于這種術(shù)后粘連，例如有輸卵管粘連導(dǎo)致的不育癥、腸道粘連導(dǎo)致的腸梗阻等，需要 再次手術(shù)，對(duì)患者而言成為巨大的負(fù)擔(dān)。而且，在再次手術(shù)中，通過(guò)剝離粘連部分，也很有可 能給臟器帶來(lái)新的損傷。為了防止這種術(shù)后粘連，已知有一種在外科手術(shù)時(shí)物理覆蓋創(chuàng)傷 處的薄膜狀防粘連材料。
[0003] 另一方面，近年來(lái)，由于創(chuàng)傷部分小、并且通過(guò)較短時(shí)間的住院即可完成手術(shù)的原 因，內(nèi)窺鏡下手術(shù)的病例數(shù)正在增加。
[0004] 但是，在這種內(nèi)窺鏡下手術(shù)中，往往難以使用現(xiàn)有的薄膜狀防粘連材料。在內(nèi)窺鏡 下手術(shù)中使用薄膜狀防粘連材料時(shí)，需要將其弄圓至套針內(nèi)徑以下的大小后插入體內(nèi)，并 在體內(nèi)將薄膜展開(kāi)貼在患處，操作繁雜。因此，有時(shí)薄膜會(huì)出現(xiàn)裂紋，有時(shí)還無(wú)法準(zhǔn)確地貼 在患處。
[0005] 相對(duì)于此，例如有人開(kāi)發(fā)了 ：以操作性容易的聚-Y -谷氨酸交聯(lián)體作為主要成分 以能夠加工成粉末或凝膠狀的新型防粘連材料（專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2)，但這些防粘連材料還留 有交聯(lián)度控制等制備上的課題。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)第2006/054624號(hào)； 專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開(kāi)第2007/132785號(hào)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明以解決上述問(wèn)題為課題，其目的在于提供：即使在內(nèi)窺鏡下手術(shù)這樣的情況下 應(yīng)用操作性也容易、并且能夠有效防止術(shù)后創(chuàng)傷處的臟器粘連的防粘連材料。
[0008] 用于解決課題的手段 本發(fā)明涉及防粘連材料，所述防粘連材料含有具有6 0萬(wàn)?1300萬(wàn)的重均分子量的 聚-Y -谷氨酸和/或其鹽作為有效成分。
[0009] 在1個(gè)實(shí)施方式中，將上述聚-Y -谷氨酸和/或其鹽以0. 05質(zhì)量％的濃度溶解 于蒸餾水中時(shí)37°C下的動(dòng)態(tài)粘度為2cSt?15cSt。
[0010] 在1個(gè)實(shí)施方式中，上述防粘連材料被加工成粉末或凝膠的形態(tài)。
[0011] 在1個(gè)實(shí)施方式中，上述防粘連材料被用于防止術(shù)后創(chuàng)傷處的臟器粘連。
[0012] 本發(fā)明還涉及防粘連材料，所述防粘連材料含有以0. 05質(zhì)量％的濃度溶解于蒸餾 水中時(shí)37°C下的動(dòng)態(tài)粘度為2cSt?15cSt的聚-γ-谷氨酸和/或其鹽作為有效成分。
[0013] 在1個(gè)實(shí)施方式中，上述聚-Y-谷氨酸和/或其鹽具有60萬(wàn)?1300萬(wàn)的重均分 子量。
[0014] 在1個(gè)實(shí)施方式中，上述防粘連材料被加工成粉末或凝膠的形態(tài)。
[0015] 在1個(gè)實(shí)施方式中，上述防粘連材料被用于防止術(shù)后創(chuàng)傷處的臟器粘連。
[0016] 發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明，可以有效防止術(shù)后創(chuàng)傷處的臟器粘連，可以提供在內(nèi)窺鏡下手術(shù)這樣的 比較局部性的手術(shù)時(shí)操作性也容易的防粘連材料。而且，本發(fā)明的防粘連材料實(shí)質(zhì)上不需 要使用來(lái)自生物體的成分，所以未必需要進(jìn)行在來(lái)自生物體的制劑中嚴(yán)格要求的因感染性 因子的混入而進(jìn)行的安全性確認(rèn)。另外，由于不需要交聯(lián)處理，所以可以解決交聯(lián)度控制等 制備上的課題。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明的防粘連材料含有聚-Y -谷氨酸和/或其鹽作為有效成分。
[0018] 在本發(fā)明中，聚-Y-谷氨酸是指谷氨酸通過(guò)Y位的羧基和α位的氨基形成肽鍵 并連接成直鏈狀的聚合物。作為聚-Y-谷氨酸鹽的例子，可以列舉聚-Y-谷氨酸鈉。在 本發(fā)明中，聚-Y -谷氨酸和/或其鹽使用未交聯(lián)的物質(zhì)。
[0019] 本發(fā)明中的聚-Y-谷氨酸和/或其鹽具有例如60萬(wàn)?1300萬(wàn)、優(yōu)選80萬(wàn)?1000 萬(wàn)的重均分子量。聚-Y -谷氨酸和/或其鹽的重均分子量不足60萬(wàn)時(shí)，即使為了防粘連 而用于受檢體的患處，有時(shí)也會(huì)因其粘性不充分而無(wú)法適當(dāng)?shù)亓粼谠摶继帲瑹o(wú)法對(duì)患處充 分發(fā)揮適當(dāng)?shù)奈锢砥琳瞎δ?，使臟器表面與周?chē)M織發(fā)生粘連。另外，對(duì)重均分子量的上限 沒(méi)有特別限定，但認(rèn)為超過(guò)1300萬(wàn)的分子量的聚-Y -谷氨酸和/或其鹽難以通過(guò)以往公 知的制備方法來(lái)制備。
[0020] 或者，本發(fā)明中的聚-Y -谷氨酸和/或其鹽是以0. 05質(zhì)量％的濃度溶解于蒸餾水 中時(shí)37°C下的動(dòng)態(tài)粘度例如為2cSt?15cSt、優(yōu)選2. 5cSt?8cSt的聚合物。聚-γ -谷 氨酸和/或其鹽的該動(dòng)態(tài)粘度不足2cSt時(shí)，即使為了防粘連而用于受檢體的患處，有時(shí)也 會(huì)因其粘性不充分而無(wú)法留在該患處，無(wú)法對(duì)患處充分發(fā)揮適當(dāng)?shù)奈锢砥琳瞎δ埽古K器 表面與周?chē)M織發(fā)生粘連。另外，對(duì)動(dòng)態(tài)粘度的上限沒(méi)有特別限定，但認(rèn)為動(dòng)態(tài)粘度超過(guò) 15cSt的聚-γ -谷氨酸和/或其鹽難以通過(guò)以往公知的制備方法來(lái)制備。
[0021 ] 在本發(fā)明的防粘連材料中，作為有效成分而含有的聚-Y -谷氨酸和/或其鹽滿(mǎn)足 上述重均分子量的范圍或上述規(guī)定條件下的動(dòng)態(tài)粘度的范圍中的任一者或兩者。
[0022] 作為這樣的聚-Y-谷氨酸及其鹽，可以列舉一直以來(lái)被指定作為食品添加劑的 聚-Y -谷氨酸及其鹽。因此，對(duì)包括人體在內(nèi)的生物體的安全性已經(jīng)得到保證。
[0023] 構(gòu)成本發(fā)明的防粘連材料的、滿(mǎn)足上述規(guī)定的重均分子量范圍或規(guī)定的動(dòng)態(tài)粘 度范圍中的任一者或兩者的聚-Y -谷氨酸或其鹽，例如可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用例如 Biosci. Biotech.，56，1031-1035(1992)中記載的方法，由枯草芽胞桿菌等來(lái)自芽孢桿 菌屬的微生物容易地產(chǎn)生。
[0024] 本發(fā)明的防粘連材料，在不妨礙上述聚-Y -谷氨酸或其鹽本身所具有的防粘連 能力的范圍內(nèi)，還可以含有對(duì)防粘連有效的其他成分、對(duì)形態(tài)保持有效的其他成分、以與粘 連形成有關(guān)的分子為靶的分子靶向治療藥等。作為該對(duì)防粘連有效的其他成分，例如，作為 普通的多糖類(lèi)，可以列舉直鏈淀粉、支鏈淀粉、菊粉、葡聚糖、糊精、果膠、海藻酸、羧甲基纖 維素等；作為糖胺多糖類(lèi)，可以列舉透明質(zhì)酸、海藻酸、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、軟骨素、 硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、肝素等；作為二糖類(lèi)，可以列舉海藻糖等；作為醇類(lèi)，可以列舉甘 油等；而且作為合成高分子類(lèi)，可以列舉聚乙二醇等，但并不限于這些。
[0025] 對(duì)本發(fā)明的防粘連材料的形態(tài)沒(méi)有特別限定，但出于可以有效防止術(shù)后創(chuàng)傷處的 臟器粘連、并且對(duì)于在內(nèi)窺鏡下手術(shù)這樣的比較局部性的手術(shù)中產(chǎn)生的部分操作性也容易 的理由，可以列舉粉末或凝膠。當(dāng)為粉末時(shí)，例如可以直接使用本來(lái)是粉末狀的聚-Y-谷 氨酸和/或其鹽。當(dāng)為凝膠時(shí)，可以選擇本來(lái)是凝膠狀的聚-Y -谷氨酸和/或其鹽直接使 用，或者將粉末狀的聚-Y -谷氨酸和/或其鹽與水或生理鹽水等具有生物體適合性的介質(zhì) 適當(dāng)混合加工成凝膠狀的形態(tài)后使用。加工成凝膠的形態(tài)時(shí)，希望本領(lǐng)域技術(shù)人員注意所 用介質(zhì)的量，使得到的防粘連材料的流動(dòng)性不會(huì)顯著提高。這是由于：若加工成凝膠狀的防 粘連材料的流動(dòng)相過(guò)高，則即使為了防粘連而應(yīng)用于受檢體的患處，有時(shí)也會(huì)因其粘性不 充分而無(wú)法留在該患處，無(wú)法對(duì)患處充分發(fā)揮適當(dāng)?shù)奈锢砥琳瞎δ?，使臟器表面與周?chē)M 織發(fā)生粘連。
[0026] 在外科手術(shù)時(shí)，本發(fā)明的防粘連材料例如可以通過(guò)涂布或散布在創(chuàng)傷處、以及位 于該創(chuàng)傷處周邊的臟器或其周邊組織的表面來(lái)使用。這種涂布或散布可以針對(duì)目標(biāo)臟器或 其周邊組織的表面分成數(shù)次局部進(jìn)行，或者可以對(duì)該目標(biāo)表面一次性進(jìn)行。另外，還可以使 用進(jìn)行涂布或散布的設(shè)備。使用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)選擇。
[0027] 對(duì)本發(fā)明的防粘連材料未必有限定，可以應(yīng)用于人以及其他哺乳動(dòng)物（例如小 鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔、狗、貓、牛、豬、綿羊、鹿、野豬等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、寵物或家畜）的臟器。作為臟 器的具體例子，可以列舉消化器官（胃、小腸、大腸等）、生殖器官（子宮或卵巢等）、循環(huán)器 官（心臟、血管、淋巴管等）、呼吸器官（例如肺）、運(yùn)動(dòng)器官（肌肉、骨、韌帶等）、以及感覺(jué) 器官（眼球等）。
[0028] 本發(fā)明的防粘連材料除了用于內(nèi)窺鏡下手術(shù)以外，在普通的外科手術(shù)中也可以有 效地使用。 實(shí)施例
[0029] 以下，通過(guò)實(shí)施例來(lái)更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。 [0030](重均分子量和動(dòng)態(tài)粘度） 關(guān)于下述實(shí)施例和比較例中所示的重均分子量（目錄值除外）和動(dòng)態(tài)粘度，使用分別 如下測(cè)定各樣品而預(yù)先確認(rèn)了的值。
[0031] (1)重均分子量的測(cè)定 將溶解于蒸餾水中的聚-Y -谷氨酸鈉在下述條件下進(jìn)行凝膠滲透層析，測(cè)定重均分 子量。
[0032] 柱：Shodex Asahipak GF-710HQ (昭和電工株式會(huì)社制造）； 柱溫：40°C ; 流動(dòng)相：50mM的氯化鈉水溶液； 流量：〇. 6mL/分鐘； 注入量：100μ L ; 檢測(cè)器：UV220nm。
[0033] 需要說(shuō)明的是，使用普魯蘭糖（7 >)作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
[0034] (2)動(dòng)態(tài)粘度的測(cè)定 對(duì)于溶解在蒸餾水中的聚-Y -谷氨酸鈉（濃度為〇. 〇5%w/w)，在樣品溫度37°C下使用 烏氏粘度計(jì)（柴田科學(xué)株式會(huì)社制造（型號(hào)）SU_00286)測(cè)定動(dòng)態(tài)粘度（cSt)。關(guān)于該動(dòng)態(tài) 粘度，相對(duì)于得到的流出時(shí)間（秒），通過(guò)下式算出： "動(dòng)態(tài)粘度（cSt)=粘度計(jì)常數(shù)X流出時(shí)間（秒）"。
[0035] (實(shí)施例1和2、以及比較例1?3 :防粘連效果的確認(rèn)） 將Donryu大鼠（雄、5?8周齡）分成A組、B組、C組、D組和E組這5組，每組4? 8只。將各大鼠在全身麻醉下沿腹部正中切開(kāi)進(jìn)行開(kāi)腹，將大腸的回盲部拿到腹腔外，用紗 布擦拭其漿膜面直至出現(xiàn)小出血斑，然后用吹風(fēng)機(jī)吹約10秒的熱風(fēng)。接著，將緊挨著大腸 回盲部之上的腹壁切除約IcmX Icm的范圍，用吹風(fēng)機(jī)吹約10秒的熱風(fēng)。之后，在室內(nèi)環(huán)境 下干燥約10分鐘。
[0036] 接著，對(duì)于A組的各大鼠，涂布約0.2g具有110萬(wàn)?130萬(wàn)的重均分子量和 3. 2cSt?3. 5cSt的動(dòng)態(tài)粘度的聚-γ -谷氨酸鈉粉末（PGA ;實(shí)施例1)使全面覆蓋回盲部 擦拭部分和腹壁切除部分，以回盲部擦拭部分與腹壁切除部分相連的方式閉合腹部。
[0037] 對(duì)于B組的各大鼠，涂布約0. 2g具有980萬(wàn)的重均分子量和7. 7cSt的動(dòng)態(tài)粘度 的聚-Y -谷氨酸鈉粉末（PGA ;實(shí)施例2)使全面覆蓋回盲部擦拭部分和腹壁切除部分，以 回盲部擦拭部分與腹壁切除部分相連的方式閉合腹部。
[0038] 對(duì)于C組的各大鼠，涂布約0.2g通過(guò)Y射線(xiàn)照射使聚-Y-谷氨酸交聯(lián)而獲得的 聚-Y -谷氨酸交聯(lián)體（PGA交聯(lián)體；比較例1)使全面覆蓋回盲部擦拭部分和腹壁切除部 分，以回盲部擦拭部分與腹壁切除部分相連的方式閉合腹部。
[0039] 對(duì)于D組的各大鼠，以分別覆蓋回盲部擦拭部分和腹壁切除部分的方式各貼1片 Seprafilm(科研制藥株式會(huì)社制造；比較例2)，以回盲部擦拭部分與腹壁切除部分相連的 方式閉合腹部。
[0040] 對(duì)于E組的各大鼠，沒(méi)有進(jìn)行以上的任何特別處置（比較例3)，以回盲部擦拭部分 與腹壁切除部分相連的方式閉合腹部。
[0041] 1周后，將A組?E組的各大鼠再次開(kāi)腹，目視觀(guān)察各組的回盲部擦拭部分和腹壁 切除部分的粘連程度，按照下述6個(gè)等級(jí)的粘連分?jǐn)?shù)進(jìn)行打分并評(píng)價(jià)。結(jié)果見(jiàn)表1。
[0042] 粘連分?jǐn)?shù)：0無(wú)粘連； 1觀(guān)察到可以鈍性剝離的輕度的粘連； 2以50%以下的比例觀(guān)察到銳性剝離； 3以50%以上的比例觀(guān)察到銳性剝離； 4剝離時(shí)觀(guān)察到盲腸的漿膜損傷； 5剝離時(shí)觀(guān)察到盲腸的整層損傷。

【權(quán)利要求】
1. 防粘連材料，該防粘連材料含有具有60萬(wàn)?1300萬(wàn)的重均分子量的聚-y-谷氨 酸和/或其鹽作為有效成分。
2. 權(quán)利要求1所述的防粘連材料，其中，將上述聚_Y_谷氨酸和/或其鹽以0. 05質(zhì) 量％的濃度溶解于蒸餾水中時(shí)37°C下的動(dòng)態(tài)粘度為2cSt?15cSt。
3. 權(quán)利要求1或2所述的防粘連材料，該防粘連材料被加工成粉末或凝膠的形態(tài)。
4. 權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的防粘連材料，該防粘連材料被用于防止術(shù)后創(chuàng)傷處 的臟器粘連。
【文檔編號(hào)】A61L31/00GK104379184SQ201380034557
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月16日
【發(fā)明者】中村友亮, 松田和久 申請(qǐng)人:尼普洛株式會(huì)社