新吡咯烷衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的新吡咯烷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如權(quán)利要求1中所定義，該式(I)的吡咯烷衍生物任選地為兩性離子的形式，該式(I)的吡咯烷衍生物為純光學(xué)異構(gòu)體的形式，或?yàn)橐匀魏伪壤墓鈱W(xué)異構(gòu)體的混合物的形式，或?yàn)楦缓环N光學(xué)異構(gòu)體的形式，以及還涉及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及涉及含有所述化合物的藥物組合物。所述化合物尤其可用于治療特別是人類(lèi)的癲癇、局部缺血、神經(jīng)退行性疾病如帕金森病或亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化癥、德維克病和阿爾茨海默病以及精神疾病如精神分裂癥、抑郁、成癮、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新吡咯烷衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的【技術(shù)領(lǐng)域】。更具體地，本發(fā)明的目 的是新吡咯烷衍生物、含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物作為藥物以及特 別是用于治療特別是人類(lèi)的癲癇（epilepsy)、局部缺血（ischemia)、神經(jīng)退行性疾病 如帕金森?。≒arkinson，s disease)或亨廷頓舞蹈?。℉untington，s chorea)、多發(fā) 性硬化癥（multiple sclerosis)、德維克?。―evic' s disease, NM0)、阿爾茨海默病 (Alzheimer' s disease)、精神疾病如精神分裂癥（schizophrenia)、抑郁（depression)、 成癮（addiction)、異常性疼痛（allodynia)、痛覺(jué)過(guò)敏（hyperalgia)、疼痛（痛覺(jué)缺失 (analgesia))、器官或外周組織的癌癥、肥胖癥（obesity)、肌肉骨骼病癥、心血管疾病或消 化道疾病或者用于控制食物攝取的用途。
[0002] 谷氨酸（Glu)和較小程度上的天冬氨酸（Asp)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì) [1-2]。這兩種神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸存在于所有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在大腦中的解剖學(xué)分布無(wú)處不在。 它們?cè)谏窠?jīng)生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮作用，例如像自主系統(tǒng)控制、運(yùn)動(dòng)功能、疼痛控制、認(rèn)知任務(wù)、 學(xué)習(xí)和記憶……。在人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)以及在人類(lèi)中獲得的數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示 這種類(lèi)型的神經(jīng)遞質(zhì)在諸如癲癇、局部缺血、神經(jīng)退行性疾?。ㄅ两鹕?、亨廷頓舞蹈病） 或精神疾病如精神分裂癥的病理狀況中發(fā)生改變[2-6]。這四個(gè)主要的研究主題是常規(guī)的 研究酸-胺能神經(jīng)元的控制的課題。其它涉及谷氨酸鹽（glutamate)的病理狀況也是已知 的：可以特別提及的是多發(fā)性硬化癥、德維克病、阿爾茨海默病、抑郁以及成癮、異常性疼痛 和痛覺(jué)過(guò)敏[7]。
[0003] 存在天冬氨酸和谷氨酸的兩個(gè)大的受體家族（離子型和代謝型）。這些受體已被 分為5種類(lèi)型（紅藻氨酸鹽（kainite)和NMDA為離子型受體，組I、組II和組III為代謝型 受體），它們各自的亞型已根據(jù)它們的親和性、細(xì)胞內(nèi)耦合和/或解剖學(xué)定位得到確定（谷 氨酸鹽作用于所有亞型，而天冬氨酸鹽（aspartate)只作用于NMDA受體）。在尋找選擇性 地旨在于其受體之一或亞型的藥理學(xué)靶中，興奮性氨基酸仍然是基本的難題。例如，開(kāi)發(fā)了 靶向氨基酸的興奮性遞質(zhì)的藥理活性物質(zhì)用于治療癲癇或用于防止由局部缺血引起的毒 副反應(yīng)。許多商業(yè)抗癲癇物質(zhì)具有氨基酸結(jié)構(gòu)。作為例子，可以提及的是較早開(kāi)發(fā)的藥劑中 的苯巴比妥（Phenobarbital)、撲米酮（Primidone)、苯妥英（Phenytoin)以及最近開(kāi)發(fā)的 藥劑中的乙酰唑胺（Acetazolamide)、唑尼沙胺（Zonisamide)和盧非酰胺（Rufinamide)。 類(lèi)似于Gaba的抗癲癇藥和吡咯烷-2-酮衍生物也是用于治療癲癇的商品藥物的活性成分。 可以提及乙琥胺（Ethosuximide)、批拉西坦（Piracetam)、奧拉西坦（Oxiracetam)、左乙 拉西坦（Levetiracetam)、普拉西坦（Pramiracetam)、阿尼西坦（Aniracetam)和萘非西坦 (Nefiracetam)〇
[0004] 吡咯烷-2-酮的其它衍生物也因其它活性而是已知的。已報(bào)道的來(lái)自大葉五山 柳蘇木（Pentachlethra macrophylla)種子的 Penmacric acid 的食用及藥用用途[8]， Alahopsin是用于對(duì)抗多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌的抗生素，也是丙基膠原羥化酶的抑制劑
[9]，就像 dealanylalahopsin [9, 10]。
[0005] 然而，始終存在對(duì)具有用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的益處的新化合物，特別是對(duì) 于具有對(duì)細(xì)胞外谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽的速率的調(diào)節(jié)活性的新化合物的需求。
[0006] 本專(zhuān)利申請(qǐng)發(fā)明人的興趣在于除吡咯烷-2-酮的衍生物以外的其它吡咯烷衍生 物。
[0007] 在本文中，本發(fā)明涉及式（I)的吡咯烷衍生物：
[0008]
【權(quán)利要求】
1. 式（I)的吡咯烷衍生物：
其中： -R1表示氫原子、（c^C6)烷基或C(O) (C1-C6)烷基基團(tuán)， -RJPR3，相同或不同，各自彼此獨(dú)立地表示氫原子或（C「C6)烷基基團(tuán)；或者R2=H且R3=C(O) (C1-C6)烷基， -R4表示-C00H、-CN、-COORa、-C( =NOH)NH2、-CH2NH2、-CH20H、-C(0)NH2、-C(0)NHRa 或-COSRa，其中Ra表示（C^C6)烷基基團(tuán)，或者R4表示四唑或1，2, 4-噁二唑基團(tuán)， -R5表示氫原子或（C1-C6)烷基基團(tuán)， -X表示-C(0)-或-CHRb-,其中Rb表示-OR?；?OC(0)R。，R。表示氫原子或（C「C6)烷 基基團(tuán)， 所述衍生物任選地為兩性離子的形式， 所述衍生物作為純光學(xué)異構(gòu)體，或作為以任何比例的光學(xué)異構(gòu)體的混合物，或?yàn)楦缓?一種光學(xué)異構(gòu)體的形式，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，特征在于X表示-CHRb，其中Rb如權(quán)利要 求1中所定義。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，特征在于其符合式（Ia):
其中HHRjPRb如權(quán)利要求1中所定義，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或水合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，特征在于其符合式（Ib):
其中HHRjPRb如權(quán)利要求1中所定義，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或水合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的吡咯烷衍生物，特征在于Rb= 0H。
6. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于Ri為氫原子。
7. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于R2=H且R3表示氫原子 或甲基或-C(O)CH3基團(tuán)。
8. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于R4表示-C00H、-C(0)NHCH3 或-CH2NH2。
9. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于R5為氫原子。
10. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于：其表現(xiàn)為成鹽的形式 或兩性離子的形式，包括季銨。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯烷衍生物，其選自： -(〇S，3R，4S)α-氨基-(4-羥基-吡咯烷-3-基）乙酸，化合物（I. 1)
-(aR，3S，4R)α-氨基-(4-羥基-吡咯烷-3-基）乙酸，化合物（I. 2)
-(aR, 3S, 4R)α-乙酰氨基-(4_輕基-批咯燒-3-基）-N-甲基乙酰胺，化合物（I. 3)
-(aS，3R，4S)α-氨基-(4-羥基-吡咯烷-3-基）-N-甲基乙酰胺，化合物（I. 4)
-3, 4-順a-N-甲基氨基-(4-羥基-吡咯烷-3-基）乙酸，化合物（I. 5)
-3, 4-順3-(1，2-二氨基乙基）-4-羥基-吡咯烷，化合物（I. 6)
以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
12. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，其用作藥物。
13. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，其用于治療癲癇、局部缺血、神經(jīng) 退行性疾病如帕金森病或亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化癥、德維克病、阿爾茨海默病、精神疾 病如精神分裂癥、抑郁、成癮、異常性疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏。
14. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，其用于治療帕金森病、癲癇、成癮 性病癥或局部缺血。
15. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，其用于治療疼痛、器官或外周組織 的癌癥、肥胖癥、肌肉骨骼病癥、心血管疾病或消化道疾病或者用于控制食物攝取。
16. 藥物組合物，含有前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡咯烷衍生物，以及至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK104470894SQ201380035570
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日
【發(fā)明者】J-P·普拉里, K·歐阿迪, S·瑟西奧尼, L·德諾羅伊, S·帕羅特 申請(qǐng)人:克洛德·貝納爾-里昂第一大學(xué), 法國(guó)里昂國(guó)立應(yīng)用科學(xué)學(xué)院集團(tuán), 國(guó)家科學(xué)研究中心, Cpe里昂繼續(xù)培訓(xùn)與研究公司