含奈帕坦特的兒科口服液體組合物的制作方法
【專利摘要】口服液體藥物組合物，所述的口服液體藥物組合物含有奈帕坦特作為活性成分，PGS作為增溶劑以及任選的螯合劑。發(fā)現(xiàn)所述組合物相當(dāng)穩(wěn)定，且適于胃腸疾病治療的兒科應(yīng)用。
【專利說明】含奈帕坦特的兒科口服液體組合物
[0001] 概要
[0002] 口服液體藥物組合物含有奈帕坦特（Nepadutant)作為活性成分，PGS作為增溶劑 以及任選的螯合劑。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述的組合物相當(dāng)穩(wěn)定，且適于兒科胃腸疾病治療的應(yīng)用。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及新的藥物組合物，所述的藥物組合物包含速激肽NK2受體拮抗劑，即 奈帕坦特，其極微溶于水性溶液。
[0004] 所述的藥物組合物為穩(wěn)定的溶液，設(shè)計用于口服給予該活性成分，且優(yōu)選用于新 生兒和嬰幼兒的兒科胃腸疾病。所述組合物的高穩(wěn)定性是由于使用TGPS作為增溶添加劑， 任選地輔以添加螯合劑。
[0005] 背景
[0006] 在大多數(shù)動物組織制劑需要阻斷NK1和NK2受體，以獲得對速激肽誘發(fā)的致痙效 果更有效的拮抗作用，與之相反，在另一些制劑中，包括分離的人腸制劑中，NK2受體的拮抗 劑已經(jīng)對外源性或內(nèi)源性速激肽引起的致痙效果足夠有效。
[0007] 除了在腸道蠕動調(diào)節(jié)中的刺激作用，速激肽NK2受體的活化也會觸發(fā)對腸壁的 內(nèi)源性和外源性抑制機制（Giuliani 等，J.Pharmacol.Exp Ther.246:322-327(1988))。 此夕卜，NK2速激肽受體調(diào)節(jié)腸道通透性（Hallgren等，Am. J. Physiol. 273:G1077 -G1086 (1997))，并且也參與大鼠和人的腸道上皮細(xì)胞中水和離子分泌的調(diào)節(jié)（Tough等， Naunyn-Schmiedeberg' s Arch Pharmacol. 367:104-108 (2003)，和內(nèi)臟敏感性的調(diào)節(jié) (Julia等，Gastroenterology 107:94-102 (1994))，特別是在被活躍的或以往的炎性狀態(tài) 或緊張的情況所改變時。
[0008] 速激肽的這些醫(yī)藥特性提示速激肽NK2受體的選擇性拮抗劑可用于開發(fā)針對 以腸能動性障礙和內(nèi)臟超敏反應(yīng)為特征的胃腸道疾病，例如，成人腸易激綜合癥的藥物 (Lecci 等 Curr. Opin. Invest. Drugs 3:589-601(2002))。
[0009] 奈帕坦特為式（I)所示的選擇性速激肽NK2受體拮抗劑，首次報道于EP815126。 其是雙環(huán)六肽，具有極好的安全性和耐受性。
[0010] NK2拮抗劑，奈帕坦特，可以表示為
[0011] [N4- (2-乙酰胺基-2-脫氧-@ -D-吡喃葡萄糖基）-L-天冬酰胺-L- a -色 氨酸-L-苯丙氨酰基-L-2, 3-二氨基丙?；?L-亮氨?；鵠-C-4. 2-N-3. 5-內(nèi)酰 胺-C-1.6-N-2. 1_ 內(nèi)醜胺（[N4-(2-acetylamin0-2-deoxy-0-D-glucopyranosyl)-L_as paraginyl-L- a -triptophan-L-phenylalanyl-L-2, 3-diaminopropi0-nil-L_leucil]-C_4. 2_N_3. 5_lattame_C_l. 6_N_2. l_lattame)或環(huán)[3_ 氣基 _L_ 丙氣醜基 _L_ 殼氣醜 基-N-[2-(乙酰胺基）-2-脫氧-D-批喃葡萄糖基]-L-天冬酰胺-L-ci -天冬氨酰 基-L-色氨酸-L-苯丙氨?；鵠(4 - 1)-內(nèi)酰胺（9CI) (cyclic[3-amin0-L-alanil-L_leuc il_N_[2_(acetylamino)-2-deoxy-3 -D-glucopyranosyl]-L-asparaginyl-L- a -asparty l-L-triptophan-L-phenylalanyl] (4 - l)_lattame(9CI)) (CAS RN: 183747-35-5))(或稱 為 MEN11420)。
【權(quán)利要求】
1. 一種液體水性口服藥物組合物，所述的藥物組合物含有奈帕坦特作為活性成分，添 加劑，任選的螯合劑，以及任選的其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，其特征在于，所選用的添加 劑為TPGS。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，奈帕坦特的含量從 0.01% 至 1% w/v。
3. 如權(quán)利要求2所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，奈帕坦特的含量 從0.025%至0.5%界八。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，TPGS的 含量為至少〇. 1% w/v。
5. 如權(quán)利要求4所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，TPGS的含量從 0? 1 % 至 20% w/v。
6. 如權(quán)利要求5所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，TPGS的含量從 O.S^^S^w/v。
7. 如權(quán)利要求1至6任一中所述的水性藥物組合物，其特征在于，奈帕坦特和TPGS之 比為1:1至1:50。
8. 如權(quán)利要求1至7任一中所述的水性藥物組合物，其特征在于，奈帕坦特和TPGS之 比為1:2至1:40。
9. 如權(quán)利要求1至8任一中所述的水性藥物組合物，其特征在于，奈帕坦特和TPGS之 比為1:4至1:30。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一所述的水性藥物組合物，其特征在于，還包括選自下組的 螯合劑：EDTA、乙二胺四乙酸二鈉鹽、和乙二胺四乙酸鈣二鈉。
11. 如權(quán)利要求10所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，所述的螯合劑 的含量從〇.〇〇1%至〇.1%界八。
12. 如權(quán)利要求11所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，所述的螯合劑 的含量從0.005%至0.05%界八。
13. 如權(quán)利要求11所述的水性藥物組合物，其特征在于，以總組合物計，所述的螯合劑 的含量〇. 005 %至0. 02% w/v的含量存在。
14. 如權(quán)利要求1至13中任一所述的水性藥物組合物，其特征在于，還包括藥學(xué)上可接 受的賦形劑，如甜味劑、防腐劑、或增溶劑。
15. 如權(quán)利要求1至14中任一所述的液體水性藥物組合物，包括： a) 自0.01 %至1 % w/v的奈帕坦特 b) 自 0? 1%至 20% w/v 的 TPGS c) 任選的自0. 001 %至0. 1 % w/v的螯合劑 d) -種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16. 如權(quán)利要求14所述的水性口服藥物組合物，選自下組： a) 奈帕坦特 〇? 40mg/ml，TPGS 10. 00mg/ml，右旋糖 400. 00mg/ml，山梨酸 1. 00mg/ml，羧 甲基纖維素鈉20. 00mg/ml，純凈水適量1. 0ml ; b) 奈帕坦特 0.40mg/ml，TPGS 10.00mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉 0.100mg/ml，右旋糖 400. 00mg/ml，山梨酸1. 00mg/ml，羧甲基纖維素鈉20:00mg/ml，純凈水適量1. 0ml ; C)奈帕坦特 2.00mg/ml，TPGS 10.00mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉 0.100mg/ml， 右旋糖400. 00mg/ml，山梨酸1. 00mg/ml，羧甲基纖維素鈉20. 00mg/ml，純凈水適量 1. 0ml。
17. 如權(quán)利要求1至16中任一所述的水性口服藥物組合物，用于新生兒和嬰兒的兒科 治療。
18. 如權(quán)利要求17所述的水性口服藥物組合物，用于胃腸道疾病的兒科治療。
19. 一種制備如權(quán)利要求1至18中任一所述的組合物的方法，包括步驟：將奈帕坦特 與TPGS和任選的螯合劑混合。
【文檔編號】A61K31/55GK104507476SQ201380036967
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月12日
【發(fā)明者】C·盧爾茲, R·施米茨, M·阿爾塔默 申請人:里拉通生產(chǎn)企業(yè)