作為激酶抑制劑的取代的吡咯類活性劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代的吡咯化合物，其調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，且因此可用于治療由失調(diào)的蛋白激酶活性、特別是JAK家族激酶引起的疾病。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含所述化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
【專利說明】作為激酶抑制劑的取代的吡咯類活性劑
[0001] 本發(fā)明涉及一些取代的吡咯化合物，其調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。因此本發(fā)明的化合物 可用于治療與失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病，例如癌癥、細胞增殖性障礙、病毒感染、免疫疾 病、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病和骨相關(guān)疾病。
[0002] 本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包 含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0003] 蛋白激酶通過影響磷?；鶑暮塑杖姿徂D(zhuǎn)移至牽連信號傳導途徑的蛋白受體介 導胞內(nèi)信號傳導。這些磷酸化事件作為分子打開/關(guān)掉開關(guān)起作用，這些開關(guān)可以調(diào)制或 調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能且最終被觸發(fā)作為對各種胞外和其他刺激的應答。這種刺激的實例 包括環(huán)境和化學應激信號（例如滲透沖擊、熱激、紫外線照射、細菌內(nèi)毒素和H202)、細胞因 子（例如白細胞介素-3 (IL-3)、IL-2)和生長因子（例如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)、成纖維細胞生長因子（FGF)和紅細胞生成素（EPO))。胞外刺激可以影響一種或 多種與細胞生長、迀移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成 控制和細胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的細胞應答。
[0004] 蛋白激酶（PKs)的功能障礙是大量疾病的標志。大量共有的涉及人癌的癌基因 和原癌基因編碼PKs。PKs的增強的活性還參與許多非惡性疾病，包括但不限于自身免疫 疾病、炎性疾病、銀肩病、骨病、代謝性疾病、神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、變態(tài)反應 和哮喘、阿爾茨海默病和激素相關(guān)疾病。因此，在藥物化學領域中已經(jīng)作出了大量嘗試以 找到有效地作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。有關(guān)一般性涉及PKs功能障礙或失調(diào)的內(nèi) 容，參見CurrentOpinionsinChemicalBiology1999,3:459-465，NatureRev.Drug Discov. 2002 ;1 :309_315 和Carcinogenesis2008,29 :1087-191。
[0005]JAKs是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成的非受體酪氨酸激酶家族。在JAK1、JAK2和TYK2在哺乳動物中遍在表達的同時，JAK3主要在造血細胞中表達。JAKs在造 血細胞因子和生長因子信號傳導中起關(guān)鍵作用（似加代1995;377:591-594,4111111.1^ ￥. Immunol. 1998 ;16 :293-322)，并且主要涉及細胞生長、存活、發(fā)育和骨髓和免疫細胞分化。 有效量的先天和適應性免疫應答需要功能性JAK信號傳導以防止生物體發(fā)生感染或腫瘤 和導致構(gòu)成一些最常見遺傳性嚴重性免疫缺陷的功能缺失的突變。作為結(jié)果，JAK/STAT信 號傳導參與介導許多異常免疫應答，例如變態(tài)反應、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、類風濕 性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤 (ImmunolRev. 2009 ；228 ：273-287)〇
[0006] 特別地，JAK2激酶僅涉及由紅細胞生成素（EP0)、血小板生成素（TP0)、生長激素 (GH)、催乳素（PR)和通過常見的0鏈受體IL-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF) 和IL-5傳導信號的細胞因子所介導的信號轉(zhuǎn)導。此外，JAK2與JAK1和/或TYK2對通過 gpl30受體（例如IL-6、IL-11)、II型細胞因子受體如包含IL-10、IL-19、IL-20和IL-22、 P40的細胞因子受體IL-12和IL-23傳導信號的細胞因子是重要的，和對于I和II型IFNs 受體的信號是重要的（ImmunolRev. 2009;228:273-287)。JAK3激酶主要在造血細胞中表 達，且選擇性地與常見的Y鏈（丫c)相關(guān)，所述Y鏈（丫c)為IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21受體的共有成分，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21是涉及淋巴發(fā)育和功能 及免疫系統(tǒng)動態(tài)平衡的細胞因子。TYK2主要與干擾素、IL-12和IL-23(其涉及在自身免 疫疾病中起關(guān)鍵作用的Thl和Thl7細胞的調(diào)節(jié)）相關(guān)。所有這些生長因子和細胞因子主 要涉及髓系細胞增殖和分化、炎癥應答和癌癥（Blood. 2009 ;114 :1289-1298,ClinCancer Res. 2006；12 ：6270s-6273s,JLeukocBiol. 2010 ；88:1145-1156,EurJCancer. 2010 ； 46 :1223-1231,J.Immunol. 2010, 184:14卜147,J.Immunol. 2011，187:181-189,Brain 2011， 134:693-703)。
[0007] 配體結(jié)合特異性受體似乎誘導該受體中的構(gòu)象變化，所述受體能夠使兩種結(jié)合的 JAK分子反式-和/或自磷酸化?；罨腏AK然后使受體胞質(zhì)尾區(qū)上的特定酪氨酸殘基磷酸 化，從而生成信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄蛋白激活物（STAT)SH2結(jié)構(gòu)域的?？课稽c。一旦結(jié)合受 體，則STATs自身被酪氨酸殘基上的JAK磷酸化。磷酸化STATs二聚化并且易位入核，其中 它們調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。因此，JAK負責將來自細胞表面的信號通過酪氨酸磷酸化信號傳導機制 轉(zhuǎn)導至核〇.1臟1111.2007，178:2623-2629,011。(^6116 2007,26:6724-6737和〇61181〇。116111 Biophys. 2006,44 ：213-222)〇
[0008]JAKs特征為7個不同的JAK同源區(qū)（JH1至JH7)，其中JH1區(qū)形成激酶結(jié)構(gòu)域， 且直接與一半蛋白質(zhì)C-末端內(nèi)的假-激酶結(jié)構(gòu)域（JH2)相鄰。假-激酶結(jié)構(gòu)域的功能在 于反向地調(diào)節(jié)激酶結(jié)構(gòu)域活性（N.Engl.J.Med2006,355:2452-2466)。應當指出在腫瘤 中鑒定的大多數(shù)JAK活化的突變位于假-激酶結(jié)構(gòu)域。例如，已經(jīng)在具有骨髓增殖性疾 病或MPD的患者造血細胞中鑒定了假-激酶結(jié)構(gòu)域中的JAK2的活化點突變（纈氨酸一 苯丙氨酸替代，JAK2-V617F)與JAK2外顯子12和TP0受體（MPLW515L/K)中的其他活化 突變（Nature2005 ;434 :1144-8,NEnglJMed2005 ;352 :1779-90,Lancet2005 ;365 : 1054-61，CancerCell2005 ;7 :387-97,Blood2006,108 :1427-1428 和Leukemia2008， 22 :87-95)。所有這種數(shù)據(jù)表明JAK2是開發(fā)MH)特異性療法的適合的靶標（Curr.One. R印orts2009,11:117-124)。此外，已經(jīng)顯示JAK/STAT通路在實體和血液腫瘤（如但 不限于AML、ALL、霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和縱隔大B細胞淋巴瘤、肺癌、前 列腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌）中不僅通過突變還通過JAK/STAT通路抑制劑S0CS蛋白的擴 增、易位、沉默和細胞因子的過表達被活化。關(guān)于JAK在癌癥中作用的綜合性觀察參考 Science1997, 278:1309-1312；Oncogene2007, 26:6724-6737；TrendsinBiochemical Sciences2007,33:122-131,PNAS2009,106:9414-9418,Anti-CancerAgentsMedChem 2007, 7, 643-650。
[0009] 來自實驗小鼠和臨床觀察的數(shù)據(jù)已經(jīng)闡明了在先天免疫和適應性免疫性中由 JAKs介導的多個信號發(fā)送事件。JAK3或TYK2的缺乏導致明確的臨床障礙，這在小鼠模 型中也獲得證實。與滅活JAK3突變相關(guān)的顯著的表型是嚴重的結(jié)合的免疫缺陷綜合征 (Science1995,270:797-800，HumMutat. 2001，18:255-63)，而TYK2 的突變導致另一種 稱為常染色體隱性高免疫球蛋白E綜合征的原發(fā)性免疫缺陷（Immunity2006, 25:745 -755)。結(jié)合的該數(shù)據(jù)支持JAK抑制劑用于若干不同的疾病，諸如異常的免疫應答如變態(tài) 反應、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化， 以及實體和血液腫瘤、如MPD,白血病和淋巴瘤。關(guān)于在JAK/STAT通路中的藥物介入 的綜合性觀察已經(jīng)在J.LeukocBiol. 2010, 88:1145-1156,EurJ.Cancer. 2010, 46:12 23-1231，ImmunolRev.2009, 228:273 - 287,TrendsBlood. 2009, 114:1289-1298,Clin CancerRes.2008, 14:3716-3721,Biochem.Sciences,2007,33:122-131,Clin CancerRes. 2006, 12:6270s-6273s,CancerRes2006, 66:3162-3168,AJP 2004, 165:1449-146,EurJHumGenet. 2009, 17:1309-13中綜述。
[0010] W02007/110344中已經(jīng)公開了取代的吡啶基-和嘧啶基-吡咯衍生物和它們的制 備，并指出了它們在治療與失調(diào)的蛋白質(zhì)活性、特別是改變的Cdc7激酶活性相關(guān)的疾病中 的應用。
[0011] W02007/070514中已經(jīng)公開了雜芳基取代的吡咯并[2, 3-B]吡啶類和嘧啶類及它 們的制備。該文獻特別公開了若干可用于治療與Janus激酶活性相關(guān)的疾病的被取代的吡 唑類。
[0012] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)下文所述的式（I)的取代的吡咯類是有效的JAK抑制劑，且因此 可用于癌癥、細胞增殖性障礙、病毒感染、免疫疾病、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病和骨相關(guān)疾 病的治療。
[0013] 因此，本發(fā)明的第一個目標是提供式（I)表示的取代的吡咯化合物
【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物或其可藥用鹽：
其中： 環(huán)W是P比略； Rl是任選地被取代的芳基或雜芳基； R2是CN或C0NR6R7,其中R6和R7獨立地是氫或任選地被取代的基團，所述基團選自 直鏈或支鏈的C1-C6烷基、直鏈或支鏈的C2-C6烯基、直鏈或支鏈的C2-C6炔基、C3-(：7環(huán)烷基、 環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基，或R6和 R7與它們所連接的氮原子一起可形成任選地被取代的5至7元的雜環(huán)基，其任選地包含一 個另外的選自N、O和S的雜原子； R3是氫、齒代或任選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C3-Cr^ 烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基； R4是任選地被取代的雜芳基，其選自
其中： R8是氫或任選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、直鏈或支鏈的C2-C6烯基、直鏈或支鏈的C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳 基、雜芳基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基、C0R9、C0NR10R11和S02R12， 其中： R9是任選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、直鏈或支鏈的C2-C6 烯基、直鏈或支鏈的C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜 芳基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基； RlO和Rll獨立地是氫或任選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、 直鏈或支鏈的C2-C6烯基、直鏈或支鏈的C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳 基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基，或者RlO和Rll與它們所連接的 氮原子一起可形成任選地被取代的5至7元的雜環(huán)基，其任選地包含一個另外的選自N、O 和S的雜原子； R12是任選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、直鏈或支鏈的C2-C6烯基、直鏈或支鏈的C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳 基、雜芳基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基； R5是氫、齒代或任選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C3-Cr^ 烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-烷基。
2. 如權(quán)利要求1中定義的式（I)的化合物，其中： Rl是任選地被取代的芳基。
3. 如權(quán)利要求1中定義的式（I)的化合物，其中： Rl是任選地被取代的雜芳基。
4. 如權(quán)利要求1或2中定義的式（I)的化合物，其中： R2 是CN。
5. 如權(quán)利要求1或2中定義的式（I)的化合物，其中： R2是C0NR6R7,其中R6和R7如權(quán)利要求1中所定義。
6. 如權(quán)利要求1、2、4或5中定義的式（I)的化合物，其中： R3是氛。
7. 如權(quán)利要求1、2、4或5中定義的式（I)的化合物，其中： R5是氛。
8. 化合物或其可藥用鹽，其選自： 5-(6-氨基嘧啶-4-基）-2-(5-氯-2-乙基苯基）-IH-吡咯-3-甲腈（化合物9); 1-(5-氯-2-甲基苯基）-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲腈（化 合物63); 1-(5-氯-2-乙基苯基）-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲腈（化 合物68); 1- [2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲 腈（化合物72); 3-(5-氯-2-甲基苯基）-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲酰胺 (化合物123); 3-(5-氯-2-乙基苯基）-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲酰胺 (化合物124); 3-[2_乙基-5-(三氟甲基）苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-lH-吡 咯-2-甲酰胺（化合物125); 3- (5-氯-2-甲基苯基）-N-甲基-5- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲 酰胺（化合物129); 3- (5-氯-2-乙基苯基）-N-甲基-5- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲 酰胺（化合物130); 3-[2_乙基-5-(三氟甲基）苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲酰胺（化合物131); 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-2-(5-氯-2-甲基苯基）-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合物189); 2- (5-氯-2-甲基苯基）-5-[6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合 物 190); 2-(5-氯-2-甲基苯基）-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲酰胺 (化合物191); 2-(5-氯-2-甲基苯基）-5-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲酰胺 (化合物192); 5-(6-氨基嘧啶-4-基）-2-(5-氯-2-乙基苯基）-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合物197); 2- (5-氯-2-乙基苯基）-5- [6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合 物 198); 2-(5-氯-2-乙基苯基）-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲酰胺 (化合物199); 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合 物 204); 2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-5-[6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡咯-3-甲酰 胺（化合物205); 2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲 酰胺（化合物206); 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-2-[2-甲基-5-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺（化 合物211); 5-[6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-3-甲 酰胺（化合物212); 2-[2_甲基-5-(三氟甲基）苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-lH-吡 咯-3-甲酰胺（化合物213); 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-2-[2-乙基-5-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺（化 合物218); 2-[2-乙基-5-(三氟甲基）苯基]-5-[6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡咯-3-甲 酰胺（化合物219); 2-[2_乙基-5-(三氟甲基）苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-lH-吡 咯-3-甲酰胺（化合物220); 1-(5-氯-2-甲基苯基）-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲酰胺 (化合物229); 1- (5-氯-2-甲基苯基）-4- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡 咯-2-甲酰胺（化合物234); 4_ (6-氨基嘧啶-4-基）-1-(5-氯-2-乙基苯基）-IH-吡咯-2-甲酰胺（化合物235); 1- (5-氯-2-乙基苯基）-4- [6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡咯-2-甲酰胺（化合 物 236); 1-(5-氯-2-乙基苯基）-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲酰胺 (化合物237); 1-(5-氯-2-乙基苯基）-4-(吡咯并[2, 1-f] [1，2, 4]三嗪-4-基）-IH-吡咯-2-甲酰 胺（化合物240); 1- (5-氯-2-乙基苯基）-4- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡 咯-2-甲酰胺（化合物241); 1-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲 酰胺（化合物244); 1-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基）-IH-吡咯-2-甲酰胺（化合物 245)； 1- [2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-4-(1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-2-甲 酰胺（化合物246); 4_ (6-氨基嘧啶-4-基）-1-[2-乙基-5-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-2-甲酰胺（化 合物256); 4- (5-氯-2-甲基苯基）-1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲酰胺 (化合物270); 5- (6-氨基嘧啶-4-基）-2-(5-氯-2-乙基苯基）-N-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺（化 合物301); 2- (5-氯-2-乙基苯基）-N-甲基-5-[6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡咯-3-甲酰 胺（化合物302); 2- (5-氯-2-乙基苯基）-N-甲基-5- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲 酰胺（化合物303); 2-[2_甲基-5-(三氟甲基）苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合物318); 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-2-[2-乙基-5-(三氟甲基）苯基]-N-甲基-IH-吡咯-3-甲 酰胺（化合物321); 2-[2-乙基-5-(三氟甲基）苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基）嘧啶-4-基]-IH-吡 咯-3-甲酰胺（化合物322); 2-[2_乙基-5-(三氟甲基）苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-IH-吡咯-3-甲酰胺（化合物323); 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-2- (5-氯-2-甲基苯基）-1- (2-羥基乙基）-IH-吡咯-3-甲 酰胺（化合物331);和 5_ (6-氨基嘧啶-4-基）-3- (5-氯-2-甲基苯基）-1- (2-羥基乙基）-IH-吡咯-2-甲 酰胺（化合物335)。
9.制備如權(quán)利要求1所定義的式（I)化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于所述方 法包括以下步驟： 步驟1:將式（II)衍生物與2-異丙氧基-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧基環(huán)戊硼烷 反應
其中Rl和R3如權(quán)利要求1中所定義，且PG是保護基團、諸如苯磺?；?； 或者： 步驟la:將式（III)的鹵代衍生物與2-異丙氧基-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧基 環(huán)戊硼烷反應
其中R1、R3如上文所定義，X是鹵素，且PG是保護基團、諸如2-(三甲基甲硅烷基）乙 氧基甲基、叔丁氧幾基； 步驟2:將得到的式（IV)化合物與式（V)的鹵代衍生物進行金屬-催化的偶聯(lián)反應
其中R1、R3如上文所定義，且PG是保護基團、諸如2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基、 叔丁氧羰基、苯磺?；?R4-X (V) 其中R4如權(quán)利要求1中所定義，且X是鹵素； 步驟3:對得到的式（VI)化合物脫保護
其中Rl、R3、R4如上文所定義，且PG是保護基團、諸如2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基甲 基、叔丁氧羰基、苯磺?；?，得到式（Ia)化合物
其中R1、R3、R4如上文所定義，R2是CN，且R5是氫； 或者 步驟4:將式（VII)的衍生物與2-異丙氧基-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧基環(huán)戊硼 燒反應
其中Rl和R3如上文所定義，且PG是保護基團、諸如苯磺酰基； 步驟5:將得到的式（VIII)的化合物與如上文定義的式（V)的鹵代衍生物進行金 屬-催化的偶聯(lián)反應

的存在下反應
其中RUR3、R4和R5如上文所定義，得到式（Ie)的化合物
其中R2是C0NR6R7,且町、1?3、1?4、1?5、1?6和1?7如上文所定義； 任選地將式（I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種不同的式（I)化合物，且如需要，將式（I)化合物 轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或?qū)Ⅺ}轉(zhuǎn)化為游離的化合物（I)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備式（I)化合物的方法，其特征在于式（I)化合物向另一種式 (I)的化合物的任選的轉(zhuǎn)化通過一項或多項以下反應進行： 轉(zhuǎn)化1)通過在酸性條件中水解將其中R2是CN的式（I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是CONH2的相應的式（I)的化合物，
轉(zhuǎn)化2)將其中R2是CONH2的式（I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是C0NR6R7的相應的式 ⑴的化合物，其中R6和R7如權(quán)利要求1中所定義，但不都是氫
所述轉(zhuǎn)化通過以下步驟進行：將式（I)的化合物進行的徹底的叔丁氧基羰基化，用式 (XXIII)的胺衍生物處理， NHR6R7(XXIII) 其中R6和R7如上文所定義，但不都是氫，以及將叔丁氧基羰基保護基團脫保護； 轉(zhuǎn)化3)將其中R5是氫的式（Ia)的化合物或其中R3是氫的式（Id)的化合物轉(zhuǎn)化為 相應的式（Ia)或（Id)的化合物，在相應的式（Ia)或（Id)的化合物中R5或R3分別是任 選地被取代的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜 環(huán)基和雜環(huán)基-烷基
所述轉(zhuǎn)化通過用式R5 -X(XXIV)或R3 -X(XXV)的任選被取代的烷基鹵化物處理來進 行，其中R5或R3分別如上文所定義，且X是鹵素。
11. 治療由失調(diào)的蛋白激酶活性引起的疾病和/或與失調(diào)的蛋白激酶活性相關(guān)的疾病 的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式（I)化合 物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其用于治療由失調(diào)的JAK家族激酶活性引起的疾病和/ 或與失調(diào)的JAK家族激酶活性相關(guān)的疾病。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中有此需要的哺乳動物是人。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病選自癌癥、細胞增殖性障礙、病毒感染、免 疫相關(guān)障礙、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病和骨相關(guān)疾病。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥選自癌，諸如膀胱癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸 癌、腎癌、肝癌、肺癌包括小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、胃 癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌包括鱗狀細胞癌；淋巴細胞系血液腫瘤，包括白 血病、T和B急性淋巴細胞性白血?。ˋLL)包括DS-ALUB-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、毛細胞白血病、伯基特淋巴瘤和套細胞淋巴瘤； 骨髓系血液腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、急性巨核母細胞白血病、脊髓發(fā)育不良綜合 征和前髓細胞性白血?。还撬柙鲋承约膊?，如真性紅細胞增多癥（PV)、特發(fā)性血小板增多 癥（ET)、原發(fā)性骨髓纖維化和PV和ET繼發(fā)性骨髓纖維化、慢性粒-單核細胞白血病；間充 質(zhì)源性腫瘤，包括肉瘤、纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞 瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨 肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、濾泡狀甲狀腺癌、卡波西肉瘤和間皮瘤。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述細胞增殖性障礙選自良性前列腺增生、銀肩病、 與動脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑細胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎以及術(shù)后狹窄和 再狹窄。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述病毒感染包括預防HIV-感染個體中的AIDS發(fā) 展。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述免疫相關(guān)疾病選自移植排斥、皮膚病如銀肩病、 變態(tài)反應、哮喘和自身免疫介導的疾病例如類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑 狼瘡（SLE)、克羅恩病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
19. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、神經(jīng)變性疾 病、腦炎、中風、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS或葛雷克氏?。?、亨廷頓病 和皮克病。
20. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述心血管疾病選自糖尿病原發(fā)性或繼發(fā)性動脈粥 樣硬化、心臟病發(fā)作和中風。
21. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中骨丟失疾病選自骨質(zhì)疏松和骨轉(zhuǎn)移。
22. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其提供了腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移抑制。
23. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，還包括對有此需要的哺乳動物進行放射療法或化學療法 方案與至少一種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑的組合。
24. 藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式（I)的化合物或其可 藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑、載體和/或稀釋劑。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其還包含一種或多種化療劑。
26. 抑制JAK家族激酶蛋白活性的體外方法，其包括使所述蛋白質(zhì)接觸有效量的如權(quán) 利要求1中所定義的式（I)化合物。
27. 產(chǎn)品，包含如權(quán)利要求1中所定義的式（I)的化合物或其可藥用鹽和一種或多種化 療劑，作為用于同時、單獨或依次用于癌癥療法的組合制劑。
28. 如權(quán)利要求1中所定義的式（I)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
29. 如權(quán)利要求1中所定義的式（I)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療癌癥的方法。
30. 如權(quán)利要求1中所以定義的式（I)的化合物或其可藥用鹽在制備具有抗癌活性的 藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/519GK104507923SQ201380040898
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月2日
【發(fā)明者】M·G·布拉斯卡, S·賓迪, M·卡爾達雷利, M·內(nèi)斯, S·C·奧蘭紐斯, A·潘澤利 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司