可植入或可插入的具有包含順磁性離子的涂層的mri可檢測(cè)的醫(yī)療器械及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通過磁共振成像(MRI)可檢測(cè)的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包括包絡(luò)聚合物，在所述醫(yī)療器械的遠(yuǎn)端至少部分地去除所述包絡(luò)聚合物，其中所述遠(yuǎn)端具有涂層，該涂層包括用至少一種具有一個(gè)或多個(gè)化學(xué)活性的游離官能團(tuán)的化學(xué)化合物進(jìn)行改性的涂層聚合物，以提供與所述改性的涂層聚合物的所述游離官能團(tuán)共價(jià)鍵合的表面涂層，其中順磁性離子被包含在所述表面涂層中。
【專利說明】可植入或可插入的具有包含順磁性離子的涂層的MRI可檢 測(cè)的醫(yī)療器械及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械及其制備方法。特別是，本發(fā)明涉及一種可以通過磁共 振成像（MRI)檢測(cè)的醫(yī)療器械。

【背景技術(shù)】
[0002] 在因特網(wǎng) http://en. wikipedia. org/wiki/Magnetic_Resonance_lmaging 上可 發(fā)現(xiàn)MRI的詳細(xì)說明。
[0003] 從 EP 1206945 Al、WO 99/060920 A2、WO 2003/045462 A、WO 2005/070475 A 和 WO 03/094975 A中得知配備有順磁性金屬化合物和/或順磁性金屬的醫(yī)療器械，使得它們 在MRI中是可見的。
[0004] WO 03/094975 Al概述了一種醫(yī)療器械以及制造可磁性共振成像的醫(yī)療器械的方 法，該醫(yī)療器械包括在該醫(yī)療器械上的涂層，其中順磁性金屬離子/螯合物被第一水凝膠 包覆，順磁性金屬離子/螯合物的螯合與官能團(tuán)關(guān)聯(lián)，且該官能團(tuán)為氨基或羧基。該參考文 獻(xiàn)示出了用于醫(yī)療器械的涂層，該涂層包含束縛在螯合物中的順磁性離子，該螯合物本身 共價(jià)地聯(lián)接到涂層聚合物上。此外，WO 03/094975公開了一種方法，該方法包括在完整醫(yī) 療設(shè)備上提供涂層，順磁性金屬離子/螯合物被包覆在該涂層中。對(duì)于該參考文獻(xiàn)中公開 的方法和設(shè)備，順磁性金屬離子/螯合物是必要的先決條件。
[0005] WO 2005/070475 Al公開了一種具有造影劑的醫(yī)療器械，該造影劑包括順磁性離 子螯合絡(luò)合物，其中所述順磁性離子螯合絡(luò)合物共價(jià)地鍵合到水凝膠中，并且被涂覆在該 醫(yī)療器械表面上。
[0006] WO 2009/038659 A2描述了在光動(dòng)力療法中用于藥物遞送的有機(jī)改性的二氧化硅 納米顆粒，該顆粒具有共價(jià)鍵合的四吡咯光敏劑。這些納米顆粒可以包括共價(jià)鍵合的顯像 劑，例如放射性核苷酸、MR-顯像劑或熒光顯像劑。
[0007] WO 87/02893公開了一種用于MRI的成像增強(qiáng)和光譜增強(qiáng)的多聚螯合物。這些物 質(zhì)包含不同的絡(luò)合物，其中金屬離子特別是釓離子被固定化。
[0008] 在 Dan i e I St or ch 的標(biāo)題為 " Neue，r ad i oakt i V mar ki er t e Magnet-Resonanz-aktive Somatostatinanaloga zur besseren Diagnose und zielgerichteten Radionuklidtherapie von neuroendokrinen Tumoren''(Basel, 2005)的 博士論文（就職論文）的第1.6. I章中說明了釓（III)絡(luò)合物的弛豫效能。位于釓（III) 離子附近的水分子的順磁弛豫是由不成對(duì)電子所導(dǎo)致的、MRI掃描儀的核自旋和波動(dòng)的局 部磁場(chǎng)之間的偶極子-偶極子相互作用的結(jié)果。圍繞順磁中心（即釓（III)離子）的磁場(chǎng) 隨著距離的增加而減少。因此，必須使質(zhì)子緊密接近金屬離子。對(duì)于釓（III)絡(luò)合物，這意 味著水分子被運(yùn)送到金屬離子的第一配位層中。這些"內(nèi)層"的水分子與周圍的水分子進(jìn) 行交換，通過這種方式傳遞順磁效應(yīng)。
[0009] DE 10040381C1公開了具有殘留糖的含氟烷基的絡(luò)合物。這些絡(luò)合物可具有順磁 性金屬離子使得它們可在磁共振成像中用作造影劑。這些金屬離子尤其是原子數(shù)為21至 29、42、44和58至70的元素的二價(jià)離子或三價(jià)離子。例如，合適的離子為鉻（III)離子、鐵 (II) 離子、鈷（II)離子、鎳（II)離子、銅（II)離子、鐠（III)離子、釹（III)離子、釤（III) 離子和鐿（III)離子。因?yàn)獒彛↖II)離子、鉺（III)離子、鏑（III)離子、鈥（III)離子、鉺 (III) 離子、鐵（III)離子和錳（II)離子的強(qiáng)磁矩，因此這些離子是特別優(yōu)選的。
[0010] TO 99/060920 A、TO 2002/022186 A、TO 03/094975 A 和 EP 1501552 A 分別示出 了一種用于醫(yī)療器械的涂層，該涂層包括束縛在螯合物中的順磁性離子，該螯合物本身共 價(jià)地聯(lián)接到涂層聚合物上。特別地，順磁性離子為釓。該涂層在MRI中可見。涂層利用釓-螯 合劑絡(luò)合物的摻雜的調(diào)節(jié)、同時(shí)必要地控制涂層厚度和水分吸收，這是難以處理的。此外， 該涂層未穩(wěn)定地附著于聚合物的表面并且對(duì)機(jī)械磨損敏感。這可能導(dǎo)致釋放含釓-螯合劑 絡(luò)合物的涂層聚合物顆粒，并且導(dǎo)致該顆粒在血液中的自由流動(dòng)。
[0011] WO 1998/049206、WO 2001/039814、WO 2007/080387、WO 2008/029082 和 WO 2009/019477,這些申請(qǐng)全部屬于 申請(qǐng)人:Polybiomed Ltd.，這些申請(qǐng)涉及如何提供具有親 水屬性的聚合表面的不同的方法。
[0012] EP 2484388 Al和PCT/EP2012/000514描述了一種順磁醫(yī)療器械，在其整個(gè)表面 上涂敷有包含丙烯醛-丙烯酸共聚物（例如POC化合物）的涂層。同時(shí)，本發(fā)明人已經(jīng)觀 察到在醫(yī)療器械的生產(chǎn)的所需的擠出過程中，水可能從POC化合物中分離，這使表面具有 泡狀的外觀，并且導(dǎo)致整個(gè)醫(yī)療器械或多或少的粗糙表面。然而，從潛在用戶的角度來看， 光滑的表面是更理想的，因?yàn)樵摯植诒砻婵蓳p害器械的操作。這種沒有完美的光滑表面的 醫(yī)療器械不能滿足用戶對(duì)高質(zhì)量產(chǎn)品的期望。因此，獲得較光滑的表面的附加的處理步驟 將成為必要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包括順磁性離子的醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械具有光滑 的表面，并且易于制造。這些改進(jìn)的醫(yī)療裝置適合于被插入到人體或動(dòng)物體內(nèi)，并且MRI檢 查中它們的使用是非常通用的。
[0014] 這個(gè)目的通過包含權(quán)利要求1至9的特征的醫(yī)療器械而實(shí)現(xiàn)。在從屬權(quán)利要求中 指出了有利的實(shí)施方式。
[0015] 在整個(gè)說明書中，在廣義上，術(shù)語"醫(yī)療器械"用于指任何醫(yī)學(xué)裝置、工具、儀器或 其他物體。本發(fā)明的醫(yī)療器械尤其用作任意類型的導(dǎo)絲、導(dǎo)管（包括血管導(dǎo)管和非血管導(dǎo) 管、食管導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管、硬膜外導(dǎo)管、腎造口術(shù)用導(dǎo)管）、移植物、活組織檢查針、穿刺針、套 管、腔內(nèi)醫(yī)療器械、氣管內(nèi)管和切除裝置。它們可被引入或植入"目標(biāo)"或"目標(biāo)對(duì)象"內(nèi)。 目標(biāo)或目標(biāo)對(duì)象為人體或動(dòng)物體的全部或一部分。本發(fā)明的醫(yī)療器械尤其可被放入目標(biāo) (對(duì)象）的腔內(nèi)。這些腔尤其為血管、神經(jīng)元路徑、任意器官（全部或部分）或組織（全部 或部分）。
[0016] 本發(fā)明的醫(yī)療器械的特征在于，在其遠(yuǎn)端具有機(jī)械地穩(wěn)定附接的表面涂層，該表 面涂層包含直接且牢固地包含在表面涂層內(nèi)的順磁性離子，以使醫(yī)療器械是MR可見的。
[0017] 術(shù)語"遠(yuǎn)側(cè)的"是指遠(yuǎn)離參照點(diǎn)而定位的點(diǎn)(http://www. thefreedictionary. com/distal)。關(guān)于醫(yī)療器械，術(shù)語"遠(yuǎn)端"具有公認(rèn)的含義，是指醫(yī)療器械首先進(jìn)入目標(biāo)物 體的那一端。
[0018] 本發(fā)明的醫(yī)療器械的基礎(chǔ)可以是任何MR-安全的、被包絡(luò)聚合物覆蓋的醫(yī)療器 械，當(dāng)在MRI期間出現(xiàn)在磁場(chǎng)和射頻場(chǎng)中時(shí)，其不會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)電性和/或加熱并且不會(huì)錯(cuò)位。
[0019] 涂層與醫(yī)療器械遠(yuǎn)端的機(jī)械穩(wěn)定的附接是通過涂覆改性的涂層聚合物而實(shí)現(xiàn)，該 改性涂層聚合物提供化學(xué)活性的游離官能團(tuán)。然后表面涂層通過將醫(yī)療器械的至少具有活 性游離官能團(tuán)的遠(yuǎn)端置于一種或多種表面涂層聚合物的溶液中保溫來重新合成。通過一 種或多種表面涂層聚合物的官能團(tuán)與改性的涂層聚合物的活性游離官能團(tuán)的反應(yīng)，該表面 涂層被共價(jià)地鍵合。共價(jià)鍵合是涂層附著到醫(yī)療器械的聚合物表面上的機(jī)械上最穩(wěn)定的方 式。這種類型的表面涂層遠(yuǎn)優(yōu)于已知的附著在醫(yī)療器械的表面的螯合物，其中順磁性離子 為螯合籠的中心離子。
[0020] 通過構(gòu)造聚合物層（至少一層、優(yōu)選兩層或更多層）的網(wǎng)絡(luò)，該聚合物層提供用于 包圍順磁性金屬離子的游離官能團(tuán)，實(shí)現(xiàn)表面涂層的聚合物分子直接包圍順磁性離子。與 在WO 03/094975 Al中使用的高度對(duì)稱和可再現(xiàn)的螯合物相比，根據(jù)本發(fā)明用于順磁性離 子鍵合的網(wǎng)絡(luò)以統(tǒng)計(jì)方式被創(chuàng)建，即通過形成大量各種各樣的不同的官能團(tuán)非對(duì)稱布置并 且這些官能團(tuán)在結(jié)合袋中的不同構(gòu)造。結(jié)合袋是表面涂層內(nèi)的"微型空腔"，其能夠包圍和 環(huán)繞順磁性金屬離子。它們對(duì)于包圍這些順磁性離子有助于提高最大可能的穩(wěn)定性，而順 磁離子的鍵合強(qiáng)度在統(tǒng)計(jì)上從一結(jié)合袋到另一結(jié)合袋變化。通過涂層的化學(xué)性質(zhì)的變化， 可實(shí)現(xiàn)順磁性離子的巨大的濃度、鍵合強(qiáng)度、涂層的厚度和涂層的水吸收能力的巨大變化。 用于負(fù)載有順磁性離子的表面涂層的洗滌嚴(yán)格性可以被適當(dāng)選擇，以獲得具有所包圍的順 磁性離子的預(yù)設(shè)的最小鍵合穩(wěn)定性的表面涂層，以確保最高的患者安全性，即順磁性離子 的最小釋放。
[0021] 在特定的實(shí)施方式中，醫(yī)療器械可以包括至少一個(gè)桿狀體（在下文中：桿）。該桿 優(yōu)選為在 WO 2007/000148 A2、W02009/141165 A2 或 EP 申請(qǐng) 10187863 中所述的桿。因此， 可充分參考這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容，且這些文獻(xiàn)通過引用并入文中。
[0022] 如圖1所示，桿1包括一個(gè)或多個(gè)非金屬細(xì)絲2和非鐵磁性基質(zhì)材料3 (在下文 中：基質(zhì)）?；|(zhì)材料包圍細(xì)絲和/或使細(xì)絲粘結(jié)，并且基質(zhì)材料優(yōu)選為普通的或耐高溫的 環(huán)氧樹脂、PVC(聚氯乙烯）或合成橡膠。
[0023] 對(duì)于某些特定的用途，桿或可替選的包絡(luò)聚合物可以摻雜有用于在X射線或MRI 過程中產(chǎn)生信號(hào)的標(biāo)記顆粒。這些顆粒（例如鐵氧化物或鐵）被包埋在基質(zhì)材料或包絡(luò)聚 合物中?？梢允褂貌煌臉?biāo)記顆粒，然而在醫(yī)療器械內(nèi)可以包含不同的摻雜的桿和/或未 摻雜的桿或包絡(luò)聚合物。簡(jiǎn)單地通過使用不同的標(biāo)記物，在X射線或MRI過程中具有不同 特征的各種醫(yī)療器械可以容易地且高成本效益地以相同的方法來制造。
[0024] 細(xì)絲在縱向方向上為桿提供了高強(qiáng)度。包含這些桿的醫(yī)療器械經(jīng)常被設(shè)計(jì)成導(dǎo)入 血管、器官（例如心臟、肝臟、腎或肺）或腦中。因此，在將這些醫(yī)療器械導(dǎo)入體腔過程中或 當(dāng)將它們從體腔內(nèi)取出時(shí)，可沿縱向方向向這些醫(yī)療器械上施加強(qiáng)力。該力被桿吸收。另 一方面醫(yī)療器械必須提供一定的柔性，以引導(dǎo)它們沿著體腔的曲線前進(jìn)。
[0025] 細(xì)絲通常由玻璃纖維制成。還可能的是，細(xì)絲是陶瓷纖維或聚酰胺或芳族聚酰胺 (例如Kevlarli )纖維，只要纖維在縱向方向和橫向方向上提供了必需的強(qiáng)度。還可能使 用其它種類的纖維，只要纖維不具有磁性和導(dǎo)電性。
[0026] 用于本發(fā)明的醫(yī)療器械的桿優(yōu)選通過微型拉擠工藝制造。在這種微型拉擠工藝 中，粗紗（=一組相互平行布置的幾個(gè)細(xì)絲）與基質(zhì)材料一起被擠拉，如果適用，則在基質(zhì) 材料中可以含有標(biāo)記顆粒。優(yōu)選地，細(xì)絲的數(shù)量為至少四個(gè)或甚至更多個(gè)，例如至少六個(gè)或 至少十個(gè)。細(xì)絲的量對(duì)桿的機(jī)械性能有很大的影響。在可替選的實(shí)施方式中，紗線可用于 替代粗紗而用于桿的生產(chǎn)。在這種紗線中，細(xì)絲是帶斜紋的或編織的。然而，由于紗線的帶 斜紋的結(jié)構(gòu)或編織的結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致生產(chǎn)的桿表面上的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)，故粗紗是優(yōu)選的。具有光 滑表面而不是這樣結(jié)構(gòu)表面的桿是優(yōu)選的，因?yàn)樵诤罄m(xù)擠壓過程中更易于使用它們。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，醫(yī)療器械包括一個(gè)或多個(gè)桿狀體，每一個(gè)桿狀體包括
[0028] --種或多種非金屬細(xì)絲，和
[0029] -非鐵磁性基質(zhì)材料，
[0030] 其中，基質(zhì)材料包覆和/或粘接該細(xì)絲和用于在X射線或磁共振成像過程中產(chǎn)生 信號(hào)的標(biāo)記顆粒，
[0031] 和嵌入一個(gè)或多個(gè)桿狀體的包絡(luò)聚合物，其中，線嵌入基質(zhì)材料內(nèi)或包絡(luò)聚合物 內(nèi)，其中，線比非金屬細(xì)絲更加柔性。
[0032] 線優(yōu)選為具有高的拉伸強(qiáng)度的細(xì)線，并且由比細(xì)絲具有更高柔性的材料組成。合 適的線例如為聚酰胺細(xì)絲、芳族聚酰胺細(xì)絲、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET)細(xì)絲、人造纖維 細(xì)絲（例如HL纖維）、棉細(xì)絲或麻細(xì)絲。線分別沿整個(gè)器械或桿延伸，并且分別沿著器械或 桿的縱向方向定向。這樣的線即使彎曲也不會(huì)斷裂。這意味著，如果桿或包含這樣的桿的 醫(yī)療器械斷裂，則斷裂部分仍通過線連接。因此，確保了即使在醫(yī)療干預(yù)期間在人體或動(dòng)物 體內(nèi)發(fā)生這樣的斷裂，斷裂的部分可被安全地取出。如果線定位在桿中，則它被有利地布置 在桿的中央。
[0033] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療器械包括作為包絡(luò)聚合物的生 物相容性材料。這種生物相容性材料可在市場(chǎng)上得到，例如商品名為Medipreneκ'.或 Tecoflex?的生物相容性材料。Tecoflex ?材料是一種基于聚氨醋（PU)的彈性聚合物材 料。Medipreneli.是一種由SEBS(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-彈性體）制成的熱塑性 彈性體，其主要用于醫(yī)療目的。Mediprene可購買自瑞典的Elasto AB。
[0034] 柔性且彈性的包絡(luò)聚合物使醫(yī)療器械具有一定形狀。如果該醫(yī)療器械是含有桿的 醫(yī)療器械，則包絡(luò)聚合物包圍桿。因此，醫(yī)療器械由多復(fù)合材料組成，該多復(fù)合材料包括作 為一種增強(qiáng)材料的桿以及作為包埋和粘接材料的包絡(luò)聚合物。醫(yī)療器械的機(jī)械性能主要由 桿限定。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明，表面涂層共價(jià)聯(lián)接到醫(yī)療器械的改性涂層聚合物上。這種表面涂層 將給醫(yī)療器械提供平滑的外表面，優(yōu)選潤滑的外表面，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中提供了順磁 性。
[0036] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，包絡(luò)聚合物（如Medipreneu或丁6(：〇1^\1< )用于 包埋和粘接上述桿和/或線。如所提到的桿和/或包絡(luò)聚合物可以但不必須摻雜有MRI標(biāo) 記顆粒（例如鐵或鐵氧化物）和/或X射線標(biāo)記顆粒。然后將該醫(yī)療器械的遠(yuǎn)端研磨用于 制作涂覆部分，由此包絡(luò)聚合物在所研磨部分至少部分地或完全地被去除，研磨部分具有 約5cm至50cm的長度，優(yōu)選約20cm至30cm的長度。可替選地，研磨可以更廣泛地進(jìn)行，以 進(jìn)一步減小醫(yī)療器械的直徑來獲得柔性尖端。柔性尖端可以與具有所研磨的包絡(luò)聚合物的 部分具有相同的長度或比其短的長度。
[0037] 然后分別在有機(jī)溶劑中制備涂層聚合物（例如聚醚嵌段酰胺共聚物）和具有一 個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)（優(yōu)選氨基和/或羧基）的固態(tài)或液態(tài)化學(xué)化合物的涂層溶液或懸浮液。 例如，Ρ_ΕΒΑΧ_κ系列（Arkema，Colombes，法國）的化合物適于作為聚醚嵌段酰胺共聚物。 特別適合的是例如PEBAXx 3533 SA01、4033 SAOl或2533 SA01，所有這些為由柔性的 聚醚和剛性聚酰胺制成的熱塑性彈性體。具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的化合物選自單羧酸、二 羧酸或多元羧酸、單胺、二胺或多胺、聚乙烯亞胺、或聚烯丙胺。優(yōu)選地，它是丙烯酸聚合物 或丙烯醛-丙烯酸共聚物。丙烯醛-丙烯酸共聚物的合適的例子是POC AS5060 (Evonik Industries，Essen，德國）。這些化合物在下文中被稱為"P0C化合物"。作為有機(jī)溶劑， 可以使用醇或醚，例如1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙醇、丁醇、二氯甲烷、或三氯乙烯。涂層聚 合物和POC化合物可以在有機(jī)溶劑中混合以在涂層聚合物中得到5 %、10 %、20 %、30 %或 40%或大于40% (w/w，重量/重量）的含量的POC化合物。優(yōu)選地，涂層溶液或懸浮液在 1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙醇中分別含有70% -95%的PEBAX? 3533 SAOl和5% -30%的 POC AS 5060,最優(yōu)選地包含 80% -90 % 的 PEBAX'W33 SAOl 和 10% -20 % 的 POC AS 5060 〇
[0038] 作為下一個(gè)步驟，將所研磨的部分分別涂覆涂層溶液或懸浮液，從而產(chǎn)生涂覆的 遠(yuǎn)端部分。合適的涂覆方法可以是浸涂或噴涂，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它涂覆方法 也是合適的。涂覆的遠(yuǎn)端部分可另外被研磨成大致的圓形，以進(jìn)一步提高表面光滑性。優(yōu) 選地，這應(yīng)該在低于100°C的溫度下，例如在60°C -80°c下進(jìn)行，因此，在此研磨過程中的冷 卻成為必要。這導(dǎo)致在隨后進(jìn)行表面涂覆的遠(yuǎn)端部具有非常光滑的表面：改性涂層聚合物 的官能團(tuán)（優(yōu)選羧基/氨基）與表面涂層聚合物的相應(yīng)的官能團(tuán)（優(yōu)選氨基/羧基）反應(yīng) 以得到共價(jià)鍵，優(yōu)選酰胺鍵。這些反應(yīng)是根據(jù)已知的肽化學(xué)過程并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知的。然后通過交聯(lián)劑將殘留的官能團(tuán)（例如殘留的羧基/氨基）至少部分化學(xué)交聯(lián)。表 面涂層聚合物可以是單胺、二胺或多胺或單羧酸、二羧酸或多元羧酸。
[0039] "單胺、二胺或多胺"的例子是氨基酸（例如甘氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺等）、乙二 胺、亞丙基二胺、聚乙烯胺、聚賴氨酸、2, 4-二氨基丙烷、1，3-二氨基丁烷。特別優(yōu)選的是聚 乙烯胺（PVA)。"單羧酸、二羧酸或多元羧酸"的例子為草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二 酸、馬來酸、（聚）丙烯酸、（聚）甲基丙烯酸、（聚）馬來酸、（聚）天冬氨酸、（聚）谷氨 酸、藻酸或果膠酸。它們的線性共聚物、交聯(lián)共聚物、接枝共聚物和嵌段共聚物也可以被使 用，并且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。特別優(yōu)選的是丙烯酸聚合物或如POC AS 5060 (Evonik Industries，Essen，德國）的丙稀醛-丙稀酸共聚物。交聯(lián)劑的選擇不受任何限制的約束。 它可以是單官能團(tuán)化合物、雙官能團(tuán)化合物或多官能團(tuán)化合物。交聯(lián)劑的例子是雙官能團(tuán) 的環(huán)氧化物、異氰酸酯、氯三嗪、脒或醛。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，交聯(lián)劑是乙二醇二縮 水甘油醚的醇溶液。交聯(lián)劑的量/濃度在反應(yīng)基團(tuán)的3%至25%之間，優(yōu)選10% -20%。
[0040] 為了提供具有順磁性的醫(yī)療器械，上述制備的醫(yī)療器械的涂覆有表面涂層的遠(yuǎn)端 被浸透有具有順磁性標(biāo)記的水溶液。
[0041] 術(shù)語"浸漬"是指用于將水性鹽溶液涂覆到表面的任何方法，如浸注、噴涂、刷涂、 浸泡等。浸漬時(shí)間優(yōu)選為20分鐘至60分鐘，最優(yōu)選約30分鐘。
[0042] "順磁性標(biāo)記"是指任何包括順磁性離子的化學(xué)化合物，順磁性離子選自鐠（III)、 釹（III)、釤（III)、鐿（III)、釓（III)、鋱（III)、鏑（III)、鈥（III)和鉺（III)，其中釓 (III)、鏑（III)和鐿（III)是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是釓Gd(III)的氯化物溶液。釓、鏑和類 似的金屬減小相關(guān)聯(lián)的水分子的質(zhì)子自旋弛豫時(shí)間，故它們是被動(dòng)（passive)陽性標(biāo)記。 由于它們的具體特性以及對(duì)與桿或醫(yī)療器械直接相鄰的水分子或脂肪分子中的質(zhì)子的磁 特性（弛豫時(shí)間）的影響，因此這些MRI標(biāo)記可通過常見的水質(zhì)子或脂肪質(zhì)子調(diào)節(jié)的MRI 序列而被檢測(cè)。這種表面涂層可以浸漬有順磁性標(biāo)記（例如氯化釓）溶液，通過它的自由 電子對(duì)的配位而鍵合到涂層的羧基和/或氨基上。此后，表面涂層的聚合物的另一個(gè)層可 以但不必要涂覆和交聯(lián)。這個(gè)步驟可以重復(fù)幾次直到達(dá)到優(yōu)選約0.05mm至0. IOmm厚度的 涂層。
[0043] 對(duì)于釓的鍵合穩(wěn)定性的進(jìn)一步優(yōu)化可以通過（a)使用不同的交聯(lián)劑、（b)交聯(lián)劑 的長度的變化、（c)交聯(lián)劑的濃度的變化來實(shí)現(xiàn)。
[0044] 構(gòu)建有價(jià)值和醫(yī)學(xué)上有用的表面涂層的關(guān)鍵參數(shù)是與順磁性離子相關(guān)的水分子 的交換率。在應(yīng)用MR(RF)脈沖和回波測(cè)量之間的時(shí)間段期間（"回波時(shí)間"），由于磁性增 強(qiáng)的水分子已經(jīng)移動(dòng)相當(dāng)大的距離，如果交換率高，則MRI信號(hào)根本不可能記錄或者可以 在與順磁離子自身位置不同的位置提供信號(hào)。在本發(fā)明的表面涂層的設(shè)計(jì)和最優(yōu)化的柔性 允許水吸收和水交換率的直接平衡，以獲得良好的MR圖像而不損害身體組織的可視化的 質(zhì)量。對(duì)于被動(dòng)MRI標(biāo)記，目標(biāo)是具有a)強(qiáng)信號(hào)和b)限定的尖銳的信號(hào)。然而，使用被動(dòng) 陰性MRI標(biāo)記，信號(hào)越強(qiáng)（偽影），這些偽影越寬，這降低了圖像的清晰度。優(yōu)選地，信號(hào)應(yīng)在 縱向（足夠強(qiáng)）和正交方向（不太寬）上被合理平衡。根據(jù)本發(fā)明的包含被動(dòng)陽性MRI標(biāo) 記的涂層產(chǎn)生在縱向方向和正交方向上最佳平衡的MRI信號(hào)。此外，由于不同的物理機(jī)制， 被動(dòng)的陽性MRI標(biāo)記產(chǎn)生的信號(hào)更容易在圖像處理中與那些身體組織的那些信號(hào)分離。
[0045] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的遠(yuǎn)端部分的表面涂層可以包括另一 潤滑聚合物層，該潤滑聚合物可選地為交聯(lián)的。
[0046] "潤滑聚合物"或"表面涂層聚合物"的例子為聚（L-賴氨酸）、聚乙烯胺、蛋白質(zhì)、 膠原蛋白、纖維素聚合物、（改性）葡聚糖、明膠、（羧甲基）淀粉、透明質(zhì)酸、幾丁質(zhì)、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮（PVPP)。潤滑聚合物應(yīng)對(duì)醫(yī)療器械的遠(yuǎn)端 部分提供潤滑的表面。
[0047] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過磁共振成像（MRI)可檢測(cè)的醫(yī)療器械包含在醫(yī)療 器械的遠(yuǎn)端至少部分地去除的包絡(luò)聚合物，其中，所述遠(yuǎn)端分別具有聚醚嵌段酰胺共聚物 和聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物在有機(jī)溶劑中的涂層溶液或懸浮液。在這個(gè)實(shí) 施方式中，優(yōu)選地，包絡(luò)聚合物為聚氨酯（例如T ec〇flexK:)或者由苯乙烯-乙烯-丁烯-苯 乙烯制成的熱塑性彈性體（例如Mediprene k')，丙烯醛-丙烯酸共聚物為POC AS 5060,聚 醚嵌段共聚物來自PEBAX:K系列，有機(jī)溶劑為1，1，1，3,3,3-六氟異丙醇。在已經(jīng)將涂層 溶液/懸浮液涂覆在醫(yī)療器械的遠(yuǎn)端之后，包含在涂層溶液/懸浮液中的聚丙烯酸聚合物 或丙烯醛-丙烯酸共聚物進(jìn)一步與具有氨基官能團(tuán)（例如聚乙烯胺）的化合物反應(yīng)，以提 供表面涂層。然后將表面涂層可以用如上所述的順磁性離子浸漬。
[0048] 在相關(guān)的優(yōu)選的實(shí)施方式中，涂層溶液或懸浮液含有具有氨基官能團(tuán)（例如聚乙 烯胺）的化合物，替代了聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物，其可以與具有羧基官能 團(tuán)（如POC化合物）的化合物反應(yīng)，以在已經(jīng)將涂層溶液/懸浮液涂覆在上述醫(yī)療器械的 遠(yuǎn)端之后提供表面涂層。然后將表面涂層可以用如上所述的順磁性離子浸漬。
[0049] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，包含在遠(yuǎn)端部分的涂層中的POC化合物被活化， POC化合物的游離表面羧基與聚乙烯胺或其它多氨基聚合物反應(yīng)產(chǎn)生共價(jià)酰胺鍵。遠(yuǎn)端部 分涂層的活化是用如HBTU、HATU、BOP、PyBOP已知的活化試劑來形成。然后游離的殘留的 羧基/氨基交聯(lián)，以在醫(yī)療器械的表面上提供穩(wěn)定附著的表面涂層。羧基還可以通過利用 0.5%至5% (優(yōu)選1%)的在合適的有機(jī)溶劑（例如，在二甲基甲酰胺中）中的琥珀酸酐 的溶液浸漬器械而被引入到表面涂層的聚合物層中。如果需要，則一個(gè)或多個(gè)附加的聚胺 (例如聚乙烯胺）層可被引入表面涂層并且至少部分交聯(lián)。這些改性的表面涂層適合通過 利用順磁性標(biāo)記的水溶液（優(yōu)選0. 5mg/ml的GdCl3溶液）浸漬表面涂層，來包含順磁性標(biāo) 記。如果需要，則另外的作為潤滑聚合物的聚胺（優(yōu)選聚乙烯胺）的層可被引入到醫(yī)療器 械的表面。
[0050] 換言之，聚乙烯胺（PVA)經(jīng)由酰胺鍵共價(jià)聯(lián)接至POC化合物的羧基，其中PVA層可 以多層設(shè)置。然后PVA層是略微交聯(lián)的。此后一個(gè)或多個(gè)PVA層被物理涂覆，并且也可以 是交聯(lián)的。這導(dǎo)致了在各個(gè)層之間的共價(jià)連接。以下的用琥珀酸（丁二酸）酸酐的處理提 供了在PVA涂層中游離的羧基。然后將這種表面涂層用順磁性標(biāo)記（例如氯化釓）溶液浸 漬，其通過它的自由電子對(duì)配位而與涂層的羧基和/或氨基鍵合。此后，另外的PVA層可以 被涂覆，并且可以交聯(lián)。這個(gè)步驟可以重復(fù)幾次，直到獲得優(yōu)選為約〇.〇5mm至0. IOmm厚度 的表面涂層。
[0051] 在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，首先將表面涂層共價(jià)地附著到小的聚合物顆粒上，例 如微顆?；蚣{米顆粒，優(yōu)選為聚苯乙烯納米顆粒。然后將涂覆的聚合物顆粒與用于制備研 磨的遠(yuǎn)端部分的涂層的醫(yī)療器械的涂層聚合物混合或摻合。可選地，潤滑涂層必須被附接 到醫(yī)療器械的表面上。
[0052] 本發(fā)明提供的優(yōu)勢(shì)在于可避免在PCT/EP2012/000514中采用的用于生產(chǎn)醫(yī)療器 械的混合過程和擠出過程。聚合物的混合和擠出大多需要高于150°C的溫度，經(jīng)常在大約 200°C下，這可能導(dǎo)致POC化合物的酸酐的形成，其引起醫(yī)療器械的粗糙表面，以及導(dǎo)致POC 化合物的部分降解，其引起化學(xué)活性的游離官能團(tuán)的數(shù)量減少。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0053] 本發(fā)明還參考附圖來描述，附圖示出：
[0054] 圖1 :醫(yī)療器械的桿。
[0055] 圖2 :產(chǎn)生強(qiáng)的釓衍生的MRI信號(hào)的3個(gè)不同的測(cè)試樣品。

【具體實(shí)施方式】
[0056] 本發(fā)明將在實(shí)施例中進(jìn)一步描述：
[0057] 實(shí)施例1 :
[0058] 將包括作為包絡(luò)聚合物的Tecoflexx的120cm的導(dǎo)絲軸（MaRVis Technologies GmbH，Aachen，德國）在遠(yuǎn)端部分在25cm的長度上進(jìn)行研磨。將研磨部分用包含80%的 PEBAXli 3533 SAOl (Arkema)和 20% 的 POC AS 5060 (Evonik)的 1，1，1，3, 3, 3-六氟異 丙醇的懸浮液浸泡涂覆。由于PEBAX聚合物的物理性質(zhì)和涂覆過程，故所得涂層具有略微 粗糙的表面。干燥之后，將遠(yuǎn)端部分在水冷卻下研磨成與導(dǎo)絲軸相同的直徑，導(dǎo)致含有化學(xué) 活性的游離官能羧基的非常光滑的表面。隨后將研磨的遠(yuǎn)端部分采用作為表面涂層聚合物 的PVA涂覆，通過PVA的游離氨基和涂覆的遠(yuǎn)端部分的游離羧基的聯(lián)接，由此形成酰胺鍵。
[0059] 根據(jù)已知肽化學(xué)方法通過聚乙烯胺（15%w/v(重量/體積）的二甲基甲酰胺）與 導(dǎo)絲的HBTU活化表面反應(yīng)制備PVA的表面涂層。然后，在導(dǎo)絲的表面上的化學(xué)基團(tuán)與0.7% (v/v)的乙二醇二縮水甘油醚的異丙醇溶液交聯(lián)。然后將導(dǎo)絲浸入1.0%的琥珀酸酐的二 甲基甲酰胺溶液。
[0060] 隨后，將導(dǎo)絲浸入0. 25% (w/v)的氯化釓水溶液中并且保持在溶液中直至約4. 1 微克的釓鹽被導(dǎo)絲的表面涂層吸附。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法來確定水溶液中的釓濃度的減少。隨后， 如上所述將涂覆另一聚乙烯胺層。在干燥室中在80°C下干燥導(dǎo)絲。
[0061] 表面涂覆和載有釓的測(cè)試樣品以MRI方法進(jìn)行分析（參照?qǐng)D2)。在這些測(cè)試中， 將樣品放置在水?。ㄋ袤w）中，以使它們完全被水包圍和覆蓋。將這種水假體放置在MR 掃描儀的磁場(chǎng)中。在MRI系統(tǒng)中具有標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量條件（"MR序列"）以用于檢測(cè)水-質(zhì)子 在局部磁場(chǎng)中的位置和特性。在Siemens Magnetom Symphony 1.5 Tesla MR掃描儀上利 用"KM-血管造影"的標(biāo)準(zhǔn)序列對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試：
[0062] KM-血管誥影序列
[0063] GRE/FLASH 3D，TR/TE = 4. 3/1. 38ms，層厚：0· 5mm，
[0064] FOV = 400x325mm2,矩陣：512x208,平均值：2,相位 FOV :81. 25%，采樣百分比： 50%，帶寬：515Hz/px，翻轉(zhuǎn)角度：16°，TA = 67s，總層數(shù)：88,相位編碼步驟：166(208)，板 厚：44mm〇
【權(quán)利要求】
1. 一種通過磁共振成像（MRI)可檢測(cè)的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包括包絡(luò)聚合物，所 述包絡(luò)聚合物至少部分地在所述醫(yī)療器械的遠(yuǎn)端被去除，其中所述遠(yuǎn)端具有涂層，其中所 述涂層包括用至少一種具有一個(gè)或多個(gè)化學(xué)活性的游離官能團(tuán)的化合物進(jìn)行改性的涂層 聚合物，以提供與所述改性的涂層聚合物的所述游離官能團(tuán)共價(jià)鍵合的表面涂層，其中順 磁性離子被包含在所述表面涂層中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其中，所述涂層聚合物為聚醚嵌段酰胺共聚物，所 述化合物為聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中，所述包絡(luò)聚合物為聚氨酯或由苯乙 烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-彈性體制成的熱塑性彈性體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中，所述化合物為丙烯醛-丙烯酸 共聚物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中，所述表面涂層聚合物為單胺、 二胺或多胺，或單羧酸、二羧酸或多元羧酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中，所述表面涂層包括表面涂層聚 合物，該表面涂層聚合物為聚乙烯胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中，所述順磁性離子選自釓（III) 離子、鏑（III)離子、鐠（III)離子、釹（III)離子、釤（III)離子、鐿（III)離子、鋱（III) 離子、鈥（III)離子和鉺（III)離子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中，所述醫(yī)療器械為導(dǎo)絲、導(dǎo)管、移 植物、活組織檢查針、穿刺針、套管、腔內(nèi)醫(yī)療器械、氣管內(nèi)管和切除裝置。
9. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械的方法，其中，在所述 醫(yī)療器械的遠(yuǎn)端至少部分地去除醫(yī)療器械的所述包絡(luò)聚合物，以及所述遠(yuǎn)端設(shè)置有涂層， 其中所述涂層分別用涂層溶液或懸浮液來獲得，所述涂層溶液或懸浮液包括用至少一種具 有一個(gè)或多個(gè)化學(xué)活性的游離官能團(tuán)的化合物進(jìn)行改性的涂層聚合物，以提供與所述改性 的涂層聚合物的所述游離官能團(tuán)共價(jià)鍵合的表面涂層，其中所述表面涂層浸漬有順磁性離 子。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述涂層聚合物為在有機(jī)溶劑中的聚醚嵌段酰 胺共聚物，以及聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中，所述包絡(luò)聚合物為聚氨酯或由苯乙烯-乙 烯-丁烯-苯乙烯-彈性體制成的熱塑性彈性體。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述表面涂層聚合物為單胺、二 胺或多胺，或單羧酸、二羧酸或多元羧酸。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述表面涂層聚合物為聚乙烯 胺。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述順磁性離子為釓（III)、鏑 (III)、鐠（III)、釹（III)、釤（III)、鐿（III)、鋱（III)、鈥（III)或鉺（III)的鹽溶液。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑為 1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙醇。
【文檔編號(hào)】A61L27/34GK104519921SQ201380041327
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月3日
【發(fā)明者】克勞斯·迪林 申請(qǐng)人:馬威斯醫(yī)療股份有限公司