聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制備方法和用途。具體而言，本發(fā)明涉及如式（I）所示的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制備方法和用途，經環(huán)合反應制備聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中間體以及含有聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的藥物組合物。這些聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物具有NEP抑制活性，可以作為NEP抑制劑。
【專利說明】聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制備方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其 制備方法和用途。

【背景技術】
[0002] 高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是導致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、 腎功能衰竭、主動脈瘤的發(fā)病率和致死率升高的主要危險因素。據國際高血壓學會最近 發(fā)表的新聞公報報道，全球高血壓或血壓偏高人群已有9. 72億人，約占世界成年人口的 26.4%。隨著不斷加劇的人口老齡化趨勢，高血壓病人的比例逐步上升。至2025年，估計患 病人數將達到15. 6億。隨著新一代抗高血壓藥物的相繼問世和廣泛應用，各類心血管疾病 的死亡率有了較大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700萬人死于因高血壓導致的心腦血 管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或腦血管栓塞癥。2009年，中國治療高血壓 藥物的銷售額已達到113. 57億元人民幣，同比增長17. 81%。目前我國高血壓患者約有兩億 人，每年還要新增高血壓患者1000萬。2006美國心臟學會估計美國心力衰竭人數接近580 萬；World FS Society估計心力衰竭在西方的流行率為2. 5%。我國成年人心衰的患病率為 0. 9%，患病人口約有400萬。盡管經過多年的努力，我國高血壓/心衰治療率和控制率仍遠 遠低于發(fā)達國家。我國此類藥物市場發(fā)展前景可期。
[0003] NEP (neutral endopeptidase，又稱 Neprilysin)是 M13 鋒依賴的金屬蛋白酶家 族的一種II型跨膜糖蛋白，也稱腦啡肽酶，其上帶有的鋅原子處于酶的活性部位。NEP分子 量約為97kDa，由750個氨基酸組成，包含一個信號肽和兩個親水結構域，胞內片段有26個 氨基酸，胞外片段有700個氨基酸。NEP可作用于多肽的氨基端，使多肽鏈水解。自從1974 年首次被定義以來，NEP作為一種神經肽的降解酶，已被發(fā)現廣泛分布于內皮細胞、血管平 滑肌細胞、心肌細胞、腎臟上皮細胞、纖維母細胞，其還存在于肺、腸、腎上腺、腦等，并具有 眾多組織特異性功能。鈉利尿肽主要被NEP降解，而且NEP還能催化腎上腺髓質和緩激肽。 NEP選擇性抑制劑抑制NEP的活性，可以提高鈉利尿肽及緩激肽的濃度，使血管擴張，心排 出量增加，醛固酮水平下降并抑制RAAS (腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)），降低心臟前、后 負荷，延緩心肌重構，改善心力衰竭患者的心功能。
[0004] 近十年NEP的雙重抑制劑的研究非常多，包括NEP/ACE雙抑制劑、ΝΕΡ/ARB (血管 緊張肽受體）的雙抑制劑、NEP/ECE (內皮素轉化酶）的雙抑制劑及NEP/APN (氨肽酶N)雙 抑制劑。
[0005] NEP/ACE雙抑制劑的抗高血壓效應優(yōu)于單一抑制劑，在于增加了 P物質、緩激肽、 腎上腺髓質素等舒張血管肽含量，減少了內皮素 I、血管緊張素 II等收縮血管肽含量，并優(yōu) 化結合了利尿和降壓的雙重效應，從而維持器官供血。Omapatrilat是BMS公司開發(fā)的強效 ACE/NEP雙抑制，但因為血管神經性水腫等副作用，2002年7月FDA拒絕批準Omapatrilat 用于治療高血壓，甚至作為難治患者的最后治療手段。
[0006] Solvay公司研發(fā)有三個NEP/ECE (內皮素轉化酶)的雙抑制劑，目前處于臨床二期 階段的daglutril (SLV-306, 口服）和SLV-334 (靜脈給藥）分別用于治療肺動脈高壓和腦 損傷，處于臨床一期階段的SLV-338 (靜脈給藥)用于治療心血管疾病、代謝失調和神經性疾 病。Pharmaleads公司研發(fā)的NEP/APN (氨肽酶N)雙抑制劑PL-37 (Debio-0827, 口服）主 要用于治療疼痛，尤其是神經性疼痛。LCZ-696是由Novartis公司開發(fā)的口服降壓藥、保心 藥，是作用于ΝΕΡ/ARB (血管緊張肽受體）的雙抑制劑，目前處于臨床三期階段，最新的臨床 結果表明：在射血分數正常的心臟衰竭患者中，12周時LCZ-696引起的NT-proBNP降幅大 于纈沙坦，且LCZ-696耐受性良好（NCT00887588)。至于這些效應能否轉化為預后的改善， 還需要進行前瞻性測試。Thomson-pharma預測其將于2014年上市，2017年的銷售額將達 到2. 04億美元。


【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于解決目前存在的技術問題，提供一種聯(lián)芳基取代的4-氨基丁 酸衍生物，這些化合物在體內都可以經代謝產生化合物LBQ657,具有NEP抑制活性，可以作 為NEP抑制劑，可以用來治療相關疾病，例如高血壓、心衰、肺動脈高壓以及腎臟疾病。
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，
[0009]

【權利要求】
1. 一種如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，
其中Z選自氧或硫； R選自堿金屬、堿土金屬、銨或
Rp R2各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、C2_ 8鏈烯基、C2_8鏈炔基、 C3_8環(huán)燒基、CV8燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、C 5_1(l芳基、Cp1(!芳 基氧基、5-10 元雜芳基、5-10 元雜芳基氧基、-S (O) rR4、-C1^-S(O)rRp -C (O) R4、-C1^-C(O) R4> -C(O)OR4, -C1^4-C(O)OR4, -O-C(O)R4, -C1^4-O-C(O)R4, -O-C(O)OR4, -C1^4-O-C(O) OR4、-NR5R6、-Ch_NR5R 6、-C (0) NR5R6、-CV4C (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨立任 選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、鹵取代Cp8烷基、羥基取代CV 8 燒基、Cu燒氧基、齒取代Ck燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-〇_C (0) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R3選自氫*、齒素、輕基、氛基、硝基、Cp8燒基、C2_8鏈稀基、C 2_8鏈塊基、C3_8環(huán)燒基、Cp8燒 氧基、C3_8環(huán)烷氧基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、C5_ 1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、5-10元雜芳 基、5-10 元雜芳基氧基、-S (0) rR4、-C卜4-S (0) rR4、-C (0) R4、-C卜4-C (0) R4、-C (0) OR4、-C卜4-C (0) OR4、-O-C (O)R4、-CV4-0-C(0)R4、-O-C (O)OR4、-Ch-O-C (O)OR4、-NR5R6、-CV4-NR 5Rp -C(O) NR5R6、-ChC (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨立任 選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、鹵取代Cp8烷基、羥基取代CV 8 燒基、Cu燒氧基、齒取代Ck燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-〇_C (0) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R4、R5、R6選自氫。Ch燒基、C3_ 8環(huán)燒基； r 為 0、1、2。
2. 根據權利要求1所述的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，R選自鈉、 鉀、鎂、I丐、銨。
3. 根據權利要求1所述的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，其選自式 (Π )化合物：
其中R3、R4、R5、R6、r如權利要求1所定義。
4. 根據權利要求1所述的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，R3選自氫、鹵 素、CV8 烷基、鹵取代 CV8 烷基、C3_8 環(huán)烷基、-C卜4-0-C (O) R4、-O-C (O) 0R4、-C卜4-0-C (O) OR4; R4、 R5、R6、r如權利要求1所定義。
5. -種制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的 中間體，其具有如通式（III)所示的結構：
其中Z選自氧或硫； R選自堿金屬、堿土金屬、銨或
Rp R2各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、C2_ 8鏈烯基、C2_8鏈炔基、 C3_8環(huán)燒基、CV8燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、C 5_1(l芳基、Cp1(!芳 基氧基、5-10 元雜芳基、5-10 元雜芳基氧基、-S (0)rR4、-C1^-S(O)rRp -C (0)R4、-C1^-C(O) R4> -C(O)OR4, -C1^4-C(O)OR4, -O-C(O)R4, -C1^4-O-C(O)R4, -O-C(O)OR4, -C1^4-O-C(O) OR4、-NR5R6、-Ch_NR5R 6、-C (0) NR5R6、-CV4C (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨立任 選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、鹵取代Cp8烷基、羥基取代CV 8 燒基、Cu燒氧基、齒取代Ck燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-〇_C (0) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R3選自氫*、齒素、輕基、氛基、硝基、Cp8燒基、C2_8鏈稀基、C 2_8鏈塊基、C3_8環(huán)燒基、Cp8燒 氧基、C3_8環(huán)烷氧基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、C5_ 1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、5-10元雜芳 基、5-10 元雜芳基氧基、-S (0) rR4、-C卜4-S (0) rR4、-C (0) R4、-C卜4-C (0) R4、-C (0) OR4、-C卜4-C (0) OR4、-O-C (O)R4、-CV4-0-C(0)R4、-O-C (O)OR4、-Ch-O-C (O)OR4、-NR5R6、-CV4-NR 5Rp -C(O) NR5R6、-ChC (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨立任 選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、鹵取代Cp8烷基、羥基取代CV 8 燒基、Cu燒氧基、齒取代Ck燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、-S (O) rR4、-C (O) R4、-C (O) 0R4、-〇_C (O) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R4、R5、R6選自氫。Ch燒基、C3_ 8環(huán)燒基； R7選自輕基、疏基、CV8燒氧基、Cp8燒基硫基、C3_ 8環(huán)燒氧基、C3_8環(huán)燒硫基、-S (0) rR12、-O-C(O) R12、-NR13R14、-0M，所述 M 為堿金屬、堿土金屬、銨； 其中所述的Cp8烷基、C3_8環(huán)烷基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰 基、硝基、CV8烷基、鹵取代CV8烷基、羥基取代Cp8烷基、CV 8烷氧基、鹵取代Cp8烷氧基、C3_8 環(huán)烷氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-O-C (0) R4、-O-C (0) 0R4、-NR5R6、-Ch-NR5Rp -C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取代； r 為 0、1、2。
6. 如權利要求5所述的制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中間體，其特征在于，R7選自鈉、鉀、鎂、鈣、銨。
7. 如權利要求5所述的制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中間體，其特征在于，其選自式（IV)化合物：
其中Z、Rp R2、R3、R4、R5、R6、r如權利要求5所定義。
8. 如權利要求7所述的制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中間體，其特征在于,R^R2各自獨立的選自氫、鹵素、CV8烷基、C3_ 8環(huán)烷基、 CV8燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基；Z、R3、R 4、R5、R6、r如權利要求5所定義。
9. 如權利要求8所述的制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中間體，其特征在于，R3選自氫、鹵素、Cp8烷基、鹵取代Cp8烷基、C 3_8環(huán)烷 基、-CV4-O-C(O)R4, -O-C (0) 0R4、-CV4-O-C(O)OR4 ;Z、R1' R2、R4、R5、R6、r 如權利要求 8 所定 義。
10. 如權利要求5所述的制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中間體，其特征在于，所述中間體選自如下化合物：
11. 如權利要求5所述的制備如權利要求1所述的如式（I)所示的聯(lián)芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中間體，其特征在于，所述中間體（III)具有與終產物式（I)的化合物類似 的醫(yī)藥活性。
12. -種制備如權利要求5-11中任一項所述的中間體的方法，其包括如下步驟： 步驟1 :式（V)的化合物與R-X發(fā)生取代反應，得到式（VI)的化合物；
步驟2 :式（VI)的化合物脫保護基后得到式（III)的化合物； 其中R與權利要求5的R定義相同，但R不為氫；X為鹵原子。
13. -種制備如權利要求1-4中任一項所述的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的方 法，其特征在于，使權利要求12中制得的中間體式（III)的化合物經環(huán)合反應得到式（I)的 化合物。
14. 一種用于預防和/或治療與NEP異常有關的疾病的藥物組合物，其特征在于，所述 藥物組合物中含有治療有效量的如權利要求1-4中任一項所述的聯(lián)芳基取代的4-氨基丁 酸衍生物或如權利要求5-11中任一項所述的中間體，以及至少一種藥學上可接受的載體。
15. 如權利要求14所述的用于預防和/或治療與NEP異常有關的疾病的藥物或組合 物，其特征在于，所述與NEP異常有關的疾病是高血壓、肺動脈高壓、心衰以及腎臟疾病。
【文檔編號】A61K31/4015GK104230865SQ201410001940
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年1月2日 優(yōu)先權日:2013年6月13日
【發(fā)明者】楊飛, 王春娟, 仝朝龍, 喻紅平, 徐耀昌 申請人:上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司