一種脂微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種脂微球制劑，所述脂微球制劑包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑。本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明脂微球制劑的方法，包括（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑的油相混合物以生成均一油相；（2）將所述油相加入至水相中形成初乳；和（3）將所述初乳勻化。本發(fā)明的脂微球制劑用作麻醉藥物，并同時具有改善的鎮(zhèn)痛作用。
【專利說明】一種脂微球制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及復方藥物的脂微球制劑，更具體而言，涉及包含丙泊酚和氟比洛芬的酯化物的脂微球制劑。
【背景技術】
[0002]丙泊酚是一種新型烷基苯類靜脈麻醉藥物，其具有起效快、持續(xù)時間短、蘇醒迅速平穩(wěn)且安全的特點。臨床上丙泊酚主要用于麻醉誘導、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜。但丙泊酚在靜脈注射或輸注給藥的過程中高頻率地發(fā)生注射部位疼痛的副作用，對患者機體和精神造成了嚴重影響，從而限制了其在臨床上的推廣應用。
[0003]因此，需要一種減輕注射疼痛的新的丙泊酚制劑，以改善丙泊酚在臨床上的推廣應用。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明提供了一種脂微球制劑，所述脂微球制劑包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑。
[0005]本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明脂微球制劑的方法，所述方法包括:
[0006](I)混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑的油相混合物以生成均一油相；
[0007](2)將所述油相加入至水相中形成初乳；和
[0008](3)將所述初乳勻化。
[0009]本發(fā)明還提供了本發(fā)明的脂微球制劑在用于制備麻醉藥物中的用途。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0010]圖1顯示了本發(fā)明的脂微球制劑(實施例1)的粒徑分布圖。
具體實施方案
[0011]本發(fā)明在一個方面提供了一種包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑的脂微球制劑。本發(fā)明的脂微球制劑可任選地包含水，即該微球制劑可是含水的液體制劑，例如脂微球注射液，或者也可以是在臨用前復溶為液體制劑的干燥形式的制劑，例如脂微球凍干制劑。在一個具體的方面，本發(fā)明提供了一種包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑、乳化劑和水的脂微球制劑。
[0012]在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂微球制劑還可任選地進一步包含pH調節(jié)劑、等滲調節(jié)劑和/或穩(wěn)定劑。
[0013]本申請中所述丙泊酚的化學名稱為2，6-雙異丙基苯酚。本申請中所述氟比洛芬的化學名稱為2- (2-氟-4-聯苯基)丙酸。氟比洛芬的酯化物可以是氟比洛芬的C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基酯，例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、丙酰氧基甲基酯、異丁酰氧基甲基酯、特戊酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基丙基酯、1-丙酰氧基乙基酯、1-丙酰氧基丙基酯、
1-異丁酰氧基乙基酯或1-特戊酰氧基乙基酯。優(yōu)選的氟比洛芬的酯化物為氟比洛芬酯即
2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，或者氟比洛芬的丙酰氧基甲酯。
[0014]本發(fā)明所述的油相溶劑一般是指可藥用的植物油或礦物油。所述油相溶劑例如可是大豆油、花生油、紅花油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯中的一種或多種，優(yōu)選大豆油。
[0015]本發(fā)明中，所述的乳化劑可以例如是磷脂，優(yōu)選為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂或其混合物。
[0016]所述的pH調節(jié)劑可以是本領域通常使用的pH調節(jié)劑，例如可以是氫氧化鈉或鹽酸等。所述等滲調節(jié)劑可以是甘油或者其他本領域常用的等滲調節(jié)劑。所述的穩(wěn)定劑可為油酸或者油酸鈉。
[0017]本發(fā)明的脂微球制劑可以在存在或不存在pH調節(jié)劑和/或等滲調節(jié)劑的情況下，具有生理學上或藥學上可接受的pH值和滲透壓。例如，本發(fā)明的脂微球制劑的pH范圍可為5-8 ;本發(fā)明的脂微球制劑的滲透壓摩爾濃度比可為0.9~1.1。
[0018]在本發(fā)明的一個實施方案中，所述脂微球制劑包含2-20份丙泊酚、2-20份氟比洛芬的酯化物、80-120份油相溶劑和10-20份乳化劑。
[0019]所述脂微球制劑優(yōu)選地包含5-15份丙泊酚，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15份。所述脂微球制劑優(yōu)選地包含5-15份氟比洛芬的酯化物，例如5、6、7、8、9、IO、11、12、13、14或15份。所述脂微球制劑優(yōu)選地包含90-110份油相溶劑，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109 或 110 份。所述脂微球制劑優(yōu)選地包含10-15份，例如10、11`、12。13、14或15份乳化劑。
[0020]因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，所述脂微球制劑包含5-15份丙泊酚、5-15份氟比洛芬的酯化物、90-110份油相溶劑和10-15份乳化劑。
[0021]在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述脂微球制劑還可包含15-30份等滲調節(jié)劑和/或0.2-2份穩(wěn)定劑，優(yōu)選包含20-25份等滲調節(jié)劑和/或0.5-1份穩(wěn)定劑。在使用pH調節(jié)劑的實施方案中，其使用量可根據最終所需的PH值范圍由本領域技術人員容易地確定。
[0022]除非另有說明，本申請中所述的份是指重量份。
[0023]在所述脂微球制劑為含水的脂微球注射液的一個實施方案中，所述脂微球制劑包含重容百分比為0.2-2% (W/V)的丙泊酚、重容百分比為0.2-2% (W/V)的氟比洛芬的酯化物、重容百分比為8.0-12.0% (W/V)的油相溶劑、重容百分比為1.0-2.0% (W/V)的乳化劑和水。
[0024]在所述脂微球注射液的另一個實施方案中，所述脂微球制劑進一步包含重容百分比為1.5-3.0% (W/V)的等滲調節(jié)劑和/或重容百分比為0.02-0.2% (W/V)的穩(wěn)定劑。
[0025]丙泊酚優(yōu)選重容百分比為0.5-1.5%(W/V)。氟比洛芬的酯化物優(yōu)選重容百分比為
0.5-1.5% (W/V)。油相溶劑重容百分比優(yōu)選為9.0-11.0% (W/V)。乳化劑重容百分比優(yōu)選為1.0-1.5% (W/V)。等滲調節(jié)劑重容百分比優(yōu)選為2.0-2.5% (W/V)。穩(wěn)定劑重容百分比優(yōu)選為 0.05-0.1% (ff/V)0
[0026]由此在一個優(yōu)選的實施方案中，所述脂微球制劑包含重容百分比為0.5-1.5% (ff/V)的丙泊酚、重容百分比為0.5-1.5% (W/V)的氟比洛芬的酯化物、重容百分比為1.0-1.5%(W/V)的乳化劑、重容百分比為2.0-2.5% (W/V)等滲調節(jié)劑和重容百分比為0.05-0.1% (ff/V)穩(wěn)定劑。
[0027]本發(fā)明的脂微球制劑中游離的丙泊酚不超過丙泊酚總重量的10%，更常見地不超過丙泊酚總重量的5%，優(yōu)選不超過4%，更優(yōu)選不超過3%，再更優(yōu)選不超過2%，特別優(yōu)選不超過 1.5%ο
[0028]本發(fā)明的脂微球制劑中游離的氟比洛酚的酯化物不超過氟比洛酚的酯化物總重量的10%，更常見地不超過丙泊酚總重量的5%，優(yōu)選不超過4%，更優(yōu)選不超過3%，再更優(yōu)選不超過2%，特別優(yōu)選不超過1.5%。
[0029]本發(fā)明的脂微球制劑中的脂微球的平均粒徑優(yōu)選為150~400nm，更優(yōu)選為180~280nm。
[0030]一般而言，本發(fā)明的脂微球制劑通過注射途徑給藥，例如靜脈注射、皮下注射或肌
肉注射等。
[0031]在另一個方面，本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明脂微球制劑的方法，其包括以下步驟:
[0032](I)混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑的油相混合物以生成均一油相；
[0033](2)將所述油 相加入至水相中形成初乳；和
[0034]( 3)將所述初乳勻化；
[0035]在所述方法的步驟(2)中任選調節(jié)所形成的初乳的pH值至5-8。
[0036]在本發(fā)明方法一個實施方案中，在所述步驟(3)后還包括過濾、灌裝(如分裝、通入氮氣、密封)和/或滅菌的步驟。所述過濾例如可通過微孔濾膜(如1.0ym孔徑濾膜)。所述滅菌可以例如是熱壓滅菌。在本發(fā)明的又一個實施方案中，在所述步驟(3)后進行包括過濾、分裝、通入氮氣、密封和滅菌的步驟制得脂微球制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法還包括冷凍干燥的步驟，冷凍干燥可在步驟(3)后進行；在一個具體的實施方案中，在所述步驟(3)后進行包括過濾、分裝、冷凍干燥和密封的步驟制得脂微球制劑。冷凍干燥步驟的具體工藝可由本領域技術人員根據本領域知識確定。
[0037]在本發(fā)明方法的步驟(1)中，所述油相混合物還可含有穩(wěn)定劑，例如油酸或油酸鈉。在本發(fā)明方法的步驟(2)中，所述水相可以是水，也可以是水相混合物形成的均一水相，例如通過混合作為等滲調節(jié)劑的甘油和水后形成均一水相。
[0038]在本發(fā)明方法的步驟(2)中，可例如通過在攪拌下，如在2000_3000r/min的高速攪拌下，將油相加入至水相中進行乳化形成初乳。所述乳化例如可在50-80°C溫度下進行。
[0039]本發(fā)明方法的步驟(3)中，所述勻化例如可在高壓下進行，例如在60_100MPa壓力下進行。所述勻化可進行至脂微球平均粒徑為150-400nm。
[0040]本發(fā)明方法中可使用的物料的用量可按照上文所描述的制劑的各組分的重量份或者重容百分比來使用。具體而言，例如，丙泊酚可為2-20份，優(yōu)選5-15份。氟比洛芬的酯化物可為2-20份，優(yōu)選5-15份。油相溶劑可為80-120份油相溶劑，優(yōu)選90-110份。乳化劑10-20份乳化劑，優(yōu)選10-15份。等滲調節(jié)劑15-30份，優(yōu)選20-25。穩(wěn)定劑0.2-2份，優(yōu)選0.5-1份。
[0041]在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括如下步驟:[0042](I)混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑，并任選含有穩(wěn)定劑的油相混合物以生成均一油相；
[0043](2)在攪拌條件下將所述油相加入至水相中乳化形成初乳，并任選調節(jié)初乳的pH值至5-8 ；
[0044](3)將所述初乳勻化至脂微球平均粒徑為150_400nm ;和
[0045](4)將勻化所得的乳液過濾并滅菌。
[0046]本發(fā)明的方法制備的脂微球對丙泊酚具有至少90%的包封率，優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、再更優(yōu)選至少98%。
[0047]本發(fā)明的方法制備的脂微球對氟比洛酚的酯化物具有至少90%的包封率，優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少9 6%、再更優(yōu)選至少98%。
[0048]在又一個方面，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的脂微球用于制備麻醉藥物的用途。所述麻醉藥物優(yōu)選為通過注射給藥的藥物，更優(yōu)選通過靜脈注射或輸注給藥的藥物。
[0049]本發(fā)明的脂微球制劑同時包含丙泊酚和氟比洛芬的酯化物，通過氟比洛芬的酯化物提高了丙泊酚在微球中的包封水平，由此降低了微球制劑中游離丙泊酚的含量。也就是說，本發(fā)明的脂微球制劑中的氟比洛酚的酯化物促進了丙泊酚的微球包封。現有的丙泊酚注射液中脂溶性的丙泊酚以相對高的含量游離于水相中會刺激血管從而導致疼痛。因而，本發(fā)明的脂微球制劑減少了丙泊酚注射的疼痛來源，從而減少了丙泊酚注射時對血管的刺激，減輕了注射疼痛。同時，氟比洛芬的酯化物也可自身起到鎮(zhèn)痛作用。由此，本發(fā)明實現了通過去除或減少疼痛來源和鎮(zhèn)痛的雙重作用來減輕或消除丙泊酚的注射疼痛。而且，在本發(fā)明的復方脂微球制劑中，氟比洛酚的酯化物也實現了提高的包封水平，從而加強了脂微球制劑的有效性、穩(wěn)定性和/或安全性。本發(fā)明的復方脂微球制劑相比于分別給予氟比洛芬的酯化物和丙泊酚的聯合給藥顯示出明顯改善的疼痛減輕作用，同時仍保持了很好的麻醉作用。本發(fā)明的同時包含氟比洛芬的酯化物和丙泊酚的脂微球制劑也使得能夠通過工業(yè)規(guī)模生產獲得低游離藥物含量的高包封率脂微球制劑，有利于其在工業(yè)生產應用的推廣。
[0050]本發(fā)明的脂微球制劑顯示出良好的穩(wěn)定性，例如其在影響因素和加速試驗考察中在包封率、粒徑分布、性狀、pH值等指標上均顯示出無顯著變化。
[0051]通過以下實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但不應將此理解為本發(fā)明主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中使用的化合物或試劑可通過商業(yè)途徑購得，或者通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法制備得到；所使用的實驗儀器可通過商業(yè)途徑購得。
[0052]實施例:
[0053]脂微球制劑的制備
[0054]實施例1
[0055]1.處方組成
[0056]
[IsRfl
丙泊酸Toi
【權利要求】
1.一種脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑，并任選包含水。
2.權利要求1的脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑中，所述丙泊酚為2-20份，優(yōu)選5-15份；所述氟比洛芬的酯化物為2-20份，優(yōu)選5-15份；所述油相溶劑為80-120份，優(yōu)選90-110份；并且，所述乳化劑為10-20份，優(yōu)選10-15份。
3.權利要求1或2的脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑包含重容百分比為0.2-2% (W/V)，優(yōu)選 0.5-1.5% (W/V)的丙泊酚；重容百分比為 0.2-2% (W/V)，優(yōu)選 0.5-1.5%(W/V)的氟比洛芬的酯化物；重容百分比為8.0-12.0% (W/V)，優(yōu)選9.0-11.0%的油相溶劑；重容百分比為1.0-2.0% (W/V)，優(yōu)選1.0-1.5%的乳化劑；和水。
4.權利要求1-3任一項的脂微球制劑，其特征在于，所述氟比洛芬的酯化物為氟比洛芬酯或氟比洛芬丙酰氧基甲酯。
5.權利要求1-4任一項的脂微球制劑，其特征在于，所述乳化劑為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂或其混合物。
6.權利要求1-5任一項的脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑還包含pH調節(jié)劑、等滲調節(jié)劑和/或穩(wěn)定劑。
7.權利要求1-6任一項的脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑中游離的丙泊酚不超過丙泊酚總重量的5%，優(yōu)選不超過4%，更優(yōu)選不超過3%，再更優(yōu)選不超過2%，特別優(yōu)選不超過1.5%。
8.一種制備權利要求1-7的脂微球制劑的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)混合含 有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶劑和乳化劑的油相混合物以生成均一油相； (2)將所述油相加入至水相中形成初乳；和 (3)將所述初乳勻化； 并且，所述方法任選地還包括冷凍干燥的步驟， 其中所述油相混合物任選包含穩(wěn)定劑。
9.權利要求8的方法，其特征在于，所述丙泊酚為2-20份，優(yōu)選5-15份；所述氟比洛芬的酯化物為2-20份，優(yōu)選5-15份；所述油相溶劑為80-120份，優(yōu)選90-110份；并且，所述乳化劑為10-20份，優(yōu)選10-15份。
10.權利要求1-7的脂微球制劑用于制備麻醉藥物的用途。
【文檔編號】A61K9/19GK103705461SQ201410002897
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月3日 優(yōu)先權日:2014年1月3日
【發(fā)明者】黃嶺, 張文軍, 尹磊, 胡金濤, 胡淑靜 申請人:武漢大安制藥有限公司