含有sglt2抑制劑和b族維生素的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT2）抑制劑和B族維生素的藥物組合物，由治療有效量的SGLT2抑制劑及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種、治療有效量的B族維生素的一種或幾種、和藥學(xué)上可接受的載體組成；其中，SGLT2抑制劑主要包括達(dá)格列凈、瑞格列凈、舍格列凈等，含量為2.5～500mg,B族維生素的含量為0.01～50mg。本發(fā)明還涉及該組合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。由本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，在有效降血糖的基礎(chǔ)上，具有顯著的預(yù)防或延緩糖尿病血管病變并發(fā)癥的有益效果。此外，本發(fā)明還可使患者服藥方便，增加依從性。
【專利說明】含有SGLT2抑制劑和B族維生素的藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium glucose co-transporter2,SGLT2)抑制劑和B族維生素的藥物組合物，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其特點(diǎn)是慢性高血糖伴隨因胰島素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)糖尿病患病率高達(dá)9.7%,估算全國(guó)成年糖尿病患者總數(shù)達(dá)9240萬人【Yang W，et al.Prevalence ofdiabetes among men and women in China.N Engl J Med.2010 ；362:1090-1101 ]? 另外，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2010年全球糖尿病患者達(dá)2.85億，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病。因此，糖尿病已是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，需要從臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)的不同角度探索解決的方法。
[0003]糖尿病隨病程進(jìn)展常發(fā)生血管并發(fā)癥，包括大血管病變和微血管病變，導(dǎo)致心、腦、腎、眼等器官的慢性進(jìn)行性損害，糖尿病的危害主要來自這些并發(fā)癥，也是醫(yī)療費(fèi)用增加的主要原因。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的報(bào)道，我國(guó)糖尿病血管并發(fā)癥的患病率為:高血壓31.9%、腦血管病12.2%、心血管病15.9%、下肢血管病5.0%、腎臟病(腎微血管病變)33.6%、視網(wǎng)膜病變24.3%，總患病率73.2%【中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組.全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關(guān)危險(xiǎn)因素10年回顧性調(diào)查分析.中國(guó)糖尿病雜志，2003 ；11:232-237】。
[0004]根據(jù)我國(guó)糖 尿病防治指南(2010年)，糖尿病的治療目標(biāo)是使血糖達(dá)到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發(fā)癥，降低病死率。治療2型糖尿病的常用藥物包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑等，而SGLT2抑制劑則為糖尿病患者提供一種全新的降糖途徑:血液葡萄糖經(jīng)過腎臟時(shí)可被腎小球過濾及腎小管再吸收，而再吸收過程是在腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣膜中進(jìn)行，由SGLT沿鈉梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。目前至少有三種理化特性不同的SGLT亞型，其中SGLT2僅表達(dá)于腎臟，SGLTl還表達(dá)于腸、骨骼及心肌等組織，SGLT3不具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大于lOmmol/L時(shí)飽和，超出則導(dǎo)致糖尿。抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球?yàn)V液再吸收至血液中，從而產(chǎn)生降血糖作用，并導(dǎo)致糖尿【Idris I, et al.Sodium-glucoseco-transporter-2inhibitions:an emerging new class of oral antidiabetic drug.Diabetes ObesMetab，2009， 11:79-88】。
[0005]SGLT2 抑制劑包括達(dá)格列凈(dapagliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin)、舍格列凈(sergliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、阿格列凈(atigliflozin)等，其中達(dá)格列凈是第I個(gè)獲批準(zhǔn)并已在歐洲上市的SGLT2抑制劑，其糖尿病治療效果已得到臨床研究的初步證實(shí)【Bailey CJ, et al.Effect of dapagliflozin in patientswith type2diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin:arandomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet,2010, 375:2223_2233】。據(jù)報(bào)道，SGLT2抑制劑具有降低體重、很少引起低血糖、治療作用不依賴胰島素的存在等優(yōu)點(diǎn)。但是，SGLT2抑制劑也存在一些“先天”的不足:與傳統(tǒng)降糖藥物相比，SGLT2抑制劑在預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥方面沒有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，它導(dǎo)致長(zhǎng)期糖尿狀態(tài)是否對(duì)腎臟產(chǎn)生不利影響(如泌尿系統(tǒng)感染、腎功能損害或腎病加重)，仍有待考察。
[0006]B族維生素包括維生素B1、維生素B2、維生素PP、維生素B6、維生素B12、葉酸、泛酸和生物素等，對(duì)機(jī)體新陳代謝、紅細(xì)胞形成、保持神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能具有重要作用。B族維生素屬于水溶性維生素，經(jīng)人體腸道吸收，由尿排出體外，在體內(nèi)存留時(shí)間短暫，很少蓄積，所以必須經(jīng)常從體外攝取以滿足機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和代謝需要。B族維生素缺乏可導(dǎo)致諸多不良后果，包括肌無力、精神混亂、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、消化障礙、皮膚皺裂、嚴(yán)重貧血和心臟損害等。其中，葉酸、維生素B6、維生素B12補(bǔ)充不足時(shí)影響人體內(nèi)同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)的生化代謝，而目前認(rèn)為Hcy是一種心血管危險(xiǎn)因子，尤其是易對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生損害。
[0007]糖尿病的血管病變是多因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果，不僅有慢性高血糖這一重要因素，還有其它復(fù)雜因素的參與。目前市場(chǎng)上抗糖尿病藥物大多注重糾正糖尿病的血糖異常狀態(tài)和代謝紊亂，而忽略了對(duì)引發(fā)糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病血管病變)的復(fù)合危險(xiǎn)因素的早期、同步干預(yù)。正如前述，糖尿病治療的重要目標(biāo)之一即是預(yù)防或延緩各種并發(fā)癥，從而降低病死率，所以需要對(duì)各種并存的損害因素或臨床疾病進(jìn)行處理。因此，如何進(jìn)一步提高SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用價(jià)值、加強(qiáng)對(duì)糖尿病血管組織的保護(hù)或降低由糖尿病引發(fā)血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)，無論從臨床醫(yī)學(xué)抑或預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度看，都是一個(gè)值得深入研究和需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的 是克服SGLT2抑制劑存在的不足，提供一種在預(yù)防或延緩糖尿病血管并發(fā)癥方面優(yōu)于SGLT2抑制劑、而毒副作用不增加的藥物組合物(復(fù)方藥物及制劑)。
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0010]一種藥物組合物，包括
[0011](I)藥用劑量的SGLT2抑制劑及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種；
[0012](2)藥用劑量的B族維生素的一種或幾種；
[0013](3)藥劑學(xué)上可接受的載體。
[0014]上述的“藥用劑量”是指具有協(xié)同、預(yù)防或治療效應(yīng)的藥理作用的量。
[0015]所述的SGLT2抑制劑選自達(dá)格列凈(dapagliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin)、舍格列凈(sergliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、阿格列凈(atigliflozin)的一種。
[0016]通過實(shí)驗(yàn)研究，SGLT2抑制劑的含量分別為:達(dá)格列凈(2.5~250mg)、瑞格列凈(25~500mg)、舍格列凈(10~500mg)，上述物質(zhì)藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類的含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
[0017]所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12和葉酸類化合物的一種或幾種。
[0018]所述維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)。[0019]所述維生素B12包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’ -脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)。
[0020]所述葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽、葉酸或葉酸可藥用鹽的活性代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)代謝和/或生成葉酸的物質(zhì)。
[0021]B族維生素在本發(fā)明中的治療有效量分別為:0.1mg~5mg的葉酸類化合物，5~50mg的維生素B6,0.01~Img的維生素B12 ;其更佳的治療有效量分別為:0.4~1.6mg葉酸類化合物，IOmg~40mg維生素B6,0.05~0.5mg維生素B12。
[0022]本發(fā)明優(yōu)選由以下含量的組分作為活性成份的藥物組合物:其中SGLT2抑制劑選自達(dá)格列凈(10~lOOmg)、瑞格列凈(50~250mg)、舍格列凈(25~250mg), B族維生素選自葉酸類化合物(0.4~1.6mg)。
[0023]研究發(fā)現(xiàn)，B族維生素與SGLT2抑制劑合用時(shí)，能協(xié)同增強(qiáng)后者的降血糖作用，并能協(xié)同加強(qiáng)對(duì)糖尿病引起血管損害的預(yù)防或緩解作用。因此，本發(fā)明提供了含有藥用劑量的SGLT2抑制劑、藥用劑量的B族維生素及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于治療糖尿病、預(yù)防及延緩糖尿病血管并發(fā)癥及相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0024]糖尿病引起的血管并發(fā)癥包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等。
[0025]根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個(gè)活性成分來自于SGLT2抑制劑中的一種，另一個(gè)活性成分為B族維生素的一種或多種，該藥物組合物的劑型包括但不限于 普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是，將含有SGLT2抑制劑和B族維生素的一種或多種藥物組合物制成片劑或膠囊。
[0026]該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片齊?、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機(jī)鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
[0027]本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時(shí)施與患病個(gè)體，也可分別地相繼施與個(gè)體。若是相繼施與，則第二個(gè)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時(shí)施與患病個(gè)體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個(gè)藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨(dú)立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨(dú)立存在，則藥物組合物可以變通地以“組合藥盒”形式存在?！敖M合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合及使用說明書，在本發(fā)明中優(yōu)選SGLT2抑制劑中的一種和B族維生素的一種或幾種組成“藥盒”。
[0028]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有藥用劑量的SGLT2抑制劑及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素的一種或多種和可藥用載體的藥物組合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物因能夠治療糖尿病、防治和延緩糖尿病血管并發(fā)癥，因而成為更適宜的抗糖尿病藥物。其中，SGLT2抑制劑選自達(dá)格列凈、瑞格列凈、舍格列凈、坎格列凈、阿格列凈的一種，B族維生素選自維生素B6、維生素B12和葉酸類化合物中的一種或幾種。
[0029]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明提供了含有藥用劑量的SGLT2抑制劑的一種、藥用劑量的B族維生素的一種或幾種和可藥用載體的藥物組合物。SGLT2抑制劑和B族維生素的聯(lián)合效果并不是各個(gè)活性物質(zhì)的各自作用的簡(jiǎn)單相加，而是導(dǎo)致2型糖尿病患者的在顯著改善高血糖的基礎(chǔ)上減少血管并發(fā)癥的發(fā)生。也就是說，SGLT2抑制劑和B族維生素聯(lián)合用藥取得了協(xié)同治療效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物。
[0030]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0031]實(shí)施例1.制備復(fù)方達(dá)格列凈/5-甲基四氫葉酸片(1000片量)
[0032]配方:
[0033]
達(dá)格列凈l0.0g
5-甲基四氫葉酸0.8g
微晶纖維素lO0.0g
羧甲淀粉鈉15.0g
`低取代羥丙基纖維素12 g
[0034]
5%聚維酮95%乙醇溶液適量
硬脂酸鎂1.0%
[0035]制備方法:取處方量5-甲基四氫葉酸、達(dá)格列凈按照等量遞增法混合均勻，備用；稱取處方量的微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲淀粉鈉，與原料藥混合粉充分混勻，過80目篩，加入適量5%聚維酮95%乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，50°C干燥約6h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將干燥后的顆粒與處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間體進(jìn)行檢測(cè)，壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝。制成的復(fù)方片劑中每片含達(dá)格列凈10mg、5-甲基四氫葉酸0.8mg。
[0036]實(shí)施例2.制備復(fù)方瑞格列凈/葉酸片(1000片量)
[0037]配方:
[0038]瑞格列凈75.0g
葉酸0.6g
微晶纖維素150g
羧甲淀粉鈉18.0g
乳糖35.0g
山愈酸甘油酯1.0%
[0039]制備方法:輔料為直壓輔料，干燥備用。取處方量的葉酸及微晶纖維素30g按照等量遞增法混合均勻，得到混粉I ;稱取剩余處方量的微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉，與瑞格列凈按等量遞增法充分混勻，得到混粉2 ;將混粉I和混粉2與處方量的山愈酸甘油酯混合均勻，得最終混粉中間體，檢測(cè)混粉中間體，壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含瑞格列凈75mg、葉酸0.6mg。
[0040]實(shí)施例3.制備復(fù)方舍格列凈/甲酰四氫葉酸/維生素B12膠囊(1000粒量)
[0041]配方:
[0042]
舍格列凈50.0g
甲酰四氫葉酸0.6g
`維生素B120.lg
微晶纖維素180g
[0043]
羧甲基淀粉鈉25.0g
微粉硅膠適量
5%聚維酮95%乙醇溶液適量
山愈酸甘油酯0.5%
[0044]制備方法:取處方量甲酰四氫葉酸、維生素B12、舍格列凈按照等量遞增法混合均勻，備用；再與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻后，過80目篩，加入5%聚維酮95%乙醇溶液適量，制軟材，50°C干燥約6h過24目篩制顆粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將干燥后的顆粒與處方量微粉硅膠、山愈酸甘油酯混合均勻，得到的顆粒中間體進(jìn)行含量檢測(cè)，檢測(cè)合格后，裝入空心膠囊即得。制備過程中注意避光，制成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的膠囊中每粒舍格列凈50mg、甲酰四氫葉酸0.6mg、維生素B120.1mgo
[0045]實(shí)施例4.制備達(dá)格列凈/5-甲基四氫葉酸(5-MTHF) +維生素B6雙層片
[0046]配方:
[0047]那格列奈層:
[0048]達(dá)格列凈20.0g
微晶纖維素122.0g
羧甲淀粉鈉18.0g
3%羧甲纖維素鈉溶液適量
硬脂酸鎂0 5%
[0049]達(dá)格列凈層顆粒的制備方法:將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取20g達(dá)格列凈、122.0g維晶纖維素和18.0g羧甲淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用3%羧甲纖維素鈉溶液制成軟材，20目篩制粒，50°C干燥約6h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，得到達(dá)格列凈層顆粒A ；
[0050]維生素層:
[0051]
5-MTHF0.8g
維生素B6l0.0g
微晶纖維素220.0g
低取代羥丙基纖維素2 0.0g
5%聚維酮K29/32—95%乙醇溶液適量
[0052]
山愈酸甘油酯0.5%
[0053]維生素層顆粒的制備方法:取0.8g5_MTHF、10g維生素B6、220.0g微晶纖維素和20.0g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5%聚維酮K29/32-95%乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，50°C干燥約6h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，得到維生素層顆粒B ；
[0054]雙層片的制備方法:將干燥后的顆粒A與硬脂酸鎂混合均勻，將干燥后的顆粒B與山愈酸甘油酯混合均勻；半成品分別進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量后，分別裝入料斗中，用雙層片壓片機(jī)壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含20mg達(dá)格列凈、0.4mg的5_MTF、10mg維生素B6。
[0055]實(shí)施例5.達(dá)格列凈5-MTHF組合物對(duì)糖尿病大鼠的降糖、血管保護(hù)作用
[0056]方法:(I)鏈脲佐菌素溶液:稱取600mg鏈脲佐菌素(STZ)臨用前溶于200ml檸檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。(2)健康大鼠約60只，隨機(jī)選取12只大鼠作為正常對(duì)照組，其余大鼠按30mg/kg單次腹腔注射STZ溶液，正常飲食，但飲水中含1%蛋氨酸，擬造成體內(nèi)同型半胱氨酸(Hcy)升高。2周后眶后采血測(cè)定空腹血糖(FPG)值，取FPG>11.1mmoI/L、Hcy>12mmol/L的大鼠為糖尿病合并高Hcy血癥大鼠，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。(3)將糖尿病大鼠隨機(jī)分為模型組、達(dá)格列凈組、達(dá)格列凈+ 5-MTHF組，每組12只，每日分別灌胃生理鹽水、達(dá)格列凈(2mg/kg/d)、達(dá)格列凈+5-MTHF(2+0.08mg/kg/d)，另以正常大鼠作空白對(duì)照，給予等量生理鹽水灌胃，各組均為每日I次灌藥。連續(xù)給藥6周后，各組大鼠眼眶采血測(cè)FPG、內(nèi)皮素-1 (ET-1)和同型半胱氨酸(Hcy)，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法采用t檢驗(yàn)。[0057]結(jié)果:見表1。模型組大鼠FPG、Hcy水平顯著高于正常對(duì)照組大鼠，表明模型組大鼠呈現(xiàn)高血糖、高Hcy狀態(tài)，造模成功。給與大鼠藥物治療后，達(dá)格列凈、達(dá)格列凈5-MTHF組合物組大鼠FPG顯著降低(均P〈0.01)，但達(dá)格列凈5-MTHF組合物對(duì)大鼠的降血糖作用優(yōu)于達(dá)格列凈單用(P〈0.05)，提示5-MTHF有輔助降血糖作用；達(dá)格列凈5-MTHF組合物組大鼠Hcy顯著降低，但達(dá)格列凈組沒有降低，提示5-MTHF具有顯著降Hcy作用。血漿內(nèi)皮素水平是反映糖尿病血管病變的指標(biāo)之一，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與模型組或達(dá)格列凈組比較，達(dá)格列凈5-MTHF組合物組大鼠血漿ET-1有顯著降低，提示5-MTHF對(duì)血管內(nèi)皮有保護(hù)作用。
[0058]表1達(dá)格列凈5-MTHF組合物對(duì)大鼠的作用(；X±S, n=12)
[0059]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物,包括: (1)藥用劑量的鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)抑制劑及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、或鹽類中的一種； (2)藥用劑量的B族維生素的一種或幾種； (3)藥劑學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述SGLT2抑制劑選自達(dá)格列凈、瑞格列凈、舍格列凈、坎格列凈、阿格列凈的一種，含量為2.5~500mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸類化合物的一種或幾種，含量為0.1~50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于:所述的達(dá)格列凈的含量為2.5~250mg，瑞格列凈的含量為25~500mg，舍格列凈的含量為10~500mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述的葉酸類化合物選自葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽等的一種，含量為0.2~5mg,優(yōu)選含量為0.4~1.6mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑等。
7.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途，尤其適用于伴有高同型半胱氨酸血癥的糖尿病。
8.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的藥 物中的用途。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于:所述的糖尿病血管并發(fā)癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、下肢壞疽、腎病及視網(wǎng)膜微血管病變。
【文檔編號(hào)】A61P17/02GK103721261SQ201410006739
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月7日
【發(fā)明者】徐希平, 陳光亮, 張磊, 王存芳 申請(qǐng)人:深圳奧薩醫(yī)藥有限公司