一種具有保肝功能的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有保肝功能的藥物組合物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。它是由下列重量份的原料藥制成：沙棘28～38份，葛根32～52份，梔子22～32份，肉豆蔻19～25份，本發(fā)明優(yōu)選劑型是軟膠囊。本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)藥理論與肝臟的生理功能特點，采用辨證的理論，經(jīng)科學(xué)配伍組方而成，經(jīng)功能性藥理實驗表明本發(fā)明提供的保健品具有較好的保護(hù)肝臟，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，提高肝功能和再生的作用，且藥物安全可靠。
【專利說明】一種具有保肝功能的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥、食品、保健品領(lǐng)域，具體涉及具有保肝作用的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]由于生活壓力較大，生活與工作環(huán)境的惡化，致使因接觸化學(xué)性毒物(如酒精與其他有毒物質(zhì))所引起的肝損傷的人數(shù)也在不斷增加，其中酗酒和酒精中毒者逐漸增多，從事化學(xué)藥物合成和化工生產(chǎn)行業(yè)的工作人員中化學(xué)性肝損傷的人數(shù)也日益增多。由化學(xué)性肝損傷所引發(fā)的急慢性肝炎患者也在增加，嚴(yán)重影響了人們的身心健康。目前市場上有各種保肝護(hù)肝的藥物與保健品，然而現(xiàn)有的保肝護(hù)肝藥與保健品在保護(hù)人們肝臟的同時，其本身也存在損肝的物質(zhì)，所以，長期服用療效不佳。
[0003]2010版藥典收載的沙棘是頹子科植物沙棘Hippophae rhamnoides L.的干燥成熟果實。性酸、潘、溫，歸脾、胃、肺、心經(jīng)。健脾消食，止咳祛痰，活血散瘀。
[0004]2010版藥典收載的葛根是豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)0hwi的干燥根。性甘、辛、涼。歸脾、胃、肺經(jīng)。解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經(jīng)活絡(luò)，解酒毒。
[0005]2010版藥典收載的桅子是菌草科植物桅子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果實。性苦，寒，歸心、肺、三焦經(jīng)。瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒；外用消腫止痛。
[0006]2010版藥典收載的肉豆蘧是肉豆蘧科植物肉豆蘧Myristica fragrans Houtt.的干燥種仁。性辛、溫，歸脾、胃、大腸經(jīng)。溫中行氣，澀腸止瀉。
[0007]肝臟是人體最大并且最重要的解毒器官，它對來自外界環(huán)境和機(jī)體自身代謝產(chǎn)生的毒素都具有強(qiáng)大的防御和解毒的功能`。在日常生活中，化學(xué)性的有害物質(zhì)會通過胃腸道、血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，然后進(jìn)行轉(zhuǎn)化，所以，肝臟容易受到這些物質(zhì)的損害，進(jìn)而造成化學(xué)性肝損傷。
[0008]病毒性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、藥物性肝損害、酒精肝及肝硬化肝癌等肝病是當(dāng)今威脅人類健康的主要疾病，我國的肝病發(fā)生率較高。保肝包括保護(hù)肝細(xì)胞，促使肝細(xì)胞再生，加速肝功能恢復(fù)，防止肝纖維化的產(chǎn)生等，是預(yù)防肝病的重要方法。近年來，有不少文獻(xiàn)報道中藥對急慢性肝臟損傷疾病有確切療效，其中很多具有減輕組織、肝細(xì)胞損傷和促使受損肝細(xì)胞修復(fù)和再生恢復(fù)肝臟功能的作用。
[0009]有機(jī)凝膠是指某些小分子有機(jī)化合物在濃度很低的情況下，通過靜電力、疏水力、氫鍵以及相互作用等分子間非共價鍵，自發(fā)的組裝、聚集，使有機(jī)溶劑凝膠化后形成的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的藥物載體。
[0010]原位凝膠，也稱在位凝膠，它是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在特定環(huán)境(如溫度、pH或離子強(qiáng)度等)下發(fā)生相的轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑。原位凝膠作為一種新型緩控釋給藥載體，能夠以液體狀態(tài)自由加載各種不同性質(zhì)的藥物，也可以作為微球、脂質(zhì)體及納米粒等藥物傳遞系統(tǒng)的載體。它以液體狀態(tài)給藥后，在用藥部位即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體狀態(tài)?？捎行а娱L藥物在用藥部位滯留時間，達(dá)到緩釋長效的目的。凝膠劑也具有良好的組織相容性，在給藥部位的滯留時間較長，同時也可起到貯存藥物，防止藥物受環(huán)境影響等作用。原位凝膠劑作為一種新型藥物劑型，廣泛的用于緩釋控釋及脈沖釋放等新型給藥系統(tǒng)，原位凝膠可應(yīng)用于皮膚眼部鼻腔口腔陰道直腸等多種途徑給藥。現(xiàn)今，原位凝膠給藥系統(tǒng)已成為藥劑學(xué)與生物【技術(shù)領(lǐng)域】的一個研究熱點，但目前卻未發(fā)現(xiàn)原位凝膠技術(shù)應(yīng)用于軟膠囊制劑中。
[0011]檢索相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果有關(guān)以沙棘、葛根、桅子、肉豆蘧有效成分組方進(jìn)行保肝與原位凝膠技術(shù)研究情況及專利如下。
[0012]中國專利(CN200610170462.3) —種具有解酒保肝作用的藥物組合物，報道了一種具解酒保肝作用的藥物組合物，組合物由桅子、木瓜、葛花、枳犋子、葡萄子組成，酒前服用，可有效防醉。
[0013]中國專利(CN200910061280.6)—種解酒保肝劑及制備方法，報道了一種解酒保肝劑及制備方法，它由枳犋子、葛根、五味子提取物制成。該配方清熱利濕、化癖解毒、肝胃并治、行斂相兼，具有抑制酒精吸收和促進(jìn)酒精排泄，對抗酒精所致肝臟氧化損傷的作用，能增強(qiáng)人體對酒精的耐受能力并減低酒精對肝臟的損傷。
[0014]中國專利(CN200910304933.9) 一種保肝護(hù)肝的中藥組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，報道了一種保肝護(hù)肝的中藥組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，該中藥組合物包括:葛根、枳懼果、綠茶葉、茵陳、積雪草、菊花、陳皮和干姜，具有顯著的保肝作用。
[0015]中國專利(CN201110412910.7)—種具有保肝作用的保健品及其制備方法，報道了該具有保肝作用的保健品由下列重量份數(shù)的原料藥制成:鐵皮石解1-5份，西洋參3-8份，葛根12-20份。經(jīng)藥理實驗表明本發(fā)明提供的保健品具有很好的保護(hù)肝臟，能有效提高肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生的作用，且不良反應(yīng)低，服用安全。
[0016]中國專利(CN2 01210215685.2) 一種快速降低轉(zhuǎn)氨酶與保肝的藥物，本發(fā)明公開了一種快速降低轉(zhuǎn)氨酶與保肝的藥物，它是以木瓜、甘枸杞、魚腥草、蒲公英、桅子、麥芽、桃仁、大棗、山藥、茯苓、山碴、沙棘、陳皮、紫蘇、薏苡仁、甘草為原料，按中藥藥劑學(xué)的制劑工藝制備成任何一種服用劑型。
[0017]中國專利(CN200810041212.9) —種殼聚糖原位凝膠藥劑的制備方法，報道了其步驟為:第一步，將殼聚糖溶解于水溶液和/或含共溶劑的水溶液；第二步，將藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢?；第三步，CO2氣氛下，在攪拌條件下，將強(qiáng)堿弱酸鹽緩慢加入到殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌；第四步，在CO2保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞無菌瓶中并密封或填充于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位凝膠載藥制劑。本發(fā)明不僅避免了制劑生產(chǎn)過程中有機(jī)溶劑的使用，而且簡化了制劑生產(chǎn)的流程、擴(kuò)大了制劑的應(yīng)用途徑。
[0018]中國專利(CN200910093291.2)穿琉寧原位凝膠制劑及其制備方法，報道了以水為溶媒，由穿琉寧及本領(lǐng)域公認(rèn)的原位凝膠基質(zhì)及其它藥劑學(xué)必要的藥用輔料制備而成的穿琉寧原位凝膠。
[0019]中國專利(CN200910160992.3)奧洛他定原位凝膠的制備與應(yīng)用，報道了奧洛他定pH敏感型凝膠是采用調(diào)節(jié)卡波姆980和輕丙基甲基纖維素(HPMC)的用量實現(xiàn)的。該制劑可通過眼部或鼻腔用藥大大延長了藥物在給藥部位的滯留時間，提高了生物利用度，改善了療效，有著理想的 應(yīng)用前景。
[0020]中國專利(CN201110188614.3) —種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法，報道了其制備方法，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計，包括以下組分:退熱藥物1_20%、原位凝膠基質(zhì)5-30%、增粘劑0.1-10%、潤滑劑0.1_10%、防腐劑0.1_10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0.1-10%，余量為水。本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑不僅沒有用藥死角，同時還通過添加生物粘附物質(zhì)加強(qiáng)吸附能力延長藥物作用，減少固體制劑引起的便意引起藥物的排泄；具有良好的包容性，既可以是具體的藥用成分也可以是中藥提取物的有效成分。
[0021]綜上所述可知，專利報道的組方成分復(fù)雜，提取工藝較為繁瑣，生產(chǎn)的軟膠囊有效成分含量不均勻，不適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。原位凝膠技術(shù)廣泛應(yīng)用于鼻腔給藥、直腸給藥等外用劑型中，并且有在病患處分布均勻、廣泛、持久的特點，取得了顯著地療效。但是現(xiàn)有專利報道并未提及原位凝膠技術(shù)應(yīng)用于軟膠囊中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022]本發(fā)明提供一種具有保肝功能的藥物組合物及其制備方法，以解決現(xiàn)有的組方中成分復(fù)雜、生產(chǎn)工藝繁瑣以及生產(chǎn)的軟膠囊有效成分含量不均勻的問題。
[0023]葛根為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中最具代表性的解酒藥物，為君藥；沙棘含多種有機(jī)酸，可增強(qiáng)養(yǎng)肝護(hù)肝，助葛根醒酒保肝，為臣藥；肉豆蘧主溫中行氣，澀腸止瀉，開胃消食，為佐藥，助君臣藥緩解酒后痞滿食少諸癥；桅子清利濕熱，調(diào)和諸藥，為使藥。四藥相合，具有解酒保肝、補(bǔ)中潤燥、清熱生津、理氣健脾作用，特別可于酒后服用。
[0024]本發(fā)明的藥物各組分用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量的摸索后總結(jié)得出的，各組分用量在下述重量范圍內(nèi)具有較好的療效:[0025]沙棘28~38份，葛根32~52份，桅子22~32份，肉豆蘧19~25份。
[0026]優(yōu)選地:
[0027]沙棘33份，葛根42份，桅子27份，肉豆蘧22份。
[0028]本發(fā)明的組合物提取物可通過如下制備方法得到軟膠囊:
[0029]①取沙棘，粉碎、過40-60目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度35_40°C，萃取壓力25-40MPa，萃取時間3_4h，萃取流速18_22kg/h，得到油狀活性成分；
[0030]②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過20-60目篩，加入8-12倍體積的濃度為50%-80%的乙醇，進(jìn)行提取，提取2~3次，每次4-6個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉；
[0031]③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于13~18重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于20°C _25°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為43.1-45.0mg/mL，混合均勻，再以4-8 °C /min的速度將溫度提升到350C -400C，使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)。
[0032]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物提取物可通過如下制備方法得到:
[0033]①取沙棘，粉碎、過60目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度38°C，萃取壓力33MPa，萃取時間3.5h，萃取流速20kg/h，得到油狀活性成分；
[0034]②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過40目篩，加入10倍體積的濃度為65%的乙醇，進(jìn)行提取，提取3次，每次5個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉；
[0035]③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于15重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于22°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為44.0mg/mL，混合均勻，再以6°C /min的速度將溫度提升到37°C，使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)。[0036]本發(fā)明優(yōu)選的劑型是軟膠囊。
[0037]本發(fā)明是由沙棘、葛根、桅子、肉豆蘧組成，四種藥材均具有保肝的作用。沙棘中含有的草酸、蘋果酸等有機(jī)酸均具有緩解抗生素與其他藥物毒性的作用，可保護(hù)肝臟。其所含的磷脂類化合物是一種生物活性較高的成分，可以促進(jìn)細(xì)胞代謝，改善肝功能，并且具有促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)蛋白質(zhì)合成的能力。葛根為藥食同源的植物，具有解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經(jīng)活絡(luò)，解酒毒的作用。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為，調(diào)理脾胃運化功能是酒精性肝病長期臨床治療實踐中常用的基本治療原則。葛根具調(diào)理脾胃的功能，使得脾升胃降，各司其職從而達(dá)到防治肝病的作用。現(xiàn)代藥理研究表明，葛根可通過抗脂質(zhì)過氧化，清除氧自由基來改善肝臟微循環(huán)等，從而達(dá)到預(yù)防和治療化學(xué)性肝損傷。桅子具有抗炎、抗氧化、抗自由基損傷、抗病毒保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)膽汁分泌等藥理作用，其化學(xué)成分主要包括環(huán)烯醚萜苷類、有機(jī)酸酯類、二萜類以及其他化合物。桅子及其主要有效成分具有保肝利膽的作用，對四氯化碳、黃曲霉素B1、異硫氰酸-1-萘酯等誘導(dǎo)的肝損傷具有良好的保護(hù)作用。肉豆蘧木脂素通過激活促細(xì)胞分裂劑來激活蛋白激酶信號通路，尤其是C-Jun和JNK及其底物，發(fā)揮肝保護(hù)作用。其具有溫中行氣，澀腸止瀉，開胃消食的功效。
[0038]本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)藥理論與肝臟的生理功能特點，采用辨證的理論，經(jīng)科學(xué)配伍組方而成，經(jīng)功能性藥理實驗表明本發(fā)明提供的保健品具有較好的保護(hù)肝臟，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，提高肝功能和再生的作用，且藥物安全可靠。
[0039]本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
[0040](I)本發(fā)明采用CO2超臨界萃取技術(shù)從沙棘中提取出有效成分，該方法操作簡單，和傳統(tǒng)的提取方法相比，沒有有害溶劑的殘留，二氧化碳在生理上是安全的，價錢低，易獲得；得到的提取物不需要濃縮和回收溶媒；低溫提取保證了有效成分不被破壞；該工藝可以保證連續(xù)化生產(chǎn)，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；該提取方法提取效率高，更加有效的解決提取工藝繁瑣，成本高，不宜于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。
[0041](2)本發(fā)明在制備工藝中使用了原位凝膠技術(shù)，可以使沙棘、葛根、桅子、肉豆蘧的有效提取物均勻的分布于橄欖油中，不形成沉淀，使膠囊成分的均勻度與美觀度大幅提升。解決了乙醇提取物沉淀快，使膠囊內(nèi)的乙醇提取物含量不均勻的問題。同時，它也起到貯存藥物的作用，防止藥物受到環(huán)境變化的影響。普通口服給藥潛在降解、不穩(wěn)定或生物利用度低的缺點；此外，伴隨藥物出現(xiàn)的惡心或嘔吐會引起局部刺激，高度離子化的藥物和分子量大的藥物吸收不好。原位凝膠生物黏附性好，可以促進(jìn)藥物的吸收，避免首過效應(yīng)，從而提高藥物的生物利用度，降低局部刺激性，提高服用者的順應(yīng)性。該技術(shù)未見相關(guān)保健品專利報道，其有助于有效物質(zhì)均勻分布的能力十分可觀，這也為該發(fā)明的創(chuàng)新點。
[0042]由于中藥成分復(fù)雜，藥味偏多，其提取物難溶解于植物油中，軟膠囊內(nèi)容物若單純的依靠粉末與油混懸，會出現(xiàn)內(nèi)容物混懸不均，易分層等缺點，造成裝量不準(zhǔn)確，所以，目前軟膠囊多采用混懸液的形式將其包裹于囊殼中從而制成軟膠囊，常用的助懸劑有蜂蠟、單硬脂酸甘油、單硬脂酸鋁、乙基纖維素，其中蜂蠟效果較好，但是這種軟膠囊的穩(wěn)定性并不是很好。還有采用動物油制備軟膠囊，使動物油迅速凝固，達(dá)到穩(wěn)定的效果，但是動物油中主要的成分中飽和脂肪酸的含量很高，容易導(dǎo)致膽固醇升高，形成高血脂或者動脈粥樣硬化，同時對肝臟的代謝造成負(fù)擔(dān)。
[0043]本專利應(yīng)用的就是溫度敏感型的原位凝膠，在20°C -25°C的時候，CO2超臨界萃取物(沙棘油)可溶于橄欖油中，但是乙醇提取物(葛根、桅子及肉豆蘧提取物)無法溶解在橄欖油中。并且在快速攪拌的前提下，醇提物也無法均勻的分散在橄欖油中，而是迅速沉淀，導(dǎo)致其在制備軟膠囊的過程中，醇提物的含量不均勻，無法研制出合格的軟膠囊。該專利應(yīng)用了原位凝膠技術(shù)，將醇提物均勻溶于含有N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的橄欖油中，將溫度迅速提高至35V -40°C，使其發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成凝膠，這樣醇提物幾乎不會發(fā)生沉降，在這種條件下制備的軟膠囊，保證了其醇提物成分含量的均一性。
[0044](3)橄欖油是優(yōu)質(zhì)的脂肪，維持人體健康的必需物質(zhì)。在國際上被認(rèn)為食用油中的綠色食品，美、英等國早已把它載入藥典。我國中醫(yī)則認(rèn)為，油橄欖性味甘、酸、澀、平，對人體具有清肺、利咽、解毒、生津的作用。橄欖油是自然分離的果油，不經(jīng)過化學(xué)處理，與我們習(xí)慣使用的菜籽油、花生油的加工工序有著很大的區(qū)別。橄欖油富含胡蘿卜素、脂溶性多種維生素及多種微量元素等天然營養(yǎng)物質(zhì)，油中所含的不飽和脂肪酸高達(dá)82%_87%，其具有獨特芳香和美味，在飲食上也具有獨特的烹飪特點，并且被人體消化吸收率達(dá)93.4%，對人體具有多種保健功效，特別是對減少心血管疾病和健美肌膚、促進(jìn)幼兒骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有特殊功效。橄欖油中含有角鯊烯物質(zhì)，是一種天然抗氧化劑，橄欖油過氧化值很低，一般條件下貯放幾年后也無異味。另外，橄欖油在醫(yī)藥、日用化學(xué)、紡織、食品、電子等工業(yè)具有廣泛用途。
[0045](4)本發(fā)明采用軟膠囊劑型，其避免了空氣和水分對藥物的影響，具有含量準(zhǔn)確、密封穩(wěn)定、生物利用度高、易被患者接受等特點。
[0046]本發(fā)明的工藝簡便、合理，易于操作與質(zhì)量控制，提取物的有效成分含量高，成本較低，具有明顯的保肝作用，并且服用方便，毒副作用小，是較為理想的保肝的保健品。
【具體實施方式】
[0047]以下各實施例所用的橄欖油符合國家標(biāo)準(zhǔn)GB23347-2009。
[0048]實施例1本發(fā)明軟膠囊的制備
`[0049]各組分用量在下述重量范圍內(nèi)具有較好的療效:
[0050]沙棘28份，葛根32份，桅子22份，肉豆蘧19份。
[0051]本發(fā)明的組合物提取物可通過如下制備方法得到:
[0052]①取沙棘，粉碎、過40目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度35°C，萃取壓力25MPa，萃取時間3h，萃取流速18kg/h，得到油狀活性成分；
[0053]②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過20目篩，加入8倍體積的濃度為50%的乙醇，進(jìn)行提取，提取2次，每次4個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉；
[0054]③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于13重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于20°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為43.lmg/mL，混合均勻，再以4°C /min的速度將溫度提升到35°C，使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)后，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方法，制成軟膠囊。
[0055]實施例2:本發(fā)明軟膠囊的制備
[0056]各組分用量在下述重量范圍內(nèi)具有較好的療效:
[0057]沙棘33份，葛根42份，桅子27份，肉豆蘧22份。
[0058]本發(fā)明的組合物提取物可通過如下制備方法得到:[0059]①取沙棘，粉碎、過60目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度38°C，萃取壓力33MPa，萃取時間3.5h，萃取流速20kg/h，得到油狀活性成分；
[0060]②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過40目篩，加入10倍體積的濃度為65%的乙醇，進(jìn)行提取，提取3次，每次5個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉；
[0061]③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于15重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于22°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為44.0mg/mL，混合均勻，再以6°C /min的速度將溫度提升到37°C，使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方法，制成軟膠囊。
[0062]實施例3:本發(fā)明軟膠囊的制備
[0063]各組分用量在下述重量范圍內(nèi)具有較好的療效:
[0064]沙棘38 份，葛根52份，桅子32份，肉豆蘧25份。
[0065]本發(fā)明的組合物提取物可通過如下制備方法得到:
[0066]①取沙棘，粉碎、過60目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度40°C，萃取壓力40MPa，萃取時間4h，萃取流速22kg/h，得到油狀活性成分；
[0067]②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過60目篩，加入12倍體積的濃度為80%的乙醇，進(jìn)行提取，提取3次，每次6個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉；
[0068]③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于18重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于25°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為45.0mg/mL，混合均勻，再以8°C /min的速度將溫度提升到40°C，使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)后，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方法，制成軟膠囊。
[0069]實驗例1:功能性藥理實驗
[0070]實驗動物:健康小鼠200只，雌雄各半，20-25g,隨機(jī)分為4組(二組為治療組，一組對照組、一組空白組)，每組各50只小鼠。
[0071]實驗方法:二個治療組與對照組小鼠分別給予0.15g/kg的本發(fā)明藥物軟膠囊劑，加水稀釋至含藥量0.lg/ml，灌胃，空白組使用相同量的生理鹽水進(jìn)行灌胃，每日進(jìn)行灌胃I次，連續(xù)灌胃7天。最后一次給藥Ih后，對照組、治療組1、治療組2給予濃度為0.10%CC14豆油溶液lg，空白組給予豆油溶液lg，然后禁食24h，取血、分離血清，測定血清ALT與AST值；取肝組織，處理后測定SOD活性與MDA含量，具體實驗結(jié)果如表1所示。
[0072]表1本發(fā)明改善CCl4所致的肝損傷作用表
[0073]
WM [alt[ast[sod[mda
空白組 43.58 + 6.93 45.27 + 7.96130.96 + 23.64 9.45 + 0.98
對照組 160.78 + 22.98~ 174.39 + 36.41 90.36 + 18.6815.57 + 0.75
治療組 I~ 83.58±10.67** 89.76± 11.89**~ 113.87+17.54**~ 11.23 + 0.83**
治療組 2~ 81.79 + 9.76**~ 95.46±13.68* 116.83+18.09**~ 12.23 + 0.43**
[0074]注:與對照組比較*表示P < 0.05, **表示P < 0.01[0075]由試驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的具有保肝作用的藥物組合物對CC14所致小鼠ALT、AST和MDA升高具有明顯的降低作用，而且結(jié)果也表明本發(fā)明提供的藥物組合物對CC14引起SOD活性降低也有明顯的升高作用，說明本發(fā)明提供的藥物組合物具有很好的改善CC14所致的肝損傷作用。
[0076]實驗例2:本發(fā)明軟膠囊的穩(wěn)定性考察
[0077]原位凝膠組:本發(fā)明制備得到。
[0078]助懸劑(蜂蠟)組:
[0079]沙棘28~38份，葛根32~52份，桅子22~32份，肉豆蘧19~25份。
[0080]①取一定重量份的沙棘，去除雜質(zhì)及殘莖，粉碎、過40-60目篩，萃取溫度35-40°C，萃取壓力25-40MPa，萃取時間3_4h，萃取流速18_22kg/h，以CO2超臨界萃取有效組分，得到油狀活性成分。
[0081]②將葛根、桅子、肉豆蘧按重量配比混合，粉碎，過20-60目篩，加入8-12倍體積的濃度為50%-80%的乙醇，進(jìn)行提取，每次4-6個小時，提取3次。提取液進(jìn)行濃縮，干燥至干粉。
[0082]③將得到的活性成分提取物合并后，溶于13-18重量份的橄欖油中，混合均勻后，按重量份比加入6%~8%的蜂蠟，制成軟膠囊。
[0083]動物油(豬油)組:
[0084]沙棘28~38份，葛根·32~52份，桅子22~32份，肉豆蘧19~25份。
[0085]①取一定重量份的沙棘，去除雜質(zhì)及殘莖，粉碎、過40-60目篩，萃取溫度35-40°C，萃取壓力25-40MPa，萃取時間3_4h，萃取流速18_22kg/h，以CO2超臨界萃取有效組分，得到油狀活性成分。
[0086]②將葛根、桅子、肉豆蘧按重量配比混合，粉碎，過20-60目篩，加入8-12倍體積的濃度為50%-80%的乙醇，進(jìn)行提取，每次4-6個小時，提取3次。提取液進(jìn)行濃縮，干燥至干粉。
[0087]③將得到的活性成分提取物合并后，溶于13-18重量份的動物油中，混合均勻后，凝固，制成軟膠囊。
[0088]在25°C室溫下，取出軟膠囊內(nèi)容物，靜置，采用測定沉降比(F)來觀察混懸的效果O
[0089]表2穩(wěn)定性結(jié)果表
[0090]
【權(quán)利要求】
1.一種具有保肝功能的藥物組合物，其特征在于是由下列重量份的原料藥制成的: 沙棘28~38份，葛根32~52份，桅子22~32份，肉豆蘧19~25份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有保肝功能的藥物組合物，其特征在于是由下列重量份的原料藥制成: 沙棘33份，葛根42份，桅子27份，肉豆蘧22份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的具有保肝功能的藥物組合物的制備方法:其特征在于包括下列步驟: ①取沙棘，粉碎、過40-60目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度35-40°C，萃取壓力25-40MPa，萃取時間3_4h，萃取流速18_22kg/h，得到油狀活性成分； ②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過20-60目篩，加入8-12倍體積的濃度為50%-80%的乙醇，進(jìn)行提取，提取2~3次，每次4-6個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉； ③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于13~18重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于20°C-25°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為43.1-45.0mg/mL，混合均勻，再以4_8°C /min的速度將溫度提升到35°C -40°C,使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有保肝功能的藥物組合物的制備方法:其特征在于包括下列步驟: ①取沙棘，粉碎、過60目篩，以CO2超臨界萃取有效組分，萃取溫度38°C，萃取壓力33MPa，萃取時間3.5h，萃取流速20kg/h，得到油狀活性成分； ②將葛根、桅子、肉豆蘧混合，粉碎，過40目篩，加入10倍體積的濃度為65%的乙醇，進(jìn)行提取，提取3次，每次5個小時，提取液進(jìn)行濃縮、干燥至干粉； ③將得到的上述活性成分提取物合并后，溶于15重量份的橄欖油中，混合均勻后，置于22°C的環(huán)境中，加入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯，使入N-月桂酰-1-丙氨酸甲酯的濃度為44.0mg/mL，混合均勻，再以6°C /min的速度將溫度提升到37°C，使含活性成分提取物的混合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成交聯(lián)半固體狀態(tài)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的具有保肝功能的藥物組合物的劑型是軟膠囊。
【文檔編號】A61P1/16GK103735675SQ201410036140
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】金向群, 楊悅婧, 宋岐, 劉京碩, 宋伶俐 申請人:吉林大學(xué)