一種布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑，由包括如下重量份的原料制備而成：布洛芬180-220份、鹽酸偽麻黃堿28-32份、馬來酸氯苯那敏1.5-2.5份、淀粉45-55份、羥丙纖維素18-22份、微晶纖維素25-35份、羧甲基淀粉鈉12-16份、硬脂酸鎂3-4份、聚山梨酯801.5-3份。本發(fā)明通過對各活性成分及輔料的選擇及用量、以及制劑的制備方法作出了更具體的限定與優(yōu)化，使所制備出的藥物制劑具有更理想的綜合性能，顯著改善了藥物活性成分的釋放及穩(wěn)定性。
【專利說明】一種布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]感冒是由病毒引起的，目前尚無特效抗病毒藥物，因此主要是對癥治療，以減輕癥狀，縮短病程。感冒可引起發(fā)熱、頭痛、鼻塞、流鼻涕、打噴嚏等多種癥狀。緩解癥狀的治療藥物主要有解熱鎮(zhèn)痛藥、消除鼻部充血藥、鎮(zhèn)咳藥及抗組胺藥等。市場上的感冒藥絕大多數(shù)為上述幾種類型藥物的復(fù)方制劑。
[0003]目前市場上患者反應(yīng)良好、認(rèn)知度高的產(chǎn)品有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿復(fù)方制劑(如愛菲樂)、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏復(fù)方制劑(如新康泰克)等，療效和安全性已獲臨床廣泛驗證，但都各自缺乏某一類型的治療藥物，不能滿足同時緩解各種癥狀的需要。市場上具有多組份可緩解感冒各種癥狀的產(chǎn)品(如泰諾)所含有的解熱鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，對39.2V以上的退熱效果差于布洛芬，且不良反應(yīng)較多，安全性遠(yuǎn)差于布洛芬，非最佳選擇。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)公開了將布洛芬(解熱鎮(zhèn)痛)、鹽酸偽麻黃堿(消除鼻充血)和馬來酸氯苯那敏(抗組胺)配伍形成的復(fù)方制劑的技術(shù)方案，該復(fù)方制劑的三種成份在臨床上應(yīng)用廣泛、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、安全可靠，三者結(jié)合可以從不同角度緩解感冒癥狀，使患者服用起來更方便，療效顯著，安全性好。
[0005]如，中國申請CN102349900A公開了一種治療感冒的復(fù)方膠囊劑的制備工藝，包括:A.緩釋顆粒的制備:將有效量布洛芬的60%~90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的99.5%~99.95%分別粉碎過80~200目篩，用高效濕法制粒機混合均勻，再將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分?jǐn)?shù)為40%~60%的乙醇溶液中配制成質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.5%~2%的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，烘干，得緩釋顆粒固體分散體速釋顆粒的制備:將有效量的馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進(jìn)行粉碎，粉碎粒徑達(dá)200目以上，然后加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得的固體分散體加入余量的布洛芬和交聯(lián)PVP、乳糖，用體積百分?jǐn)?shù)為60~80%的乙醇溶液制粒，40°C干燥至無水分，制成速釋顆粒；C.將上述緩釋顆粒和速釋顆?；旌?，加入潤滑劑，混合均勻，按常規(guī)制得膠囊劑。
[0006]此外，中國申請CN101700245A公開了一種治療感冒的復(fù)方藥物，它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料，其特征在于:將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑，所述緩釋制劑為胃漂浮緩釋顆粒制劑，它是將有效量布洛芬的60%~90%、鹽酸偽麻黃堿和羥丙基甲基纖維素分別粉碎過篩，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至60~80°C ;將羥丙基甲基纖維素溶于乙醇溶液中配置成羥丙基甲基纖維素溶液，用羥丙基甲基纖維素溶液噴霧制粒、干燥即得；將余量布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑，所述速釋制劑為固體分散體速釋顆粒制劑；它是將馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進(jìn)行粉碎，加入吐溫80溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中研磨制備固體分散體；將固體分散體加入交聯(lián)PVP、乳糖和余量的布洛芬，用乙醇溶液制粒，干燥制得；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規(guī)方法制成各種藥物制劑。
[0007]中國申請CN1473568公開了一種治療感冒的藥物組合物，它的制劑中含有:a)布洛芬山)鹽酸偽麻黃堿；c)馬來酸氯苯那敏。具體處方如下:布洛芬200mg、鹽酸偽麻黃堿30mg、馬來酸氯苯那敏2mg、可壓性淀粉lOOmg、羧甲淀粉鈉20mg、乳糖35mg、5%淀粉楽；適量、硬脂酸鎂2mg、滑石粉llmg。制備時，將布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏粉碎過100目篩，備用。將布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、可壓性淀粉、羧甲淀粉鈉、乳糖等量遞增混合均勻，加入適量5%淀粉漿制軟材過16目篩制粒，于50°C烘3小時，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉混合均勻，打片。
[0008]然而上述制劑在服用后各成分血藥濃度曲線差別大，不能有效的發(fā)揮協(xié)同作用，不利于推廣應(yīng)用，有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的第一目的是提供一種高質(zhì)量布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑，該復(fù)方片劑具有理想的穩(wěn)定性 、溶出度，并具有理想的藥物釋放效果，在臨床具有更顯著的藥效。
[0010]為實現(xiàn)上述目的。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0011]一種布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑，由包括如下重量份的原料制備而成:布洛芬180-220份、鹽酸偽麻黃堿28-32份、馬來酸氯苯那敏1.5-2.5份、淀粉45-55份、羥丙纖維素18-22份、微晶纖維素25-35份、羧甲基淀粉鈉12-16份、硬脂酸鎂
3-4份、聚山梨酯801.5-3份。
[0012]更進(jìn)一步，優(yōu)選由包括如下重量份的原料制備而成:布洛芬200份、鹽酸偽麻黃堿30份、馬來酸氯苯那敏2份、淀粉50份、羥丙纖維素20份、微晶纖維素30份、羧甲基淀粉鈉14份、硬脂酸鎂3.6份、聚山梨酯801.8份。
[0013]更優(yōu)選地,每片含布洛芬200mg、鹽酸偽麻黃堿30mg、馬來酸氯苯那敏2mg。
[0014]本發(fā)明處方中，選用了淀粉、羥丙纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂及聚山梨酯作為輔料，與現(xiàn)有布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方制劑相比，處方更為簡單，且上述輔料的配合有助于所得復(fù)方片劑實現(xiàn)更好的穩(wěn)定性及理想的藥物釋放。
[0015]與此同時，本申請對傳統(tǒng)的制備方法也作出了調(diào)整，通過對復(fù)方片劑的制備方法做出改進(jìn)，進(jìn)一步確保制劑質(zhì)量。
[0016]具體地，本發(fā)明所述復(fù)方片劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0017](I)取處方量的淀粉，加入適量純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙海蝗√幏搅康木凵嚼骢?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得5-10%淀粉漿，放冷至50-60°C，備用；
[0018](2)將處方量10-20%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量20-40%的羥丙纖維素、處方量40-50%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；[0019](3)將處方量50-60%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量60-70%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ;
[0020](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ；
[0021](5)將顆粒a、b、c混合，于40_50°C烘2_4小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
[0022]上述制備方法中，通過對活性成分合理分配，分多次制粒，再加以混合壓片。而常規(guī)的制備方法采用將所有活性成分與輔料混合，再制濕粒，后壓片，或?qū)⒉悸宸覇为氈屏?，將鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏混合制粒，后混合壓片等，但現(xiàn)有的上述制劑在使用過程中被發(fā)現(xiàn)布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的溶出速率并不理想，導(dǎo)致彼此之間無法形成明顯的協(xié)同效應(yīng)。
[0023]本發(fā)明所述等量遞增混合為現(xiàn)有方法，具體為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。
[0024]而本申請發(fā)明人在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將布洛芬合理分配，分別與鹽酸偽麻黃堿及馬來酸氯苯那敏分別制粒，以及余量的布洛芬額外單獨制粒，通過對輔料進(jìn)行合理的篩選配合即可顯著改善復(fù)方制劑的綜合療效，并顯著提高片劑的穩(wěn)定性及溶出度。
[0025]本發(fā)明進(jìn)一步對制備方法中的各步驟作出了優(yōu)化:
[0026]步驟(1)中所述適量純化水具體以制得淀粉混懸液為準(zhǔn)，如純化水重量為淀粉重量的1-5倍等，本發(fā)明不作特別限定。
[0027]步驟(1)中所述緩緩加入優(yōu)選為控制加入時間為3_5min。
[0028]所述步驟2具體為:將處方量15`%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a。
[0029]所述步驟3具體為:將處方量55%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量65%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b。
[0030]其中還可以優(yōu)選步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為2-4:4_5:2_3。
[0031]所述步驟5具體為:將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
[0032]本發(fā)明通過對各活性成分及輔料的選擇及用量、以及制劑的制備方法作出了更具體的限定與優(yōu)化，使所制備出的藥物制劑具有更理想的綜合性能，顯著改善了藥物活性成分的釋放及穩(wěn)定性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]圖1為布洛芬的藥-時曲線，其中橫坐標(biāo)為時間(h)，縱坐標(biāo)為血藥濃度(mg/L)；
[0034]圖2為偽麻黃堿的藥-時曲線，其中橫坐標(biāo)為時間(h)，縱坐標(biāo)為血藥濃度(μg/L)；
[0035]圖3為氯苯那敏的藥-時曲線，其中橫坐標(biāo)為時間(h)，縱坐標(biāo)為血藥濃度(μ g/L)。
【具體實施方式】[0036]以下對本發(fā)明原理和特征進(jìn)行舉實例描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0037]實施例1
[0038]布洛芬200g、鹽酸偽麻黃堿30g、馬來酸氯苯那敏2g、淀粉50g、羥丙纖維素20g、微晶纖維素30g、羧甲基淀粉鈉Hg、硬脂酸鎂3.6g、聚山梨酯801.Sg。
[0039]制備步驟為:
[0040](I)取處方量的淀粉，加入100g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙?；取處方量的聚山梨?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間4min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得8%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0041](2)將處方量15%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0042](3)將處方量55%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量65%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0043](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為3:4.5:2.5 ；
[0044](5)將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
`[0045]實施例2
[0046]布洛芬180g、鹽酸偽麻黃堿32g、馬來酸氯苯那敏2.5g、淀粉50g、羥丙纖維素20g、微晶纖維素26g、羧甲基淀粉鈉13g、硬脂酸鎂3g、聚山梨酯801.5g。
[0047]制備步驟為:
[0048](I)取處方量的淀粉，加入100g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙海蝗√幏搅康木凵嚼骢?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間4min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得10%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0049](2)將處方量15%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0050](3)將處方量55%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量65%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0051](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為3:4.5:2.5 ；
[0052](5)將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
[0053]實施例3
[0054]布洛芬220g、鹽酸偽麻黃堿32g、馬來酸氯苯那敏2.0g、淀粉47g、羥丙纖維素18g、微晶纖維素30g、羧甲基淀粉鈉16g、硬脂酸鎂4g、聚山梨酯801.Sg。
[0055]制備步驟為:
[0056](I)取處方量的淀粉，加入140g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙?；取處方量的聚山梨?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間3min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得8%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0057](2)將處方量10%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量20%的羥丙纖維素、處方量40%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0058](3)將處方量50%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量60%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0059](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為2:4:3;
[0060](5)將顆粒a、b、c混合，于50°C烘4小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
[0061]實施例4
[0062]布洛芬200g、鹽酸偽麻黃堿28g 、馬來酸氯苯那敏1.5g、淀粉55g、羥丙纖維素22g、微晶纖維素28g、羧甲基淀粉鈉15g、硬脂酸鎂3g、聚山梨酯802.5g。
[0063]制備步驟為:
[0064](I)取處方量的淀粉，加入100g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙海蝗√幏搅康木凵嚼骢?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間4min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得8%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0065](2)將處方量15%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0066](3)將處方量55%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量65%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0067](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為3:4.5:2.5 ；
[0068](5)將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
[0069]實施例5
[0070]布洛芬210g、鹽酸偽麻黃堿30g、馬來酸氯苯那敏1.88、淀粉538、羥丙纖維素198、微晶纖維素33g、羧甲基淀粉鈉13g、硬脂酸鎂4g、聚山梨酯802.Sg。
[0071]制備步驟為:
[0072](I)取處方量的淀粉，加入130g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙?；取處方量的聚山梨?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間5min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得5%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0073](2 )將處方量20%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量40%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0074](3)將處方量60%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量70%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0075](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為4:5:2;
[0076](5)將顆粒a、b、c混合，于40°C烘2小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
[0077]實施例6
[0078]布洛芬180g、鹽酸偽麻黃堿31g、馬來酸氯苯那敏2.4g、淀粉50g、羥丙纖維素22g、微晶纖維素25g、羧甲基淀粉鈉12g、硬脂酸鎂4g、聚山梨酯803g。
[0079]制備步驟為: [0080](I)取處方量的淀粉，加入100g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙?；取處方量的聚山梨?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間4min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得5-10%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0081](2)將處方量15%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0082](3)將處方量55%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量65%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0083](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為3:4.5:2.5 ；
[0084](5)將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
[0085]實施例7
[0086]布洛芬200g、鹽酸偽麻黃堿30g、馬來酸氯苯那敏2g、淀粉50g、羥丙纖維素20g、微晶纖維素30g、羧甲基淀粉鈉Hg、硬脂酸鎂3.6g、聚山梨酯801.Sg。
[0087]制備步驟為:
[0088](I)取處方量的淀粉，加入100g純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙?；取處方量的聚山梨?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，加入時間3min，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得10%淀粉漿，放冷至50_60°C，備用；
[0089](2 )將處方量20%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量40%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ；
[0090](3)將處方量60%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量60%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ；
[0091](4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ;其中步驟2、3、4中加入的淀粉漿重量比為3:4:3;
[0092](5)將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，壓成1000片。
[0093]試驗例I藥效學(xué)試驗
[0094]試驗藥品:
[0095]本發(fā)明:實施例1產(chǎn)品；[0096]對照品:布洛偽麻那敏片，每片含布洛芬200mg,鹽酸偽麻黃堿30mg,馬來酸氯苯那敏2mg ;批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20090264。
[0097]受試者選擇:
[0098]將200名受試者，男女各半，年齡25-35歲，隨機分成2組，每組100例。
[0099]給藥方式:
[0100]兩組受試者分別口服本發(fā)明實施例1產(chǎn)品和對照品，每天I次，每次一粒，服藥用200ml溫開水送服，服藥2h后方可飲水，4h后進(jìn)食統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。
[0101]采樣:
[0102]受試者于給藥前(Oh)及給藥后0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0、24.0、36.0、48.0h采集肘部靜脈血5ml,置EDTA抗凝管,4000r/min離心IOmin,分離血漿，-20°C保存，待測。
[0103]測定條件:
[0104]布洛芬:
[0105]色譜柱為Synergi4u Polar-RP (4.6mmX 250mm, 4 μ m);柱溫為 40 °C ;檢測波長220nm ;流動相為乙腈-20mmol.L-1 磷酸緩沖液(pH4.0) (27:73);流量為 1.0mL.mirT1。
[0106]氯苯那敏和偽麻黃堿:
[0107]色譜條件色譜柱為Thermo Hypurity C18 (2.1_X 150mm, 5 μ m);流動相為甲醇-20mmol.L-1甲胺(含0.1%甲酸)(70:30);流量為0.25mL.min—1 ;柱溫為40。。，自動進(jìn)樣瓶溫15°C。
[0108]質(zhì)譜條件
[0109]用ESI+MRM方式監(jiān)測；氯苯那敏:監(jiān)測離子為m/z275.2m/z230.2，錐孔電壓為15eV，碰撞能量為20V ;偽麻黃堿:監(jiān)測離子為m/zl66.5m/zl48.5，錐孔電壓為15eV，碰撞能量為15V;內(nèi)標(biāo)丙咪嗪:監(jiān)測離子為m/Z281.3m/Z85.7，錐孔電壓為15eV，碰撞能量為20V。毛細(xì)管電壓:3.5kV ;源溫度:100°C ;去溶劑氣體溫度:3500C ;錐孔氣體流量:50L.h-1 ;去溶劑氣體流量:350L.IT1 ;Multiplier:700V ；LM1和LM2分辨率均為11，離子能電壓(I):
0.5V ;離子能電壓(2):3V ;碰撞氣壓:2.8Xl(T2kPa。
[0110]結(jié)果:
[0111]見圖1-3,- ?-為對照品血藥濃度曲線，--為實施例1廣品血藥濃度曲線。從中可以看出，本發(fā)明的產(chǎn)品具有更為一致的血藥濃度變化趨勢，且本發(fā)明產(chǎn)品血藥濃度曲線變化更為平緩，利于藥效的發(fā)揮。
[0112]試驗例2穩(wěn)定性試驗
[0113]試驗內(nèi)容及結(jié)果
[0114]加速試驗:取樣品，置于溫度40°C ±2°C，相對濕度75%±5%條件下放置6個月，分別于第1、2、3、6月取樣，考察各項指標(biāo)，結(jié)果見表1。
[0115]長期試驗:取樣品，置于25°C ±2°C，相對濕度60%土 10%條件下放置，分別于第3、
6、9、12、18、24月取樣，考察各項指標(biāo)，結(jié)果見表2。
[0116]試驗對象:
[0117]實驗組:實施例1產(chǎn)品(每片含布洛芬200mg、鹽酸偽麻黃堿30mg、馬來酸氯苯那敏2mg)；[0118]對照組:布洛偽麻那敏片，每片含布洛芬200mg，鹽酸偽麻黃堿30mg，馬來酸氯苯那敏2mg ;批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20090264。
[0119]表1加速試驗結(jié)果
對象布洛芬鹽酸偽麻I馬來酸氯苯那
【權(quán)利要求】
1.一種布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方片劑，其特征在于:由包括如下重量份的原料制備而成:布洛芬180-220份、鹽酸偽麻黃堿28-32份、馬來酸氯苯那敏1.5-2.5份、淀粉45-55份、羥丙纖維素18-22份、微晶纖維素25-35份、羧甲基淀粉鈉12-16份、硬脂酸鎂3-4份、聚山梨酯801.5-3份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方片劑，其特征在于，由包括如下重量份的原料制備而成:布洛芬200份、鹽酸偽麻黃堿30份、馬來酸氯苯那敏2份、淀粉50份、羥丙纖維素20份、微晶纖維素30份、羧甲基淀粉鈉14份、硬脂酸鎂3.6份、聚山梨酯801.8份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方片劑，其特征在于，每片含布洛芬200mg、鹽酸偽麻黃堿30mg、馬來酸氯苯那敏2mg。
4.權(quán)利要求1-3任一項所述復(fù)方片劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)取處方量的淀粉，加入適量純化水?dāng)嚢杌旌现频玫矸刍鞈乙?；取處方量的聚山梨?0加入到相當(dāng)于自身20倍量的純化水中，煮沸，緩緩加入到淀粉混懸液中，攪拌，加熱，調(diào)整純化水的加入量，使制得5-10%淀粉漿，放冷至50-60°C，備用； (2)將處方量10-20%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量20-40%的羥丙纖維素、處方量40-50%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a ； (3)將處方量50-60%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量60-70%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b ; (4)將余量的布洛芬、處方量的馬來酸氯苯那敏、余量的微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒c ； (5)將顆粒a、b、c混合，于40-50°C烘2_4小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2具體為:將處方量15%布洛芬、處方量的鹽酸偽麻黃堿、處方量30%的羥丙纖維素、處方量45%的微晶纖維素等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒a。
6.根 據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3具體為:將處方量55%的布洛芬、余量羥丙纖維素、以及處方量65%的羧甲基淀粉鈉等量遞增混合均勻，加入適量淀粉漿制軟材過18目篩制粒，得顆粒b。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5具體為:將顆粒a、b、c混合，于45°C烘3小時，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
【文檔編號】A61K31/137GK103768060SQ201410038993
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司