作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類新的式I化合物、含有此類化合物的藥物組合物以及采用此類化合物治療或預防疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙與激酶活性異?；蚴Э赜嘘P，尤其是涉及B-Raf異常激活的疾病或障礙。
【專利說明】作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物
[0001 ] 本申請是中國專利申請201080038197.8的分案申請，原申請的申請日是2010年8月27日，名稱是“作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物”。
[0002]與有關申請的相互參考
[0003]本申請要求于2009年08月28日提交的美國臨時專利申請61 / 238，073和2010年03月11日提交的61 / 313，039的優(yōu)先權(quán)。這兩篇申請的全部內(nèi)容在此引入作為參考并用于所有目的。
[0004]發(fā)明背景
發(fā)明領域
[0005]本發(fā)明提供了一類新的化合物、含有這些化合物的組合物以及采用這些化合物治療或預防疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙與激酶活性的異?；蚴Э赜嘘P，尤其是與B-Raf激酶的異常激活有關的疾病或障礙。
[0006]直量
[0007]蛋白激酶代表了蛋白質(zhì)的一個大家族，它們在調(diào)節(jié)各種細胞過程和維持控制細胞功能中起到了重要作用。這些激酶的部分、非限定性名單包括:受體酪氨酸激酶，如血小板衍生的生長因子受體激酶(TOGF-R)、神經(jīng)生長因子受體(trkB、Met)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR3);非受體酪氨酸激酶，如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck, Csk, Fes、Bmx和c-src ；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，如B-RAF、sgk、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2 a ,SAPK2 β和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)中觀察到了異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不適當?shù)募せ顚е碌募膊　?br> [0008]本發(fā)明的新化合物抑制B-Raf或其變體形式(例如V600E)的活性，因此預期可以用于治療B-Raf相關的疾病。
[0009]發(fā)明概述
[0010]在一方面，本發(fā)明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、互變異構(gòu)體、單個異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；并且還提供此類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式Ia化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、立體異構(gòu)體或可藥用鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-R9;其中R9選自Cu烷基和C3_8環(huán)烷基；其中R9的所述烷基或環(huán)烷基任選地被I至3個獨立地選自鹵素和鹵素-取代的-CV4烷基的基團取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中=R2選自氫和氟；R3選自氯、氟和甲基；R5選自氫、氯和氟；Y選自N和CR6 ;且R6選自氫和氟。
4.權(quán)利要求3的化合物，其選自:N-[(2S)-1-({4-[3-(3-氯-5-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S) -1- [ (4- {3- [2-氟-3-(丙-1-亞磺酰氨基)苯基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S)-1-[ (4- {3- [3-氯-5-(丙-1-亞磺酰氨基)苯基 _1_ (丙 _2_ 基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基]氨基甲酸甲酯;N-[(2S)-1-({4-[3-(2，6-二氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[ (2S)-1-[ (4- {3-[2,6- 二氟-3-(丙-1-亞磺酰氨基)苯基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-氟-3-[(3，.3，3_三氟丙烷)亞磺酰氨基]苯基}-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(3-氯-2-甲亞磺酰氨基吡啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S)-1-({4- [3- (3-氟-2-甲亞磺酰氨基吡啶_4_基)_1_ (丙_2_基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯#-[(25)-1-({4-[3-(2-氯-3-乙亞磺酰氨基-4，5- 二氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2，4-二氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S) -1- ({4- [1-(丙-2-基)-3- (2，4，5-三氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S)-1-({4- [3- (3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[ (2S)-1-({4-[3- (3-乙亞磺酰氨基-2,4- 二氟苯基)_1_ (丙 _2_ 基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2_基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯#-[(25)-2-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S)-1-({4- [3- (5-氯-2-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)_1_ (噁烷_2_基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-[(4-{3-[2，4_:氟-3-(丙-1-亞磺酰氨基)苯基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(3-環(huán)丙烷亞磺酰氨基-2，5-二氟苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S)-1-({4- [3- (5-氯-3-環(huán)丙烷亞磺酰氨基-2-氟苯基)-1-(丙_2_基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；和^[(25)-1-[(4-{3-[5-氯-2-氟-3-(丙-1-亞磺酰氨基)苯基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基]氨基甲酸甲酯。
5.權(quán)利要求1的式Ib化合物:
6.權(quán)利要求5的化合物，其選自:N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2S)-1-({4- [3- (2，5- 二氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)_1_ (丙 _2_ 基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯#-[(25)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3_甲亞磺酰氨基苯基)-1_乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲亞磺酰氨基_5_甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯#-[(25)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲亞磺酰氨基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯#-[(25)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N- [ (2R)-1-({4- [3- (5-氯-2-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)_1_ (丙_2_基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2_基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯#-[(25)-1-({4-[3-(2，5-二氯-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；和^[(25)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲亞磺酰氨基苯基)-1H-吡唑_4_基]嘧啶_2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯。
7.化合物，其選自:N-[5_氯_3-(4-{2-[(2-氰基乙基)氨基]喃啶-4-基}-1_(丙-2-基)-1Η-吡唑-3-基)-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-{5-氯-3-[4-(2-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2_氟苯基}甲磺酰胺；N-(5-氯-2-氟-3-{4-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基苯基)甲磺酰胺；和N- {3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-5-氯-2-氟苯基}甲磺酰胺。
8.化合物，其選自:3_溴-5-氯-2-氟苯胺；氰基-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸叔丁酯；1-異丙基-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺；2-((2_亞芐基-1-乙基肼基)亞甲基)_丙二腈；1-(3-氨基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙酮；1-(3_碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙酮；1-(3-碘-1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙酮；1_(3_碘-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮；3-( 二甲基氨基)-1-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-酮；3-( 二甲基氨基)-1-(3-碘-1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙_2_烯-1-酮；.3-(二甲基氨基)-1-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-酮；4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基 )嘧啶-2-胺；4- (3-碘-1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；.4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；4- (3-碘-1-異丙基-1H-吡唑~4~基)嘧啶-2-醇；2-氯-4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；(S)-甲基1-(4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸酯；(R)-甲基1-(4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸酯；⑶-叔丁基1- (4- (3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸酯；3-(4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈；4_ (3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(4- (3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N2，N2- 二甲基乙-1，.2-二胺;N- (3-溴-2，4- 二氟苯基)丙-1-磺酰胺；3_氟-4-碘吡啶-2-胺；3-氯-4-碘吡唳~2~胺；3_溴-2,5,6- 二氟苯胺；2,4_ 二溴-3,6- 二氯苯胺；3_溴-2-氯-5-甲基苯胺；.3-溴-2,5-二氟苯胺；3_溴-5-氯-2-氟苯甲酸；3_溴-5-氯-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯；.3-溴-2-氟-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯；5_氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯；2，6_ 二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯；N- (2，4- 二氟-3- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基)丙-1-磺酰胺；2_ (2-氟-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼戍環(huán)；2,5_ 二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戍環(huán)-2-基)苯胺；2_氯-5-氟-3-(4,.4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯胺；2，5-二氯-3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，.2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯胺；2-氯-5-甲基_3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯胺；2-氟-5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯；3_氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼戊環(huán)_2_基)吡啶-2-胺；2，.3,6-三氟-5- (4，4，5，5-四甲基-1,3,2- 二氧雜硼戊環(huán)_2_基)苯胺;3_氯-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)吡啶-2-胺；3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯胺；和3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯胺。
9.包含權(quán)利要求1-7的任意一項的化合物的與至少一種可藥用賦形劑混合的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物,其中所述賦形劑選自:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、淀粉糊、預膠化淀粉、糖類、明膠、天然膠類、合成膠類、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、聚維酮、滑石粉、碳酸鈣、粉狀纖維素、糊精類、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、瓊脂、碳酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克利林鉀、羧甲基淀粉鈉、粘土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇類、月桂醇硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硅膠及其組合。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其進一步包含另外的治療劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中另外的治療劑選自抗癌化合物、鎮(zhèn)痛劑、止吐劑、抗抑郁劑和抗炎劑。
13.用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任意一項的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所治療的癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、髓系障礙、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝臟、膽道和神經(jīng)系統(tǒng)的癌。
15.治療癌癥的方法，包括給需要這種治療的個體施用有效量的權(quán)利要求1-7的任意項的化合物或權(quán)利要求9-12的任意一項的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、髓系障礙、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝臟、膽道和神經(jīng)系統(tǒng)的癌。
17.權(quán)利要求15或16的方法，還包括給個體施用另外的治療劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中另外的治療劑包括抗癌藥、止痛藥、止吐藥、抗抑郁藥或抗炎藥。
19.權(quán)利要求18的方法，其中另外的治療劑是不同的Raf激酶抑制劑或MEK、mTOR、HSP90、AKT、P13K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中MEK抑制劑選自:AS703026；MSC1936369B ；GSK1120212 ；AZD6244 ；PD-0325901 ;ARRY_438162；RDEAl19 ;ffl)C0941 ;ffl)C0973 ;TAK_733 ；R O 5126766和 XL-518。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述另外的治療劑與所述化合物同時施用給個體。
22.治療通過Raf激酶介導的病癥的方法，包括給需要其的個體施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任意一項的化合物，或權(quán)利要求9-12的任意一項的藥物組合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中Raf激酶是突變的b_Raf激酶。
24.權(quán)利要求23的方法，其中突變的b-Raf激酶是b_Raf(V600E)。
【文檔編號】A61P35/00GK103896921SQ201410040923
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2009年8月28日
【發(fā)明者】黃勝林, 金仙明, 劉佐勝, D·蓬, J·E·泰盧, 萬詠勤, 王興, 謝永平 申請人:Irm責任有限公司, 諾華股份有限公司