脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本公開(kāi)部分涉及具有低的脂質(zhì)與藥物比例和高濃度萬(wàn)古霉素的脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素組合物。本公開(kāi)還部分涉及制備所述組合物的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素制劑
[0001]本申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2008年10月23日， 優(yōu)先權(quán)日:為2007年10月23日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880123325.1 (PCT/US2008/080954)，發(fā)明名稱(chēng)為:“脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素制劑”的專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)
[0003]本申請(qǐng)要求保護(hù)2007年10月23日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/981，990和2008年10月8日申請(qǐng)的61/103，725的專(zhuān)利權(quán)，這兩篇申請(qǐng)都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0004]發(fā)明背景
[0005]萬(wàn)古霉素是由放線(xiàn)菌(Actinobacteria)東方擬無(wú)枝酸菌(Amycolaopsisorientalis)發(fā)酵產(chǎn)生的一種支鏈三環(huán)糖基化非核糖體肽抗生素。據(jù)信萬(wàn)古霉素是通過(guò)抑制革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的正確合成而起作用。另外，萬(wàn)古霉素還改變細(xì)胞膜通透性和RNA合成。因此，萬(wàn)古霉素通常用于預(yù)防和治療由對(duì)其它類(lèi)型的抗生素?zé)o反應(yīng)的革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染。萬(wàn)古霉素通常用作對(duì)其它一線(xiàn)抗生素具有耐藥性的感染的最終治療手段。這是因?yàn)?，?duì)于大多數(shù)適應(yīng)癥而言，萬(wàn)古霉素是經(jīng)靜脈內(nèi)給予。另外，還考慮到萬(wàn)古霉素相關(guān)毒性，萬(wàn)古霉素具有毒性問(wèn)題，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出半合成青霉素并可優(yōu)選使用。然而，萬(wàn)古霉素的使用已經(jīng)增加，尤其是隨著70年代開(kāi)始的多重耐藥性金黃色葡萄球菌(multiple-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)的擴(kuò)散。
[0006]萬(wàn)古霉素通常經(jīng)靜脈內(nèi)給予，因?yàn)樗荒艽┻^(guò)腸內(nèi)壁。因?yàn)闀?huì)引起疼痛和血栓性靜脈炎，所以必須緩慢給藥，使用稀溶液并且時(shí)間至少在約60分鐘以上。萬(wàn)古霉素活性是時(shí)間依賴(lài)性的。因此，其抗菌活性依賴(lài)于藥物水平超過(guò)目標(biāo)生物體的最低抑制濃度(MIC)的時(shí)間長(zhǎng)短。例如，通常給予萬(wàn)古·霉素，使其血液水平保持在約10-20mcg/mL。成人靜脈內(nèi)給予萬(wàn)古霉素的量通常為6小時(shí)內(nèi)經(jīng)靜脈內(nèi)輸注約500mg或12小時(shí)約lg。兒童靜脈內(nèi)接受萬(wàn)古霉素的量為6小時(shí)內(nèi)約10mg/kg。嬰兒和新生兒靜脈內(nèi)可接受萬(wàn)古霉素的最初用量在出生第一周為12小時(shí)內(nèi)約15mg/kg,以后為12小時(shí)內(nèi)10mg/kg,然后每8小時(shí)I次直到出生后I個(gè)月。通常，萬(wàn)古霉素的成人口服量為每天約500mg至2g，分3或4次服用，連服約7-10天。通常給予兒童的量為約40mg/kg/天(至多2g/天)，分3或4次服用，連服7-10天。
[0007]萬(wàn)古霉素已用于治療假膜性結(jié)腸炎，其中經(jīng)口服給藥以到達(dá)感染部位。萬(wàn)古霉素也已在標(biāo)簽之外(off-label)用于通過(guò)使用噴霧器而吸入給藥，以治療呼吸道感染。
[0008]囊性纖維化(CF)患者在肺部具有濃厚粘液和/或痰液分泌，頻繁的繼發(fā)感染和細(xì)菌定殖所導(dǎo)致的生物膜。所有這些液體和材料都是抗感染藥有效靶向感染的屏障。本說(shuō)明書(shū)的一方面克服這些屏障，并且甚至允許減少給予(量或頻次)，因而減少患者的藥物負(fù)荷并有可能改善患者的依從性。通常對(duì)于肺部感染，本發(fā)明提供的給藥方案提供了降低藥物負(fù)荷的方法。
[0009]囊性纖維化也可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張是由粘液阻塞而導(dǎo)致的呼吸道異常拉伸和增大。當(dāng)機(jī)體不能清除粘液時(shí)，粘液變粘并刺激氣道。阻塞和伴隨而來(lái)的感染引起炎癥，導(dǎo)致通道的弱化和擴(kuò)張。弱化的通道可具有瘢痕和變形，更易受到粘液和細(xì)菌的刺激，導(dǎo)致感染和阻塞氣道的循環(huán)。支氣管擴(kuò)張是引起部分支氣管分枝局部不可逆擴(kuò)張的一種疾病。受累支氣管擴(kuò)張、發(fā)炎并容易扭曲，導(dǎo)致氣流阻塞和分泌物清除受阻。支氣管擴(kuò)張與多種疾病相關(guān)，但通常是由壞死性細(xì)菌感染所致，所述感染例如由葡萄球菌(Staphylococcus)或克雷伯氏菌(Klebsiella)或百日咳鮑特氏菌(Bordatellapertussis)所致的感染。
[0010]支氣管擴(kuò)張是一種慢性阻塞性肺病(COPD)并可并發(fā)肺氣腫和支氣管炎。該病通常被錯(cuò)誤診斷為哮喘或肺炎。支氣管擴(kuò)張可在任何年齡發(fā)病，通常大部分是在兒童期開(kāi)始，但癥狀可能不明顯，直到過(guò)很久才明顯。支氣管擴(kuò)張可以是出生缺陷的組成部分，例如原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙或囊性纖維化。在美國(guó)，所有支氣管擴(kuò)張病例中約有50%是由囊性纖維化所致。它也可以是在出生后因損傷或肺結(jié)核、肺炎和流感等其它疾病所致而發(fā)病。
[0011]支氣管壁擴(kuò)張導(dǎo)致氣流阻塞和分泌物清除受阻，因?yàn)閿U(kuò)張區(qū)破壞了支氣管道的正常氣壓，使痰液聚集在擴(kuò)張區(qū)內(nèi)，而不是向上推出。聚集的痰液提供了有利于感染性病原體生長(zhǎng)的環(huán)境，而且肺部的這些區(qū)域因此而易于受到感染的攻擊。肺部遭受的感染越多，對(duì)肺組織和肺泡的損傷就越多。當(dāng)這發(fā)生時(shí)，支氣管道變得更缺乏彈性和擴(kuò)張，由此產(chǎn)生該疾病的永久的破壞性循環(huán)。
[0012]有3類(lèi)支氣管擴(kuò)張，嚴(yán)重程度各不相同。紡錘狀(柱狀)支氣管擴(kuò)張(最常見(jiàn)的類(lèi)型)是指輕度發(fā)炎的、在末梢不能逐漸變細(xì)的支氣管。在曲張狀支氣管擴(kuò)張中，支氣管壁出現(xiàn)串珠狀，因?yàn)閿U(kuò)張區(qū)與收縮區(qū)混合。囊狀(囊性)支氣管擴(kuò)張的特征是支氣管外周?chē)?yán)重不可逆的氣囊，伴有或無(wú)氣-液面。慢性排痰性咳嗽是顯著癥狀，在高達(dá)90%的支氣管擴(kuò)張患者中都有發(fā)生。有76%患者每天都產(chǎn)生痰液。
[0013]支氣管擴(kuò)張既有先天性原因也有獲得性原因。一個(gè)常見(jiàn)的遺傳性原因是囊性纖維化，其中少量患者發(fā)生嚴(yán)重局限性支氣管擴(kuò)張。另一個(gè)遺傳性原因或貢獻(xiàn)因子包括Kartagener綜合征、Young綜合征、α 1-抗胰蛋白酶缺陷和原發(fā)性免疫缺陷。
[0014]獲得性支氣管擴(kuò)張發(fā)生得更頻繁，一個(gè)最大原因是肺結(jié)核。該病在兒童中的一個(gè)特別常見(jiàn)的原因就是起源于人免疫缺陷病毒的獲得性免疫缺陷綜合征。支氣管擴(kuò)張的其它原因包括呼吸道感染、阻塞、吸入和誤吸(aspiration)氨氣和其它有毒氣體、肺吸入(pulmonary aspiration)、酒精中毒、使用海洛因和變態(tài)反應(yīng)。吸煙也可促發(fā)支氣管擴(kuò)張。
[0015]對(duì)支氣管擴(kuò)張的診斷是根據(jù)對(duì)臨床史的回顧和高分辨率CT掃描結(jié)果的特征性模式的發(fā)現(xiàn)。這類(lèi)模式包括“tree-1n-bud”異常和具有明確邊界的囊。如果臨床史清楚表明頻繁的呼吸道感染，并經(jīng)血分析和痰培養(yǎng)標(biāo)本證實(shí)潛在問(wèn)題后，無(wú)需CT掃描證實(shí)，也可診斷支氣管擴(kuò)張。
[0016]癥狀包括咳嗽(平躺時(shí)加重)、氣促、異常胸音、虛弱、體重減輕和疲勞。伴隨感染，粘液可能變色、帶腐爛氣味并可帶血。癥狀的嚴(yán)重程度在患者與患者之間有很大差異，并且有時(shí)候，患者并無(wú)癥狀。
[0017]對(duì)支氣管擴(kuò)張的治療旨在控制感染和支氣管分泌、減輕氣道阻塞和預(yù)防并發(fā)癥。這包括延長(zhǎng)使用抗生素以預(yù)防有害感染，以及用體位引流和胸腔物理療法消除積聚的液體。手術(shù)也可用于治療局限性支氣管擴(kuò)張，消除能引起疾病發(fā)展的阻塞。
[0018]持續(xù)堅(jiān)持吸入留體治療可減少痰液產(chǎn)生，并且在一段時(shí)間內(nèi)減少氣道收縮將會(huì)阻止支氣管擴(kuò)張的發(fā)展。一種常用的治療是二丙酸倍氯米松，也用于哮喘的治療。沙丁胺醇(沙丁胺醇)、氟替卡松(Flovent/Flixotide)和異丙托品(Atrovent)等吸入劑的使用可通過(guò)清除氣道并減少炎癥而有助于降低感染的可能性。
[0019]FDA已經(jīng)批準(zhǔn)名為Bronchitol的甘露醇吸入干粉劑用于伴有支氣管擴(kuò)張的囊性纖維化患者。最初在2005年2月獲批準(zhǔn)的該罕用藥的適應(yīng)癥允許其用于治療支氣管擴(kuò)張。最初的批準(zhǔn)是基于2期臨床研究的結(jié)果，其結(jié)果表明產(chǎn)品是安全的，具有良好耐受性，能有效刺激粘液的液化/清除，因此可改善慢性阻塞性肺病(例如支氣管擴(kuò)張)患者的生活質(zhì)量。長(zhǎng)期研究在2007年開(kāi)始進(jìn)行，以確保治療的安全性和有效性。
[0020]通常給予支氣管擴(kuò)張患者用于對(duì)付感染的抗生素和用于打開(kāi)通道的支氣管擴(kuò)張藥物。有時(shí)，給予長(zhǎng)期抗生素以預(yù)防復(fù)發(fā)性感染，尤其是在患有囊性纖維化的病人中。也有物理性治療技術(shù)以幫助清除粘液。肺移植對(duì)于嚴(yán)重病例而言也是一種備選方案。致死并不常見(jiàn)，但大量出血就有可能會(huì)致死。如果肺部感染得到及時(shí)治療的話(huà)，較少可能發(fā)生支氣管擴(kuò)張。
[0021]肺炎是一種肺及呼吸系統(tǒng)的疾病，其中肺泡(顯微鏡可見(jiàn)的肺部充氣小囊，負(fù)責(zé)從空氣中吸收氧氣)發(fā)炎并涌進(jìn)液體。肺炎可因各種不同原因所致，包括細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲(chóng)的感染，以及對(duì)肺部的化學(xué)或物理傷害。肺炎相關(guān)的典型癥狀包括咳嗽、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難。診斷工具包括X射線(xiàn)和痰液檢查。
[0022]通過(guò)將萬(wàn)古霉素等藥物例如經(jīng)由吸入給予患者肺部，對(duì)上述疾病進(jìn)行治療是特別有利的。藥物吸入將藥物更直接遞送到患病部位，并減少了藥物的全身暴露。
[0023]適于供吸入給藥的某種緩釋技術(shù)采用了基于脂質(zhì)的制劑(例如脂質(zhì)體)，以通過(guò)緩釋方式在肺部和全身提供延長(zhǎng)的藥物治療效果，并提供靶向和增強(qiáng)將藥物攝取到患病部位的能力。對(duì)于脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)，通常希望盡可能地將脂質(zhì)與藥物(L/D)比例降至最低，以減少脂質(zhì)負(fù)荷，避免在體內(nèi)的飽和效應(yīng)。對(duì)于通過(guò)吸入的肺部遞送而言，這一點(diǎn)特別正確，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用，脂質(zhì)體的給予可超過(guò)脂質(zhì)從肺部的清除，因此限制了給藥并因此限制了藥品的有效性。降低L/D比例將會(huì)在滿(mǎn)足給予/清除閾值之前允許給予更多藥物。另外，降低L/D比例減少了患者經(jīng)歷吸入治療所`需要花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)短，因?yàn)樗幬餄舛雀?。因此，降低L/D比例可便于給藥并增加了患者的舒適性和依從性。
[0024]發(fā)明概述
[0025]本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)就是提供具有低的脂質(zhì)/藥物比例的基于脂質(zhì)的萬(wàn)古霉素制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素，所述脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素包含脂質(zhì)體和萬(wàn)古霉素。在某些實(shí)施方案中，萬(wàn)古霉素包封在所述脂質(zhì)體中。在其它實(shí)施方案中，萬(wàn)古霉素是在包封在脂質(zhì)體內(nèi)的含水介質(zhì)中，例如所述含水介質(zhì)是含水膠凝劑或粘稠混懸劑。
[0026]在某些實(shí)施方案中，在所述含水介質(zhì)中萬(wàn)古霉素濃度為約25-400、約25-200、約30-175、約 40-150、約 40-125、約 40-100、約 40-80、約 45-80、約 50-75、約 50-65、約 40-70、約 40-60 或約 45_55mg/mL。
[0027]在某些實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)體包含至少一種脂質(zhì)，并且所述組合物中脂質(zhì)與萬(wàn)古霉素的比例為約3:1或以下。在某些實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)與萬(wàn)古霉素的比例為約0.1:1-3:1。在其它實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)與萬(wàn)古霉素的比例為約0.1-1。
[0028]在某些實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)體的平均粒徑為約0.1-5、約0.1-2、約0.1-2.5、約
0.5-3、約 0.5-2、約 1-3、約 1.25-3 微米或約 L 5-2.5 微米。[0029]在某些實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)體包含選自以下的脂質(zhì):磷脂酰膽堿類(lèi)(PC)、磷脂酰甘油類(lèi)(PG)、磷脂酸類(lèi)(PA)、磷脂酰肌醇類(lèi)(P1)、磷脂酰絲氨酸類(lèi)(PS)及其混合物。在其它實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)體包含選自以下的脂質(zhì):卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、十四胺、十六胺、十二胺、十八胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二豆蘧酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、N-(2, 3- 二 -(9-(Z) -十八碳烯基氧基)-丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)及其混合物。在其它實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是磷脂酰膽堿。在其它實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是飽和磷脂酰膽堿，例如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。
[0030]在某些實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)體不包含固醇。在其它實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)體包含基本上由磷脂酰膽堿組成的脂質(zhì)。在其它實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)基本上由DPPC組成。
[0031]在某些實(shí)施方案中，至少約50%萬(wàn)古霉素在噴霧工藝(nebulization process)期間保留在脂質(zhì)體內(nèi)。
[0032]本發(fā)明的另一方面涉及制備萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑的方法，所述方法包括:
[0033]a)將含醇脂質(zhì)溶液注入含水/含醇萬(wàn)古霉素溶液中，形成初始萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑；和
[0034]b)除去所述醇，形成所述萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑。
[0035]在某些實(shí)施方案中，步驟b)還包括從所述萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑中除去未包封的
萬(wàn)古霉素。
[0036]在某些實(shí)施方案中，所述醇是乙醇。
[0037]在某些實(shí)施方案中，所述醇通過(guò)透析或滲濾或離心而除去。
[0038]在其它實(shí)施方案中，所述含水/含醇萬(wàn)古霉素溶液的萬(wàn)古霉素濃度為約100_500mg/mL。
[0039]在其它實(shí)施方案中，所述含醇脂質(zhì)溶液的脂質(zhì)濃度為約50_250mg/mL。
[0040]根據(jù)以下描述、附圖和所附權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的這些實(shí)施方案、其它實(shí)施方案以及它們的特性和特征都將會(huì)是顯而易見(jiàn)的。[0041]附圖簡(jiǎn)述
[0042]圖1描繪了在生理?xiàng)l件下萬(wàn)古霉素從兩種不同脂質(zhì)體制劑中釋放的圖。
[0043]圖2描繪了在不同貯存溫度下萬(wàn)古霉素從典型脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素制劑中滲漏。
[0044]圖3描繪了典型脂質(zhì)體制劑通過(guò)密度梯度分級(jí)。脂質(zhì)體群體是均勻的，其脂質(zhì)/藥物比例在群體中是一致的。
[0045]圖4描繪了在用吸入脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素和吸入可溶性萬(wàn)古霉素治療后患有肺炎和膿毒癥的Swiss Webster小鼠的存活圖。
[0046]圖5描繪了在用吸入脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素和吸入可溶性萬(wàn)古霉素治療后患有肺炎和膿毒癥的Swiss Webster小鼠的存活圖。
[0047]圖6描繪了在用鹽水、吸入脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素和腹膜內(nèi)注射萬(wàn)古霉素治療的小鼠肺的LogltlCFU/肺的圖。[0048]圖7描繪了治療后3天在小鼠肺中萬(wàn)古霉素水平的劑量依賴(lài)性增加的圖。
[0049]圖8描繪了在不同條件下萬(wàn)古霉素暴露后的肺中的菌落形成單位(CFU)的檢測(cè)圖。
[0050]發(fā)明詳述
[0051]1.定義
[0052]為了方便起見(jiàn)，在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，將本說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書(shū)所用的某些術(shù)語(yǔ)匯集在此。根據(jù)本公開(kāi)的其余部分的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)閱讀并理解這些定義。除非另有說(shuō)明，否則本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)都具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的含義。
[0053]術(shù)語(yǔ)“肺病(pulmonary distress) ”是指人類(lèi)呼吸道相關(guān)的任何疾病、小病或其它不健康病癥。通常肺病(pulmonary distress)導(dǎo)致呼吸困難。
[0054]術(shù)語(yǔ)“治療”是本領(lǐng)域公知的并且是指治愈以及改善任何病癥或疾病的至少一種癥狀。
[0055]術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是本領(lǐng)域公知的并且是指將一種或多種主題組合物給予受試者。如果在有害的病癥(例如宿主動(dòng)物的疾病或其它有害的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前給予，則治療就是預(yù)防性的，即它保護(hù)宿主以免患上有害的病癥，而如果在有害的病癥表現(xiàn)之后給予，則治療就是治療性的(即旨在減少、改善或維持現(xiàn)有有害的病癥或其副作用)。
[0056]術(shù)語(yǔ)“治療有效劑量”和“治療有效量”是指能使患者癥狀得到預(yù)防或改善或產(chǎn)生期望的生物學(xué)結(jié)果(例如改善臨床病征、延遲疾病發(fā)作、降低細(xì)菌水平等)的化合物的量。
[0057]用本發(fā)明方法治療的“患者”、“受試者”或“宿主”可指人或非人類(lèi)動(dòng)物。
[0058]術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”是本領(lǐng)域公知的，示例性哺乳動(dòng)物包括人、靈長(zhǎng)類(lèi)、牛、豬、犬、貓和哨齒類(lèi)(例如小鼠和大鼠)。
[0059]術(shù)語(yǔ)“生物可利用的”是本領(lǐng)域公知的，是指允許被所給予的受試者或患者吸收、摻入或其它生理上可利用的本發(fā)明形式或給予量的部分。
[0060]術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是本領(lǐng)域公知的，是指相對(duì)無(wú)毒、化合物的無(wú)機(jī)和有機(jī)的酸加成鹽，包括例如含在本發(fā)明組合物中的那些。
[0061]術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是本領(lǐng)域公知的，是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體填充劑或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其涉及將任何本發(fā)明組合物或其成分從機(jī)體的一個(gè)器官或一部分?jǐn)y帶或傳送到機(jī)體的另一器官或一部分。每種載體必須是“可接受的”，意即本發(fā)明組合物及其成分對(duì)患者是相容的，并且對(duì)患者無(wú)害。
[0062]術(shù)語(yǔ)萬(wàn)古霉素是指下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0063]
【權(quán)利要求】
1.一種脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素，所述脂質(zhì)體萬(wàn)古霉素包含脂質(zhì)體和萬(wàn)古霉素。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中萬(wàn)古霉素包封在所述脂質(zhì)體中。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中萬(wàn)古霉素是在包封在脂質(zhì)體內(nèi)的含水介質(zhì)中。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述含水介質(zhì)是含水膠凝劑或粘稠混懸劑。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中在所述含水介質(zhì)中萬(wàn)古霉素濃度為約25-400、約25-200、約 30-175、約 40-150、約 40-125、約 40-100、約 40-80、約 45-80、約 50-75、約 50-65、約40-70、約 40-60 或約 45-55mg/mL。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)體包含至少一種脂質(zhì)。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述組合物中脂質(zhì)與萬(wàn)古霉素的比例為約3:1或以下。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述脂質(zhì)與萬(wàn)古霉素的比例為約0.1:1-3:1。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述脂質(zhì)與萬(wàn)古霉素的比例為約0.1-1。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)體的平均粒徑為約0.1-5微米。
11.權(quán)利要求ι-?ο中任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)體包含選自以下的脂質(zhì):磷脂酰膽堿類(lèi)(PC)、磷脂酰甘油類(lèi)(PG)、磷脂酸類(lèi)(PA)、磷脂酰肌醇類(lèi)(Pl)、磷脂酰絲氨酸類(lèi)(PS)及其混合物。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)體包含選自以下的脂質(zhì): 卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸 (EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、十四胺、十六胺、十二胺、十八胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二豆蘧酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、N- (2，3- 二- (9- (Z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-N，N, N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)及其混合物。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述脂質(zhì)是磷脂酰膽堿。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述脂質(zhì)是飽和磷脂酰膽堿。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述磷脂酰膽堿是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)體不包含固醇。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)體包含基本上由磷脂酰膽堿組成的脂質(zhì)。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述脂質(zhì)基本上由DPPC組成。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物，其中至少50%萬(wàn)古霉素在噴霧工藝期間保留在脂質(zhì)體內(nèi)。
20.一種制備萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑的方法，所述方法包括: a)將含醇脂質(zhì)溶液注入含水/含醇萬(wàn)古霉素溶液中，形成初始萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑；和 b)除去所述醇，形成所述萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中步驟b)還包括從所述萬(wàn)古霉素脂質(zhì)體制劑中除去未包封的萬(wàn)古霉素。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中所述醇是乙醇。
23.權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述醇是通過(guò)透析或滲濾或離心而除去。
24.權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述含水/含醇萬(wàn)古霉素溶液的萬(wàn)古霉素濃度為約 100-500mg/mL。
25.權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述含醇脂質(zhì)溶液的脂質(zhì)濃度為約50_250mg/mL。`
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103860469SQ201410050891
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月23日
【發(fā)明者】X.李, W.R.伯金斯 申請(qǐng)人:英斯麥德公司