甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種MTX皮下緩釋注射劑-甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠（CS/GP/MTX），每升甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠的水溶液中含有以下成分：殼聚糖16-22g、醋酸0.05-0.1mol、β-甘油磷酸鈉70-150g、甲氨蝶呤0.1-0.12mol、增溶劑HP-β-CD0.1-0.12mol、等滲調(diào)節(jié)劑5-50g和pH調(diào)節(jié)劑。所述CS/GP/MTX的性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控，外觀性狀、tgel、η、pH值、含量、初步穩(wěn)定性均符合溫敏凝膠要求。37℃條件下，CS/GP/MTX在PBS（pH7.4）中5天內(nèi)緩釋70%藥物。與MTX注射液比較，CS/GP/MTX在兔背部皮下注射后，Cmax降低82%，AUC0-t增大2.37倍，t0.02μM延長12.93倍；CS/GP/MTX可降低不良反應(yīng)，增加療效。
【專利說明】甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種病因不明的慢性自身免疫性疾病，其致殘率高，嚴重影響患者工作能力和日常生活，給患者和社會造成沉重的負擔(dān)。
[0003]甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,結(jié)構(gòu)式見式I)為治療RA的錨定藥(anchor drug),即患者確診并需用藥時，如無禁忌癥，則應(yīng)考慮服用MTX;當患者病情已控制，并開始逐漸減藥時，如未發(fā)生MTX相關(guān)的副作用，則應(yīng)先減撤其它藥，最后才減撤MTX。目前，MTX作為治療RA的機制尚不明確，一般認為，小劑量MTX通過多種機制起效，且各作用機制間相互聯(lián)系。起效第一步=MTX抑制中性粒細胞的趨化作用，誘導(dǎo)細胞凋亡，直接抑制滑膜細胞和免疫炎癥細胞增生；維持長期療效:多谷氨酸化甲氨蝶呤(Methotrexate polyglutamate,MTX-PG)促進腺苷釋放，與腺苷受體結(jié)合產(chǎn)生抗炎作用，或調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生及活性。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，每升甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠的水溶液中含有以下成分:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，每升甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠的水溶液中含有以下成分:

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，每升甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠的水溶液中含有以下成分:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，所述殼聚糖為脫乙酰度大于95%的殼聚糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或者葡萄糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，所述增溶劑HP-^ -CD的摩爾用量與甲氨蝶呤的摩爾用量相等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠，其特征是，所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠的制備方法為: (I)溶液的配制:按權(quán)利要求1-3之一所述配比，稱取殼聚糖，加水適量，磁力攪拌使成殼聚糖混懸液后，再加入醋酸，繼續(xù)攪拌使殼聚糖完全溶解，即得殼聚糖溶液；稱取甘油磷酸鈉，加水適量，超聲溶解，即得β -甘油磷酸鈉溶液；稱取甲氨蝶呤及PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑，加水適量，超聲溶解，即得甲氨蝶呤溶液；配制溶液過程中所述加水適量以使得所加物質(zhì)完全溶解為準； (2)配制甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠溶液: 冰浴攪拌下，將β -甘油磷酸鈉溶液逐滴滴入殼聚糖溶液中，滴完后，繼續(xù)冰浴攪拌10-20min，即得殼聚糖β -甘油磷酸鈉溶液；同樣在冰浴攪拌下，將甲氨蝶呤溶液逐滴滴入所述殼聚糖甘油磷酸鈉溶液中，滴完后，繼續(xù)冰浴攪拌10-20min，即得甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠溶液。
9.權(quán)利要求1-7之一所述甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠在作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P19/02GK103735501SQ201410054357
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月18日
【發(fā)明者】梁豐, 田娟, 王婷 申請人:長沙晶易醫(yī)藥科技有限公司