馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑。包括藥物活性成分、稀釋劑和溶劑，所述的藥物活性成分為馬來酸茚達(dá)特羅，每1000粒液體制劑中包含馬來酸茚達(dá)特羅0.3～0.8g，稀釋劑150g～300g。本發(fā)明將馬來酸茚達(dá)特羅制備成液體制劑，解決了馬來酸茚達(dá)特羅在其他制劑類型中均一性差的問題，提供了一種均一性好的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑。
【專利說明】馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種使呼吸困難的嚴(yán)重肺病疾病。癥狀可包括氣短，慢性咳嗽，和過多痰。一次加重可能持續(xù)幾周和導(dǎo)致肺不功能衰退，死亡風(fēng)險增加，而且可能伴有嚴(yán)重焦慮。慢阻肺的病因不甚清楚，但國內(nèi)外專家均認(rèn)為吸煙是引起慢阻肺的最主要因素。根據(jù)美國國家心肺血液研究所報告，吸煙是coro的主要病因，ccffD是美國第四大死因。大氣污染、室內(nèi)空氣污染、被動吸煙等也是慢阻肺的病因；職業(yè)接觸有害氣體、兒童期反復(fù)的下呼吸道感染也可成為慢阻肺的病因。老年人隨著年齡的增長，與呼吸有關(guān)的很多解剖結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，包括胸廓、肺容量、支氣管及肺和血管壁均發(fā)生了改變進(jìn)而影響了呼吸功能。因此，老年人更易患COPD或者患COPD后臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重。近年來國內(nèi)外對COPD的研究及臨床診治日益重視。2001年世界衛(wèi)生組織制定了關(guān)于CCfTD的全球防治創(chuàng)議(GOLD)。
[0004]全球大約有4200萬哮喘病患者和2800萬COPD (慢性阻塞性肺病)患者。近十年來，隨著全球范圍內(nèi)的空氣污染和環(huán)境惡化，哮喘癥的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，每年有超過18萬人死于哮喘。另有分析顯示，到2020年，coro將從現(xiàn)在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估計，到那時全球每年因CCffD死亡的人數(shù)將達(dá)到350萬以上。在國內(nèi)，由鐘南山院士主持的一項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前中國COPD的總體患病率為8.2%,其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1%Χ0Η)患者在中國已超過4000萬，預(yù)計在2003——2033年期間，中國將會有6500萬人死于COPD。
[0005]茚達(dá)特羅為支氣管舒張劑，屬于長效吸入β 2-腎上腺素能受體激動劑(LABA)類，適用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)患者的維持治療。具有5分鐘起效、持續(xù)24小時的特點。茚達(dá)特羅由瑞士諾華制藥公司生產(chǎn)，2009年以來已在全球70多個國家和地區(qū)上市；2012年6月經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在華上市，是我國首個獲批用于治療COPD的LABA類單一制劑。臨床試驗表明，茚達(dá)特羅每天服用一次可以使支氣管舒張達(dá)24h以上，其舒張支氣管時間 比沙美特羅和福莫特羅長；起效比沙美特羅更快。
[0006]申請?zhí)枮镃N200910000910公開了茚達(dá)特羅與環(huán)索奈德的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物包括茚達(dá)特羅、環(huán)索奈德和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0007]申請?zhí)枮镃N201110240358公開了茚達(dá)特羅與布地奈德的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，如甘氨酸或乳糖。
[0008]但現(xiàn)有文獻(xiàn)均未公開包含馬來酸茚達(dá)特羅的液體制劑，也未給出任何有關(guān)其液體制劑組分比例的提示。馬來酸茚達(dá)特羅水溶性較好，本發(fā)明將馬來酸茚達(dá)特羅制備成液體制劑，解決了馬來酸茚達(dá)特羅在其他制劑類型中均一性差的問題，提供了一種均一性好，且生物利用度高的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明提供了一種均一性好、生物利用度高的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑及其制備方法。具體技術(shù)方案如下:
[0010]一方面，本發(fā)明涉及一種馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中，所述的液體制劑包括藥物活性成分、稀釋劑和溶劑，所述的藥物活性成分為馬來酸茚達(dá)特羅，每1000粒液體制劑中包含馬來酸茚達(dá)特羅0.3~1.0g，稀釋劑100g~300g。
[0011]在一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中，所述稀釋劑為聚乙二醇、植物油、動物性脂肪、礦物油中的一種或多種混合。
[0012]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中所述的溶劑為乙醇。
[0013]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制，其中，每1000粒液體制劑中還包含0.03~0.08g的防腐劑。
[0014]在另一些實施方案，本發(fā)明所述馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中所述的防腐劑是二丁基羥基甲苯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或多種混合。
[0015]另一方面，本發(fā)明涉及一種馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑的制備方法，包括如下步驟:
(I)將馬來酸茚達(dá)特羅加入溶劑，攪拌至完全溶解；(2)加入稀釋劑，攪拌至上述溶液完全溶解；(3)加入防腐劑，攪拌均勻；(4)將溶液灌裝進(jìn)硬膠囊殼封口即得。
[0016]本發(fā)明所述藥學(xué) 上可接受的載體包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，臘，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0017]下面結(jié)合【具體實施方式】的實施例本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
【具體實施方式】
[0018]以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
[0019]實施例1:制備1000粒馬來酸茚達(dá)特羅液體膠囊
[0020]處方:馬來酸茚達(dá)特羅0.3g中鏈甘油三酸酯100g
[0021]無水乙醇1.2g 二丁基羥基甲苯0.05g
[0022]工藝:
[0023]1、將馬來酸茚達(dá)特羅加入到處方量的無水乙醇中，攪拌至完全溶解；
[0024]2、再加入二丁基羥基甲苯于上述溶液中攪拌至完全溶解；
[0025]3、加入處方量的中鏈甘油三酸酯，攪拌均勻即得；[0026]4、將上述所得溶液填充至硬膠囊中，并將硬膠囊封口。
[0027]實施例2:制備1000粒馬來酸茚達(dá)特羅液體膠囊
[0028]處方:馬來酸茚達(dá)特羅1.0g聚乙二醇300g
[0029]無水乙醇0.8g苯甲酸鈉0.05g
[0030]工藝:
[0031]1、將馬來酸茚達(dá)特羅加入到處方量的無水乙醇中，攪拌至完全溶解；
[0032]2、再加入苯甲酸鈉于上述溶液中攪拌至完全溶解；
[0033]3、加入處方量的聚乙二醇，攪拌均勻即得；
[0034]4、將上述所得溶液填充至硬膠囊中，并將硬膠囊封口。
[0035]溶出度分析
[0036]試驗方法:取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)，以PH I鹽酸溶液(9-1000)900ml加0.1%十二烷基硫酸鈉作為溶出介質(zhì)，測定溫度為(37±0.5) °C，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于15分鐘，30分鐘分別取溶液10ml，經(jīng)
0.45 μ m微孔濾膜過濾，同時補(bǔ)加相同體積、相同溫度的溶出介質(zhì)。分別精密量取濾液適量，經(jīng)適當(dāng)稀釋后照高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄VD)，在210nm波長處分別測定吸收度，按外標(biāo)法計算溶出量。
[0037]表1實施例1-2溶出度結(jié)果比較
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中，所述的液體制劑包括藥物活性成分、稀釋劑和溶劑，所述的藥物活性成分為馬來酸茚達(dá)特羅，每1000粒液體制劑中包含馬來酸茚達(dá)特羅0.3 ~1.0g，稀釋劑 100g ~300g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中，所述稀釋劑為聚乙二醇、植物油、動物性脂肪、礦物油中的一種或多種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中所述的溶劑為乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制，其中，每1000粒液體制劑中還包含0.03~0.08g的防腐劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑，其中所述的防腐劑是二丁基羥基甲苯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或多種混合。
6.一種權(quán)利要求1-5任一項所述的馬來酸茚達(dá)特羅液體制劑的制備方法，包括如下步驟:(1)將馬來酸茚達(dá)特羅加入溶劑，攪拌至完全溶解；(2)加入稀釋劑，攪拌至上述溶液完全溶解；(3)加 入防腐劑，攪拌均勻；(4)將溶液灌裝進(jìn)硬膠囊殼封口即得。
【文檔編號】A61K9/48GK103784420SQ201410054863
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月18日
【發(fā)明者】代先慧, 張緒偉, 劉英勛, 冷玲 申請人:青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院