包含具有低水溶解度的活性物質(zhì)的組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及組合物，其包含至少一種具有低水溶解度的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)在該組合物中以與由至少一種式（I）的聚合物POM形成的納米顆粒非共價(jià)地相結(jié)合的形式存在，并且其中所述活性物質(zhì)按照至少5μmol/g?POM而存在。此外，本發(fā)明還旨在與活性物質(zhì)非共價(jià)地相結(jié)合的此類(lèi)納米顆粒用于增加所述活性物質(zhì)的水溶解的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含具有低水溶解度的活性物質(zhì)的組合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年12月18日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980156523.2、發(fā)明名稱為“包含具有低水溶解度的活性物質(zhì)的組合物”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]本發(fā)明旨在提供適合于活性成分(縮寫(xiě)為“PA”，principe (s) actif(s))，尤其是具有低水溶解度的活性成分的配制的組合物。本發(fā)明還旨在提供對(duì)于一般而言增加任何活性成分的水溶解來(lái)說(shuō)有效的配制方式。
[0003]如下面所描述的，許多可能為治療性、預(yù)防性或美容性的活性物質(zhì)可能從估計(jì)為不足的水溶解度來(lái)看在配制方面產(chǎn)生問(wèn)題。
[0004]特別地，以與通過(guò)口服途徑的施用相容的形式來(lái)配制低水溶性活性物質(zhì)經(jīng)證實(shí)是非常困難的，所述口服途徑是對(duì)于施用活性物質(zhì)來(lái)說(shuō)特別受到好評(píng)的途徑，尤其是在其對(duì)于患者而言的舒適性和其與多種多樣的配制劑的相容性方面。
[0005]因此，生物藥物分類(lèi)的2類(lèi)或4類(lèi)活性成分總的來(lái)說(shuō)具有被其低溶解度所限制的口服生物利用率。特別地，廣泛用于腫瘤治療的紫杉醇(一種天然的紫杉烷)是這類(lèi)低水溶性活性物質(zhì)的代表。該化合物的非常低的溶解度(小于I μ g/mi)致使其配制變得困難。
[0006]在這種背景下，開(kāi)發(fā)使得能夠增加活性成分的水溶解度的添加劑具有重大的益處。
[0007]理想地，增溶添加劑應(yīng)當(dāng)具有幾個(gè)基本的特點(diǎn)。
[0008]首先，由于明顯的原因，它應(yīng)當(dāng)具有高的增溶能力。因此，必需的是，該聚合物使足夠大的量的PA溶解。這具有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。該能力使得能夠最小化添加劑的量，這對(duì)于在腸胃外形式的情況下的耐受性可以是關(guān)鍵性的。此外，高溶解度允許使得單位劑量在患者中可容易地施用，不論其通過(guò)口服途徑還是通過(guò)腸胃外途徑。
[0009]此外，如此的增溶添加劑以及被選定用于與所考慮的活性成分相結(jié)合的配制方案不應(yīng)當(dāng)使活性物質(zhì)降解。因此，活性物質(zhì)和增溶添加劑的不同配制步驟不導(dǎo)致活性物質(zhì)的部分降解是決定性的。潛在的降解可以例如在溫度升高時(shí)，通過(guò)使用表面活性劑，通過(guò)使活性物質(zhì)與有機(jī)溶劑相接觸，或由于高剪切力而產(chǎn)生。然而，某些活性物質(zhì)，特別是肽和蛋白質(zhì)，對(duì)這類(lèi)降解方式特別敏感。因此，特別重要的是，可以在不需要過(guò)高溫度、表面活性劑和有機(jī)溶劑的水性方法中使用增溶添加劑。
[0010]另一方面，有利的是，具有增溶添加劑的活性物質(zhì)制劑具有低的粘度。因此，對(duì)于用于腸胃外施用的活性成分，包含活性物質(zhì)和增溶劑的懸浮液的粘度應(yīng)當(dāng)足夠低以便允許通過(guò)小直徑的針頭(例如27至31號(hào)的針頭)容易地進(jìn)行注射。實(shí)際上，甚至在口服施用包含在片劑中的PA的情況下，使活性物質(zhì)增溶的懸浮液的低粘度對(duì)于制備微顆粒、片劑或任何其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物劑型的步驟來(lái)說(shuō)仍是決定性的優(yōu)點(diǎn)。該低粘度要求是特別強(qiáng)制的，因?yàn)樗拗屏嗽鋈芴砑觿┑目山邮艿牧坎⑶遗懦朔浅Ｋ苄缘牡哂懈哒扯鹊母叻肿淤|(zhì)量聚合物類(lèi)型的添加劑的使用。
[0011]最后，從腸胃外施用的角度來(lái)看，希望的是，增溶添加劑是完全耐受的并且快速(即在幾天至幾周的時(shí)間范圍內(nèi))降解。還優(yōu)選的是，該添加劑的量是盡可能受限的。
[0012]允許活性成分以足夠高的濃度溶解并且同時(shí)符合前面所概括的所有標(biāo)準(zhǔn)的增溶添加劑的開(kāi)發(fā)是棘手的，并且就本發(fā)明人所知，至今尚未達(dá)到。
[0013]已經(jīng)提出了數(shù)種備選方法來(lái)用于嘗試彌補(bǔ)低水溶性活性物質(zhì)的生物利用率不足。其中，一個(gè)特別令人感興趣的備選辦法使用膠束溶液。如此，知曉由兩親性共聚物(例如PLGA-PEG 二嵌段共聚物)形成的聚合物膠束。在該配制方式中，將活性成分溶解在膠束的PLGA疏水核心中。
[0014]然而，該方法尤其具有兩個(gè)限制:一方面，中等可溶的PA例如具有中等溶解度的肽可以難以溶解在疏水核心中，和另一方面，納米顆粒的制備方法包含將PLGA溶解在疏水溶劑中的步驟，這是對(duì)于某些脆弱的PA來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)避免的步驟。
[0015]準(zhǔn)確地，本發(fā)明旨在提供從具有低水溶解度的活性物質(zhì)來(lái)看特別有利的新型組合物，在它們使得能夠?qū)τ谇笆鏊幸蠼o予滿足的情況下。
[0016]因此，根據(jù)其第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含至少一種具有低水溶解度(特別是小于ig/ι純水)的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)在該組合物中以與納米顆粒非共價(jià)地相結(jié)合的形式存在，所述納米顆粒由至少一種下面所定義的式(I)的聚合物POM或其藥學(xué)上可接受的鹽形成，并且其中所述活性物質(zhì)按照至少5 μ mol/g聚合物POM而存在。
[0017]根據(jù)其另一個(gè)方面，組合物，其包含至少一種具有中等水溶解度(特別是lg/Ι至30g/l純水)的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)在該組合物中以與納米顆粒非共價(jià)地相結(jié)合的形式存在，所述納米顆粒由至少一種下面所定義式(I)的聚合物POM或其藥學(xué)上可接受的鹽形成，并且其中所述活性物質(zhì)按照至少5 μ mol/g聚合物POM而存在。
[0018]根據(jù)其另一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及與活性物質(zhì)非共價(jià)地相結(jié)合的、如前面所定義的至少一種聚合物POM的納米顆粒用于增加所述活性物質(zhì)的水溶解的用途。
[0019]有利地，本發(fā)明的組合物使得能夠?qū)⑺紤]的活性物質(zhì)溶解成具有低粘度的、穩(wěn)定的、可容易地操作的和/或通過(guò)小直徑針頭可注射的液體形式。此外，它還具有這樣的優(yōu)點(diǎn):是生物相容的；并且為了使用，不需要變性配制的步驟，不需要使用有機(jī)溶劑或表面活性劑。
[0020]的確，已經(jīng)提出將聚合物的納米顆粒作為各種活性物質(zhì)的通過(guò)腸胃外途徑的施用方式。因此，在Flamel Technologies公司的文獻(xiàn)W096/29991和W003/104303中提出了包含疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)的共聚氨基酸的納米顆粒。更特別地，文獻(xiàn)W003/104303公開(kāi)了包含天冬氨酸類(lèi)殘基和/或谷氨酸類(lèi)殘基的聚氨基酸類(lèi)型的聚合物，其中這些殘基中的至少一部分包含至少一個(gè)α-生育酚基序。這些“疏水的經(jīng)修飾的”同聚氨基酸在水中自發(fā)地形成納米顆粒的膠態(tài)懸浮體，所述納米顆粒能夠在ΡΗ7.4的水性懸浮液中容易地與至少一種活性蛋白質(zhì)相結(jié)合。至于申請(qǐng)W02005/051416，它提供了可生物降解的聚氨基酸，其可轉(zhuǎn)變?yōu)檫\(yùn)載用膠態(tài)納米顆粒或微顆粒，所述納米顆?；蛭㈩w粒能夠與活性成分可逆地相結(jié)合和確保所述活性成分的延長(zhǎng)的釋放。
[0021]然而，這些文獻(xiàn)絲毫沒(méi)有涉及某些活性物質(zhì)所存在的水溶解度不足的問(wèn)題。而且，它們的教導(dǎo)不能指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員去選擇特殊的聚合物結(jié)構(gòu)以回答該問(wèn)題。
[0022]因此，本發(fā)明尤其由于本發(fā)明人的下述發(fā)現(xiàn)而產(chǎn)生，即攜帶疏水基團(tuán)的特定兩親性聚合物(尤其是攜帶懸掛型維生素E基序的聚谷氨酸鹽家族的那些)的增溶能力，異乎尋常地取決于疏水基團(tuán)的取代度。更準(zhǔn)確地，本發(fā)明人注意到，增溶能力不與由聚合物所攜帶的疏水基團(tuán)的比率成正比。增溶能力首先隨疏水基團(tuán)的比率而快速增加，然后到達(dá)平臺(tái)，甚至穿過(guò)最大值，然后緩慢下降。不希望被該理論所束縛，可以假定增溶能力由于一方面疏水基團(tuán)的豐富和另一方面它們的可接近性之間的折衷而產(chǎn)生。
[0023]如前面所指出的，增溶能力并不是為了允許最佳施用而考慮的唯一參數(shù)。因此，本發(fā)明人此外還注意到，為了降低懸浮液的粘度，恰當(dāng)?shù)氖窃黾邮杷鶊F(tuán)的比例和優(yōu)先考慮低聚合度。在此再一次地，不希望被該理論所束縛，可以假定被疏水基團(tuán)高度取代的小尺寸的聚合物自動(dòng)結(jié)合成具有更大密度的顆粒。
[0024]因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可能大大地改善活性成分，特別是低或中等水溶性的活性物質(zhì)的水溶解，以達(dá)到所溶解的活性成分的足夠的濃度，以便尤其是允許它們以對(duì)于患者而言可接受的大小的單位劑量進(jìn)行施用，這通過(guò)使用至少一種后面所定義的式(I)的聚合物POM的納米顆粒來(lái)達(dá)到，所述聚合物POM特別地具有25至250，更特別地40至100的聚合度，和從4至25摩爾％，甚至從5至22摩爾％變動(dòng)的疏水基團(tuán)的接枝率。
[0025]有利地，根據(jù)本發(fā)明所考慮的制劑此外還可以能夠確保該活性物質(zhì)的按照時(shí)間而調(diào)節(jié)的釋放特性。
[0026]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，有利地，聚合物的聚合度應(yīng)當(dāng)為25至100，并且疏水基團(tuán)的接枝率應(yīng)當(dāng)為5至25%。
[0027]不希望被該理論所束縛，看起來(lái)過(guò)低的聚合度不允許容易地控制疏水基團(tuán)接枝物的數(shù)目/鏈。
[0028]相反地，過(guò)大的聚合度，特別是嚴(yán)格地大于100的聚合度，導(dǎo)致得到其粘度變得很大(甚至對(duì)于有限的濃度而言)的膠態(tài)懸浮液，這對(duì)于產(chǎn)品的腸胃外施用來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)是避免的。
[0029]關(guān)于接枝率，本發(fā)明人的功勞是注意到，當(dāng)它從5至25%變動(dòng)時(shí)，這樣的比率使得能夠達(dá)到相應(yīng)的聚合物POM的最佳增溶能力。
[0030]因此，本發(fā)明人注意到，過(guò)大的接枝率，特別是嚴(yán)格地大于25%，甚至大于22%的接枝率，導(dǎo)致得到在6.0至7.2的pH范圍(這是最經(jīng)常用于藥物劑型的pH范圍)內(nèi)具有有限的膠態(tài)穩(wěn)定性的聚合物POM的納米顆粒。
[0031]活性成分
[0032]如前面所提及的，一般地，本發(fā)明旨在以足夠的濃度溶解具有低或中等水溶解度的活性物質(zhì)，和/或增加活性成分的水溶解。
[0033]因此，本發(fā)明對(duì)于低水溶性活性物質(zhì)而言顯得十分特別有利。
[0034]在本發(fā)明的范圍內(nèi)，具有低水溶解度的活性物質(zhì)為具有在純水中的小于lg/Ι，尤其是小于0.lg/ｌ的溶解度的化合物，所述溶解度是在環(huán)境溫度，即大約25°C下測(cè)量的。
[0035]在本發(fā)明的范圍內(nèi)，純水為具有接近中性的pH (pH5至pH8)并且沒(méi)有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他增溶化合物(例如表面活性劑或聚合物(PVP，PEG))的水。
[0036]有利地，根據(jù)本發(fā)明所考慮的活性成分為具有生物學(xué)活性并且可以向動(dòng)物或人生物體進(jìn)行施用的化合物。
[0037]根據(jù)實(shí)施方案的一個(gè)變化形式，這些活性成分是非肽性的。
[0038]通常，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)可以是具有治療、美容、預(yù)防或成像益處的任何分子。
[0039]有利地，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)為小尺寸的活性物質(zhì)。[0040]“小尺寸的活性物質(zhì)”是指具有小于2000Da，特別地小于1000Da的質(zhì)量的有機(jī)分子。
[0041]因此，在藥學(xué)領(lǐng)域中，根據(jù)本發(fā)明的具有低水溶解度的活性物質(zhì)可以尤其選自抗癌劑、抗真菌劑、類(lèi)固醇、抗炎劑、性激素、免疫抑制劑、抗病毒劑、麻醉劑、止吐藥和抗組胺劑。
[0042]更特別地，作為具有低水溶解度的特定活性物質(zhì)的代表，可以提及紫杉烷衍生物例如紫杉醇、硝苯地平、卡維地洛、喜樹(shù)堿、多柔比星、順鉬、5-氟尿嘧啶、環(huán)孢菌素A、PSC833、兩性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、倍他米松、吲哚美辛、睪酮、雌二醇、地塞米松、潑尼松龍、曲安奈德、制霉菌素、地西泮、胺碘酮、維拉帕米、辛伐他汀、雷帕霉素和依托泊苷。
[0043]根據(jù)一個(gè)特別的實(shí)施方案。根據(jù)本發(fā)明所考慮的活性物質(zhì)為具有治療益處的活性物質(zhì)。
[0044]根據(jù)另一個(gè)特別的實(shí)施方案，所述活性物質(zhì)可以選自紫杉醇、卡維地洛堿、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和環(huán)孢菌素-A。
[0045]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述活性物質(zhì)可以是具有中等水溶解度的分子，其溶解度可以通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的組合物而增加。
[0046]“具有中等水溶解度的分子”是指這樣的分子，所述分子在純水中的溶解度為l-30g/l純水,特別地2-20g/l純水,該溶解度是如前所示在環(huán)境溫度下測(cè)量的。
[0047]作為其溶解度可被增加的根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)的舉例說(shuō)明而非限制，可以尤其提及:
[0048]〇蛋白質(zhì)或糖蛋白， 尤其是白細(xì)胞介素、促紅細(xì)胞生成素或細(xì)胞因子，
[0049]〇與一個(gè)或多個(gè)聚烷撐二醇鏈[優(yōu)選地，聚乙二醇(PEG):“PEG化的蛋白質(zhì)”]相連接的蛋白質(zhì)；
[0050]〇肽；
[0051]〇多糖；
[0052]〇脂多糖；
[0053]〇寡核苷酸，多核苷酸；
[0054]〇及其混合物。
[0055]根據(jù)本發(fā)明，所述活性成分按照至少5 μ mol/g聚合物Ρ0Μ，更特別地按照至少10 μ mol/g POM,更特別地按照至少20 μ mol/g POM,和更加特別地按照至少100 μ mol/gPOM而存在于本發(fā)明的組合物中。
[0056]納米顆粒
[0057]如前面所描述的活性成分至少部分地以與納米顆粒非共價(jià)地相結(jié)合的形式存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中，所述納米顆粒由至少一種下述式(I)的聚合物POM或其藥學(xué)上可接受的鹽形成:
[0058]
【權(quán)利要求】
1.組合物，其包含至少一種具有小于ig/ι純水的低水溶解度的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)在該組合物中以與納米顆粒非共價(jià)地相結(jié)合的形式存在，所述納米顆粒由至少一種下述式(II)的聚合物POM或其藥學(xué)上可接受的鹽形成:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述活性物質(zhì)具有小于2000Da的質(zhì)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述活性物質(zhì)是非肽性的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述活性物質(zhì)選自紫杉醇、卡維地洛堿、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和環(huán)孢菌素-A。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述納米顆粒聚結(jié)成微顆粒的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中以經(jīng)支持的形式來(lái)使用與所述活性成分非共價(jià)地相結(jié)合的所述納米顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中以微顆粒的形式來(lái)使用所述納米顆粒，所述微顆粒具有包含所述納米顆粒的核心和至少一個(gè)決定所述活性成分的按照PH而調(diào)節(jié)的釋放特性的包衣層，所述包衣層由包含至少一種聚合物A以及與之相聯(lián)合的至少一種疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有在5至7的pH范圍內(nèi)的溶解pH值， 其中所述聚合物A選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，乙酸偏苯三酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，紫膠，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯及其混合物；并且 其中所述疏水化合物B選自: -固體狀態(tài)的結(jié)晶產(chǎn)物，其具有Tfb ^ 40°C的熔化溫度，該固體狀態(tài)的結(jié)晶產(chǎn)物選自: ?植物蠟； ?呈現(xiàn)為單獨(dú)的或彼此相混合的形式的氫化植物油； ?甘油和至少一種脂肪酸的單酯和/或二酯和/或三酯； ?及其混合物；和 -在胃 腸液中不溶的聚合物，該在胃腸液中不溶的聚合物選自: ?纖維素的非水溶性衍生物，其選自乙酸丁酸纖維素和乙酸 纖維素；和.(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，其選自銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，“A”型或“B”型的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯的共聚物，和聚(甲基)丙烯酸的酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中與所述活性成分相結(jié)合的納米顆粒的包衣包含相對(duì)于其總重量而言25至90重量％的聚合物A。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中微顆粒的尺寸小于2000μ m。
10.與活性物質(zhì)非共價(jià)地相結(jié)合的、根據(jù)權(quán)利要求1和5至9中任一項(xiàng)所定義的至少一種聚合物POM的納米顆粒用于增加所述活性物質(zhì)的水溶解的用途。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK103751789SQ201410055819
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2008年12月31日
【發(fā)明者】R·梅路易克斯, R·喬達(dá), G·伯利群, Y-P·陳, O·布雷內(nèi) 申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司