一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法。它是鹽酸多西環(huán)素與氟尼煙酸組成的復(fù)方制劑。該方法包括將抗氧劑溶于注射用水，然后把其水溶液加到有機溶劑中，再加入鹽酸多西環(huán)素和絡(luò)合劑，調(diào)節(jié)pH，接著加入金屬離子螯合劑和部分抗氧劑，再加入溶于適量有機溶劑的氟胺煙酸，混合均勻，過濾、充氮氣、滅菌，得到所述的獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液。本發(fā)明制備的復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液穩(wěn)定性良好，質(zhì)量可控，治療效果優(yōu)于單方鹽酸多西環(huán)素注射液和氟尼辛葡甲胺注射液，且減少了給藥次數(shù)，降低了勞動強度和動物的應(yīng)激反應(yīng)，提高了治療效果和效率，在獸醫(yī)臨床上將有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥【技術(shù)領(lǐng)域】。更具體地，本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液，還涉及所述注射液的制備方法。
【【背景技術(shù)】】
[0002]復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液是廣譜抗生素多西環(huán)素與解熱鎮(zhèn)痛藥氟尼辛組成的復(fù)方制劑，具有殺菌消炎和解熱鎮(zhèn)痛的雙重作用。
[0003]鹽酸多西環(huán)素(DoxycyclineHydrochloride)為四環(huán)素類抗生素,別名鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強力霉素，其體內(nèi)體外抗菌活性強于同類藥物土霉素和四環(huán)素。該藥不僅對大多數(shù)革蘭氏陽性菌與陰性菌有效，而且對螺旋體、放線菌、霉形體、衣原體、立克次體和某些原蟲(如阿米巴原蟲、球蟲等)均有抑制作用，對四環(huán)素、土霉素的耐藥菌也有效，適于治療畜禽慢性呼吸道疾病、支原體病、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病、附紅細(xì)胞體病等。其注射和口服均吸收迅速，對組織滲透力強，體內(nèi)分布廣，生物利用度高，有效血液濃度維持時間長，毒性較低，在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用廣泛。
[0004]氟尼辛(Flunixin)，又名氟胺煙酸，屬煙酸類衍生物；氟尼辛葡甲胺(FlunixinMeglumine)，亦稱為氟胺煙酸葡甲胺，是氟尼辛與葡甲胺的復(fù)合鹽，水中溶解，有良好的藥理作用，進入體內(nèi)以氟尼辛(氟胺煙酸)發(fā)揮藥效，已在美國和英國藥典中收載。氟尼辛及氟尼辛葡甲胺于上世紀(jì)六、七十年代由美國先靈葆雅公司率先開發(fā)制備，并申請了專利。該藥主要通過抑制環(huán)氧化酶、減少前列腺素等炎性介質(zhì)的生成而發(fā)揮解熱、抗炎和鎮(zhèn)痛作用，是目前唯一的動物專用非甾體抗炎藥，國外已廣泛用于防治馬、牛、犬、貓等動物疾病，國內(nèi)常用于緩解豬各種疾病引起的發(fā)熱、急性炎癥及肌肉痛等，尤適于高熱病的控制。該藥可注射、內(nèi)服，吸收迅速，生物利用度高，在豬體內(nèi)維持時間較長，與抗生素聯(lián)合能夠明顯改善臨床癥狀，縮短療程，提高療效及增重率。國內(nèi)外已單獨或與抗生素聯(lián)合用于控制各種感染引起的急性炎癥及各綜合癥的輔助治療。
[0005]隨著我國畜牧業(yè)的快速發(fā)展，養(yǎng)殖量逐漸加大，細(xì)菌、病毒、支原體等感染性疾病不斷發(fā)生，且常以混合感染伴隨發(fā)熱、疼痛等炎性癥狀出現(xiàn)，因此，在使用抗生素藥物治療的同時輔助消炎解熱，可迅速緩解和控制臨床癥狀，對急性動物疾病的療程乃至預(yù)后起到至關(guān)重要的作用，并可達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。因此，具有這兩種效能制劑的研發(fā)成為目標(biāo)和熱點。目前國外已有土霉素和氟尼辛葡甲胺的復(fù)方注射劑，用于牛感染發(fā)熱的治療，效果頗佳。因而使穩(wěn)定性能和療效均優(yōu)于土霉素的同類藥物-鹽酸多西環(huán)素成為效仿與新型動物專用解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合的優(yōu)選。
[0006]目前臨床上對鹽酸多西環(huán)素和氟尼辛葡甲胺需求量較大，兩藥聯(lián)合治療動物感染性急癥的手段已普遍使用，并療效顯著。但市場上僅有這兩種藥物單獨的片劑、粉劑和注射劑，由于品種的單一，造成在聯(lián)合治療中需分別給藥或多次注射，并且劑量大，操作繁瑣，使動物應(yīng)激反應(yīng)大，治療效率低。因此，市場的需求使兩藥組合注射液的研制成為熱點。但由于鹽酸多西環(huán)素在水溶液中不穩(wěn)定，與氟尼辛葡甲胺又存在溶解差異，長期以來一直未能解決兩藥配伍的穩(wěn)定性問題，導(dǎo)致儲存條件苛刻，保質(zhì)期短，應(yīng)用受限而造成研發(fā)上的難點。通過大量的試驗和研究，本發(fā)明以體內(nèi)發(fā)揮主藥藥效的氟胺煙酸替代氟尼辛葡甲胺與鹽酸多西環(huán)素配伍，取得明顯效果，顯著提高了穩(wěn)定性，解決了該種藥物與鹽酸多西環(huán)素配伍的不穩(wěn)定問題，制備出安全、穩(wěn)定、高效的注射劑，在臨床治療中發(fā)揮出優(yōu)越的雙重治療效果，起到良好的增效作用。
[0007]另外，目前市場上只有氟尼辛葡甲胺鹽，因其水溶性優(yōu)于氟胺煙酸而應(yīng)用廣泛，但作為發(fā)揮主要藥理作用的氟胺煙酸(氟尼辛)現(xiàn)僅作為其葡甲胺鹽制備的中間體而未開發(fā)，因此，開展氟胺煙酸的應(yīng)用研究，可進一步拓展藥物使用途徑，利用其與鹽的不同性質(zhì)制備安全穩(wěn)定的劑型，以達(dá)到良好的治療目的。同時，可減少了合成步驟和成本，降低制劑原料的投入，方便生產(chǎn)和應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明合理使用氟胺煙酸與鹽酸多西環(huán)素組合解決兩藥配伍問題，采用與金屬離子絡(luò)合等有效方法解決鹽酸多西環(huán)素在水溶液中不穩(wěn)定問題，選擇適宜溶媒解決氟胺煙酸的溶解問題，其合理的處方和獨特工藝，使得到的注射液穩(wěn)定性明顯提高，并質(zhì)量可控，在臨床應(yīng)用上取得良好效果。
[0009]鹽酸多西環(huán)素與氟胺煙酸聯(lián)合用藥組成的復(fù)方制劑未見報道。
[0010]研究開發(fā)多西環(huán)素和氟胺煙酸兩藥的復(fù)方注射液可為獸醫(yī)臨床提供一種療效獨特、使用方便、安全穩(wěn)定、質(zhì)量可控同時具有殺菌和抗炎雙重作用的復(fù)方制劑，這對解決市場需求，降低生產(chǎn)成本，更好的防治動物疾病，提高治療效果和效率，促進畜牧業(yè)的發(fā)展具有重要的作用和意義。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0011 ][要解決的技術(shù)問題]
[0012]本發(fā)明的目的是提供一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液。
[0013]本發(fā)明的另一個目的是提供所述獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法。
[0014][技術(shù)方案]
[0015]本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0016]本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液。
[0017]所述的獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液每100ml含有:
[0018]以多西環(huán)素計鹽酸多西環(huán)素2.5~20克；
[0019]氟驗煙Λ0.25~6,0 克 鎂離子化合物絡(luò)合劑，它與多西環(huán)素的摩爾比為 1.0~1.8:1; 抗氧劑 0.25~1.0克； EDTA-2Na金屬離子螯合劑0.01~0.05克；
有機溶劑50~80克；
殘氣量，以所述注射液總體積計<3%;[0020]注射用水，它的量為使所述注射液總量達(dá)到100ml的量；
[0021]所述注射液的pH值3.0-5.0。
[0022]鹽酸多西環(huán)素是目前市場上銷售的抗生素，該藥在水溶液中易氧化、降解，從而導(dǎo)致其水溶液變色并析出。為此，讓鎂離子化合物與多西環(huán)素進行絡(luò)合反應(yīng)生成絡(luò)合物，以提高多西環(huán)素在所述注射液中的穩(wěn)定性。
[0023]所述的鎂離子化合物絡(luò)合劑是MgCL2.6H20或MgO。
[0024]根據(jù)本發(fā)明，以多西環(huán)素計的鹽酸多西環(huán)素為2.5~20克時，如果鎂離子化合物絡(luò)合劑與其多西環(huán)素的摩爾比小于1.0:1，則會使多西環(huán)素絡(luò)合不完全；如果鎂離子化合物絡(luò)合劑與其多西環(huán)素的摩爾比高于1.8:1，則會使藥液堿性偏高，易氧化并影響其溶解，加大調(diào)節(jié)酸堿度的用量等，造成操作中的麻煩。
[0025]因此，鎂離子化合物絡(luò)合劑與其多西環(huán)素的摩爾比為1.0~1.8:1時較為適宜。
[0026]優(yōu)選地，鎂離子化合物絡(luò)合劑與其多西環(huán)素的摩爾比為1.0~1.5:1。
[0027]氟胺煙酸具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛與抗炎作用，它現(xiàn)在是生產(chǎn)氟尼辛葡甲胺的中間體，其生產(chǎn)工藝成熟，可以工業(yè)化規(guī)模制備。
[0028]氟胺煙酸與鹽酸多西環(huán)素配伍的目的之一是解決注射液穩(wěn)定性的問題，其二是在藥效上達(dá)到增效作用，提高治療效果和效率，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。
[0029]為了有效地溶解多西環(huán)素與金屬離子所形成的絡(luò)合物和氟胺煙酸，在本發(fā)明的注射液中使用了有機溶劑作為制備介質(zhì)。
[0030]所述的有機溶劑是一種或多種選自α-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、聚乙二醇 聚乙二醇 或甘油甲縮醛的有機溶劑。
[0031]優(yōu)選地，所述的有機溶劑是一種或多種選自α -吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺或聚乙二醇.的有機溶劑。
[0032]根據(jù)本發(fā)明，如果有機溶劑的量小于50克，其它組分的量在所述的范圍內(nèi)時，則導(dǎo)致本發(fā)明注射液不穩(wěn)定，易析出；如果有機溶劑的量大于80克，其它組分的量在所述的范圍內(nèi)時，則造成本發(fā)明注射液粘稠度增大，成本增加，不利于應(yīng)用；因此，有機溶劑的量為50~80克較為適宜。優(yōu)選地，有機溶劑的量是55~75克。
[0033]為了防止藥物氧化，在每100ml本發(fā)明注射液中含有0.25~1.0克抗氧劑。
[0034]所述的抗氧劑選自甲醛合次硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉的抗氧劑。
[0035]優(yōu)選地，所述的抗氧劑選自甲醛合次硫酸氫鈉。
[0036]根據(jù)本發(fā)明，如果抗氧劑的量小于0.25克，其它組分的量在所述的范圍內(nèi)時，則其抗氧效果不足；如果抗氧劑的量大于1.0克，其它組分的量在所述的范圍內(nèi)時，則會對注射劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，如影響其安全性；因此，如果以多西環(huán)素計的鹽酸多西環(huán)素為2.5~20克，氟胺煙酸為0.25~6克時，所述抗氧劑的量為0.25~1.0克是合適的。優(yōu)選地，所述抗氧劑的量是0.3~0.8克。
[0037]為了保證鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合效果，往往使用稍許過量的絡(luò)合劑，因此，在所述反應(yīng)中多余的鎂離子以及由其它試劑、溶劑或設(shè)備等帶入的各種微量金屬離子均會加速鹽酸多西環(huán)素氧化變色，因此，將過量鎂離子與其它微量金屬離子螯合掩蔽起來是極其必要的。
[0038]為此，在本發(fā)明的注射液中使用了 EDTA_2Na金屬離子螯合劑。它為白色結(jié)晶性粉末，能溶于水，是鈣、鎂及其他金屬離子的螯合劑和掩蔽劑。它是一種目前市場上銷售的醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】里普遍使用的產(chǎn)品。
[0039]在本發(fā)明的注射液中，EDTA_2Na金屬離子螯合劑的量是100ml注射液為
0.01-0.05 克。
[0040]根據(jù)本發(fā)明，如果EDTA_2Na金屬離子螯合劑的量小于0.01克，其它組分的量在所述的范圍內(nèi)時，則抗氧化效果不好；如果EDTA-2Na金屬離子螯合劑的量高于0.05克，則會增加成本；因此，所述EDTA-2Na金屬離子螯合劑的量為0.01~0.05克是合適的。
[0041]優(yōu)選地，所述EDTA_2Na金屬離子螯合劑的量為0.02~0.05克。
[0042]就本發(fā)明而言，pH值是保證產(chǎn)品穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素之一，絡(luò)合物能否有效形成是注射液制備的關(guān)鍵之一。因此，控制絡(luò)合反應(yīng)的PH值和本發(fā)明產(chǎn)品的pH值是保證藥物順利絡(luò)合、延緩藥物氧化，提高穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。在本發(fā)明中，使用PH調(diào)節(jié)劑將其反應(yīng)液的pH值控制在3.0~6.0,優(yōu)選地3.5~5.0。本發(fā)明產(chǎn)品pH值控制在3.0~5.0,優(yōu)選地
3.9~4.5。所述的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸和/或乙醇胺。
[0043]由于鹽酸多西環(huán)素易氧化變色，氧對注射液的穩(wěn)定性影響很大，注射液中含氧量越高，穩(wěn)定性越差，藥液顏色越深，故本發(fā)明注射液中殘氧量是控制產(chǎn)品質(zhì)量的又一個關(guān)鍵指標(biāo)。
[0044]在本發(fā)明注射液配制和灌裝過程中需要在氮氣保護下實施，嚴(yán)格地將產(chǎn)品中氧的含量控制在以所述注射液總體積計3%以下，優(yōu)選地1%以下，這樣可以有效地防止其注射液在生產(chǎn)、滅菌和儲存過程中的氧化變色現(xiàn)象，從而有效地保證其注射液產(chǎn)品質(zhì)量。
[0045]優(yōu)選地，所述的獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液所述的注射液每100ml含有:
[0046]
【權(quán)利要求】
1.一種獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述的注射液每100ml含有:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述的注射液每100ml含有:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的抗氧劑是一種或多種選自甲醛合次硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉的抗氧劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的鎂離子化合物絡(luò)合劑是MgCL2.6H20 或 MgO。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的有機溶劑是一種或多種選自α -吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、聚乙二醇400、聚乙二醇200或甘油甲縮醛的有機溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸和/或乙醇胺。
7.—種權(quán)利要求1或2所述注射液的制備方法，其特征在于所述制備方法的步驟如下: A、將0.15~0.70克抗氧劑溶于注射用水，得到一種水溶液，再把所述的水溶液加到45~60克有機溶劑中，混合均勻得到一種混合液； B、在溫度50~65°C下，往步驟A得到的混合液中依次加入鎂離子化合物絡(luò)合劑與·2.5~20克以多西環(huán)素計的鹽酸多西環(huán)素，所述絡(luò)合劑與多西環(huán)素的摩爾比為1.0~1.8:1;攪拌均勻；再用PH調(diào)節(jié)劑將其pH調(diào)節(jié)至3.0~6.0，直至得到一種呈黃色透明的反應(yīng)體系; C、將0.1~0.30克抗氧劑與0.01~0.05克EDTA_2Na金屬離子螯合劑溶于注射用水，再把得到的溶液加到步驟B的反應(yīng)體系中，混勻，降溫； 待所述反應(yīng)體系的溫度降低至35°C以下時，加入0.25~6.0克氟胺煙酸溶于5~20克有機溶劑的溶液，混勻，用鹽酸和/或乙醇胺pH調(diào)節(jié)劑將其pH值調(diào)節(jié)至3.0~5.0，再用注射用水將所述反應(yīng)體系總量達(dá)到100ml ； 接著，采用有機濾膜過濾，收集濾液，充氮氣分裝，將其殘氧量控制在以所述注射液體積計3%以下，然后采用蒸汽滅菌，得到所述的獸用復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的抗氧劑是一種或多種選自甲醛合次硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉的抗氧劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的鎂離子化合物絡(luò)合劑是MgCL2.6H20 或 MgO。
10.根據(jù)權(quán)利要 求7所述的制備方法，其特征在于在步驟A使用的有機溶劑是一種或多種選自α -吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、聚乙二醇400聚乙二醇400或甘油甲縮醛的有機溶劑；在步驟C中溶解氟胺煙酸所使用的有機溶劑是α-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
【文檔編號】A61P31/00GK103816166SQ201410060226
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月21日
【發(fā)明者】胡海燕, 徐士新, 王亦琳, 朱明文, 黃耀凌, 張純萍, 宋立, 徐倩, 田振祥, 朱馨樂, 王鶴佳 申請人:中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所