鹽酸?？颂婺崮z囊組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種鹽酸?？颂婺崮z囊組合物及其制備方法，其組合物主要包括鹽酸?？颂婺?、載體、有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉等，制備方法主要是先將處方量的載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60℃，再加入鹽酸埃克替尼使其溶解，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。用本發(fā)明制備的鹽酸埃克替尼膠囊制劑，口服吸收良好，溶出度高，生物利用度高，并能顯著抑制腫瘤體積生長。本發(fā)明的制備工藝簡便，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】鹽酸?？颂婺崮z囊組合物及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸?？颂婺崮z囊組合物及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]據(jù)2008年4月我國衛(wèi)生部發(fā)布的中國第三次全國死因調(diào)查顯示，惡性腫瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又為腫瘤死因的首位，占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的22.7%，并呈明顯上升趨勢，過去30年上升了 46.5%。英國名腫瘤學(xué)家R.Peto預(yù)言:如果得不到及時(shí)控制，到2025年我國每年肺癌人數(shù)將超過100萬，成為世界第一肺癌大國。
[0004]腫瘤的分子祀向治療(Molecular targeted therapy)是以腫瘤細(xì)胞中的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物能特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能，從而從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的，是近年來最具有活力、倍受關(guān)注的領(lǐng)域。分子靶向藥物主要有表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑等。
[0005]表皮生長因子受體(EGFR)為上皮細(xì)胞表面表達(dá)的170千道爾頓(kDa)膜結(jié)合蛋白質(zhì)。EGFR屬于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的生長因子受體家族。EGFR為生長促進(jìn)致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其為家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個(gè)成員，據(jù)信在人類許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中觀察到了 EGFR增強(qiáng)的表達(dá)。致癌基因的ERBB家族編碼四種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的跨膜受體，即 EGFR、HER-2/neu (erbB2)、HER_3 (erbB3)和 HER-4 (erbB4)。臨床上，已有報(bào)告腫瘤中的ERBB致癌基因擴(kuò)增和/或受體過度表達(dá)與疾病的復(fù)發(fā)和患者預(yù)后差相關(guān)，以及與療法的響應(yīng)相關(guān)(L.Harris 等，1999, Int.J.Biol.Markers, 14:8-15 和 J.Mendelsohn 和J.Baselga, 2000, Oncogene, 19:6550-6565)。
`[0006]EGF或TGF- α與EGFR的結(jié)合激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并且導(dǎo)致細(xì)胞增殖。EGFR分子的二聚、構(gòu)象變化和內(nèi)化起傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的作用，引起細(xì)胞生長調(diào)節(jié)。影響生長因子受體功能調(diào)節(jié)或?qū)е率荏w和/或配體過度表達(dá)的遺傳學(xué)改變，引起細(xì)胞增殖。另外，已經(jīng)確定EGFR在細(xì)胞分化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的增強(qiáng)、蛋白質(zhì)分泌、新血管形成、癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑和放射線的入侵、轉(zhuǎn)移和耐藥性方面起作用(M.-J.0h等，2000，Clin.Cancer Res.，6:4760-4763)。
[0007]鹽酸埃克替尼(Icotinib Hydrochloride)為口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由中國貝達(dá)藥業(yè)(Beta)開發(fā)，于2011年6月由CFDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌。臨床前研究顯示，鹽酸埃克替尼是一種高效特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。在對(duì)85種激酶的篩查中，鹽酸?？颂婺峥蓮?qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，但對(duì)剩余81種激酶均無明顯的抑制作用。
[0008]近期的兩項(xiàng)I / II a期臨床試驗(yàn)對(duì)于鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及安全性進(jìn)行了研究。該藥與國外目前已上市的兩個(gè)藥吉非特尼和鹽酸厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類似，但具有更好的安全性。
[0009]現(xiàn)市場所售為鹽酸埃克替尼普通片。本 申請(qǐng)人:通過反復(fù)試驗(yàn)，得到一種新的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物制劑配方，制劑工藝簡單，口服方便、耐受性好，質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度高，生物利用度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供一種新的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，制劑工藝簡單，口服方便、耐受性好，質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度高，生物利用度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)，為患者提供了更多的制劑選擇。
[0011]一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，包括鹽酸?？颂婺帷⑤d體，其中，所述組合物中還包括有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉，組合物組成主要為:
[0012]
鹽酸?？颂婺?%~50%
載體15%~70%
有機(jī)溶劑10%~30%
表面活性劑 0.5%~3.0%
微粉硅膠1.0%~3.0%
淀粉5.0%~20%。
[0013]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，其中所述載體選自單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇中一種或多種，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮中一種或多種，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80、卵磷脂中一種或多種。
[0014]在另一實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸埃克替尼膠囊組合物，其包含如下組分:
[0015]
鹽酸?？颂婺?25g
宇硬脂酸甘油酯M`Og
乙醇50ml
微粉硅膠5.0g
淀粉25g
制成1000粒。
[0016]在另一實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，其包含如下組分:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，包括鹽酸埃克替尼、載體，其中，所述組合物中還包括有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉，組合物組成主要為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸埃克替尼膠囊組合物，其中所述載體選自單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇中一種或多種，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮中一種或多種，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫80、卵磷脂中一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸埃克替尼膠囊組合物，其包含如下組分:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，其包含如下組分:

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，其包含如下組分:
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，其包含如下組分:
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物，其中，所述組合物中鹽酸?？颂婺崤c載體重量比為:鹽酸?？颂婺?載體為1: 0.3~1: 5。
8.—種權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的鹽酸?？颂婺崮z囊組合物的制備方法，其包含如下步驟:先將載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60°C，加入鹽酸?？颂婺帷⒒蛟偌颖砻婊钚詣┦蛊淙芙?，40°C真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，粉碎粒度在I~80 μ m，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103860521SQ201410078528
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】王欒秋, 王馨瑤 申請(qǐng)人:王欒秋