基于三維打印的多功能復合藥片制備方法及產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，包括：（1）收集對同一疾病具有協(xié)同治療作用的一個或多個藥物，記載每個藥物的相關信息；（2）根據(jù)得到的藥物的信息，確定復合藥片的結(jié)構(gòu)，利用三維軟件得到三維打印機的加工代碼；（3）針對每一種藥物，確定水凝膠體系，分別配置該藥物的水凝膠溶液；（4）將水凝膠溶液分別注入三維打印機的對應的噴頭內(nèi)，進行三維打印，打印完成后，形狀固定，得到多功能復合藥片。本發(fā)明還公開了一種上述方法制備得到的藥片。本發(fā)明的藥片基于三維打印機制造，生產(chǎn)效率高，操作簡單方便，能生產(chǎn)不同形狀，不同結(jié)構(gòu)，不同載藥量和多種藥物組合的藥片，柔性化程度高，滿足個性化定制。
【專利說明】基于三維打印的多功能復合藥片制備方法及產(chǎn)品
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物設計【技術(shù)領域】，具體是涉及一種基于三維打印的多功能復合藥片制備方法及產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0002]人活著，或多或少會生病，如感冒，咳嗽，發(fā)炎等癥狀，尤其是對于那些身體素質(zhì)弱的人，比如小孩，這時需要去醫(yī)院看醫(yī)生，病輕的只需要配點藥，病重的則需要打點滴。其中最常見的就是配藥，很多人不愿意打點滴帶來的疼痛感，而且有的人沒那么多時間呆在醫(yī)院打點滴，甚至很多時候只是一些小病，看病的人只是做個預防或服藥即可。但往往一生病，醫(yī)生就會開幾種不同的藥給病人服用，每種藥都具有自己獨特的療效，但令病人感到麻煩的就是，由于藥不同，吃的方式也不同，比如有的藥一次2粒，有的藥一次I粒；有的藥一天3次，有的藥一天2次；有時需要好幾種藥一起吃，就需要拿出很多藥盒子，分別取需要的數(shù)目，這顯得很麻煩，經(jīng)常有病人在配藥時多問幾次醫(yī)生具體藥該怎么服用，生怕回去后服錯，或者叫醫(yī)生在藥盒上寫清楚怎么服用，而且有些病人有忘記服藥的習慣，或者人一忙，就忘記服藥了。因此，要是有一種藥，能夠把幾種常見的藥都組合到一起，而且劑量控制好，同時載藥量高，可能好幾天吃一粒，這就大大地方便了服藥者，而且也節(jié)省了制造成本。
[0003]藥物控制釋放系統(tǒng)由藥物和載體兩部分組成，通過改變載體基材的類型、組成方式等，可調(diào)節(jié)藥物在載體材料中 的擴散速率和載體材料的降解溶蝕行為，從而達到理想的藥物控制釋放效果。藥物控制釋放已在醫(yī)學、生物學、農(nóng)業(yè)、環(huán)保等領域得到了廣泛應用，尤其是在醫(yī)學和農(nóng)業(yè)上解決了傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)存在的一些問題，如受體藥物濃度忽高忽低易產(chǎn)生毒副作用、藥物半衰期短、生物利用度低(給藥次數(shù)多)等，從而使藥物在體內(nèi)維持有效的濃度。經(jīng)過半個多世紀的努力，藥物控制釋放無論是方法上還是劑型上都得到了很大的發(fā)展。高分子藥物控制釋放體系，就是利用天然或合成的高分子化合物作為藥物載體或介質(zhì)，制成一定的劑型，然后置于釋放的環(huán)境中，控制藥物在人體中的釋放速度，使藥物按設計的劑量，在要求的時間范圍內(nèi)，以一定的速度，通過擴散或其他途徑在體內(nèi)緩慢釋放到特定的環(huán)境中，從而達到治療疾病的目的。
[0004]傳統(tǒng)的給藥方式，當人口服藥片后，使人體內(nèi)的藥物濃度迅速上升到最大值，然后由于排泄、代謝及降解作用，又迅速降低，使藥物濃度只能維持在較短的時間內(nèi)，藥物濃度很難控制在最小有效濃度和最大安全濃度之間，血液或體內(nèi)組織中的藥物濃度上下波動較大，通常超過藥物最高耐受劑量或低于最低有效劑量，使得藥物的利用率低。
[0005]對于現(xiàn)在流行的三維打印機，如擠壓式三維打印機，通過噴頭將溶液噴射到基底上形成半固體結(jié)構(gòu)，通過由點到線，由線到面順序凝固，完成一個層面的繪圖作業(yè)，然后升降臺在垂直方向移動一個層片的高度，再固化另一個層面，這樣層層疊加構(gòu)成一個三維實體。整個過程由三維打印機自動完成，加工效率高，更重要的是能夠?qū)崿F(xiàn)個性化定制，制造不同形狀的結(jié)構(gòu)，而且對于不同的三維結(jié)構(gòu)，只需要事先在CAD軟件中導入相應的三維模型，然后就能制造，操作簡單方便，柔性化程度高。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種基于三維打印的新型多功能復合藥片的制備方法，該方法簡單，方便，生產(chǎn)效率高，能制造不同形狀和結(jié)構(gòu)的藥片，而且柔性化程度聞。
[0007]本發(fā)明要解決的另一個技術(shù)問題是針對現(xiàn)有的藥片功能單一，藥片一次服用數(shù)量不統(tǒng)一，藥片中藥物釋放過快等問題，提供一種基于三維打印的新型多功能復合藥片，其具備多種療效，藥片中藥物釋放可控等優(yōu)點。
[0008]一種基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，包括以下步驟:
[0009](I)收集對同一疾病具有協(xié)同治療作用的一個或多個藥物，記載每個藥物的相關信息，包括:每個藥物一次服用的劑量、對于同一種藥物的服藥間隔時間、24小時的服用次數(shù)、以及不同藥物服藥時間的先后順序；
[0010](2)根據(jù)得到的藥物的信息，確定復合藥片的結(jié)構(gòu)，利用CAD軟件設計復合藥片的三維結(jié)構(gòu)模型，利用切片軟件對該三維結(jié)構(gòu)模型進行切片處理，得到三維打印機的加工代碼；
[0011](3)針對每一種藥物，根據(jù)該藥在24小時內(nèi)服用量，確定水凝膠體系，根據(jù)每個藥物一次服用的劑量分別配置該藥物的水凝膠溶液；
[0012](4)將步驟(3)得到的水凝膠溶液分別注入三維打印機的對應的噴頭內(nèi)，根據(jù)步驟
(2)中的加工代碼進行三維打印，打印完成后，形狀固定，制備得到多功能復合藥片。
[0013]作為優(yōu)選，步驟(1)中，所`述水凝膠層中裝載的治療藥物可以是幾種常見的治療感冒，咳嗽和消炎藥物的組合，如泰諾，康必得，布洛芬，頭孢拉丁等藥物中的幾種。只要是不會與水凝膠反應形成有毒物質(zhì)或者影響藥物的療效，或者藥物之間相互反應影響療效，甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)，都可以用來進行裝載，生產(chǎn)相應的藥片。作為進一步優(yōu)選，步驟(1)中，所述的藥物為泰諾和頭孢拉丁。泰諾和頭孢拉丁是治療感冒的良好組合，標本兼治。
[0014]所述水凝膠分兩種，一種水凝膠進行快速釋放藥物，使人體內(nèi)的藥物濃度迅速達到有效濃度，另一種水凝膠緩慢釋放藥物，使人體內(nèi)的藥物濃度長期維持在有效濃度，延長藥物的作用時間，減少用藥次數(shù)，從而產(chǎn)生更加穩(wěn)定的血藥濃度。作為優(yōu)選，所述的水凝膠體系為膠原蛋白凝膠和瓊脂糖凝膠的組合。其中膠原蛋白凝膠用來快速釋放藥物，當藥片進入人體后，通過治療藥物的擴散和人體內(nèi)的膠原蛋白酶迅速分解膠原蛋白凝膠層，使膠原蛋白凝膠層中的治療藥物迅速擴散到血液中，并且使藥物濃度達到有效濃度，根據(jù)有效濃度可以得到藥物的裝載量；瓊脂糖凝膠用來緩慢釋放藥物，瓊脂糖凝膠的孔隙大小決定了藥物釋放的速度，其在水溶液中的濃度越低，其形成的網(wǎng)孔越大，即孔隙越大。
[0015]作為優(yōu)選，膠原蛋白凝膠層為單層，并且凝膠孔隙比較大；瓊脂糖凝膠層，可以根據(jù)需要選擇層數(shù)，通過采用不同的層數(shù)，不同的層厚，不同的孔隙，可以實現(xiàn)藥物不同的釋放速度，如果采用多層時，由內(nèi)到外每層凝膠內(nèi)部孔隙逐漸變大，即最外面層的凝膠層孔隙最大，通過層數(shù)，層厚和孔隙來影響藥物釋放速度，每層中的載藥量也可以不同，即使是層厚相同的水凝膠層，也可以通過不同的濃度來實現(xiàn)不同的載藥量，可以實現(xiàn)不同的載藥量和控制藥物釋放速度，具體的載藥量根據(jù)藥物需要釋放的時間長短和藥物的釋放速度來定。為了提高藥片的載藥量，不僅在水凝膠層中可以裝載治療藥物，在水凝膠層內(nèi)也可以裝載治療藥物，即其直接存儲在水凝膠層內(nèi)部。
[0016]所述的瓊脂糖凝膠制備如下:將所述的瓊脂糖在90°C~95°C下加熱I~2小時溶解于水中。
[0017]作為優(yōu)選，三維打印機所選用的噴頭內(nèi)徑為50~400 μ m，保持噴嘴底面與工作面之間的距離為噴頭內(nèi)徑的0.9~1.3倍，噴頭移動速度為4~6mm/s。
[0018]所述藥片的結(jié)構(gòu)復雜多樣，可以是圓柱體型，長方形，橢圓柱型，五角星型等各種形狀，內(nèi)部結(jié)構(gòu)可以是好多層空心球，最外面的層先快速釋放藥物，里面的層慢慢釋放藥物，也可以是層狀梯度結(jié)構(gòu)，最上層和最下層快速釋放藥物，最上層與最下層之間的層慢慢釋放藥物，還可以是層狀梯度結(jié)構(gòu)與空心層結(jié)構(gòu)的組合。通過改變層厚和藥物濃度可以改變藥物的裝載量，通過改變孔隙可以改變藥物的釋放速度。
[0019]作為優(yōu)選,所述多功能復合藥片為7~9mmX4~6mmX 5~7mm的層狀結(jié)構(gòu)的長方體，進一步優(yōu)選為8mmX5mmX6mm的層狀結(jié)構(gòu)的長方體。或者，所述多功能復合藥片為外徑為4~6mm,高度為5~8mm的層狀結(jié)構(gòu)的圓柱體?；蛘撸龆喙δ軓秃纤幤瑸橥饨訄A直徑為5~8mm,高度為3~5mm的層狀結(jié)構(gòu)的五角星,所述水凝膠的層厚為0.5~4mm。
[0020]對于治療藥物的裝載，可以通過下列途徑負載到水凝膠遞送基質(zhì)中:(1)后負載。藥物的吸附是在水凝膠網(wǎng)絡形成后進行的，在一個惰性水凝膠擴散系統(tǒng)中，擴散是藥物吸附的主要動力，通過將水凝膠放入配有藥物的溶液中，藥物經(jīng)過擴散進入水凝膠內(nèi)，完成藥片藥物的裝載。(2)原位負載。藥物與水凝膠溶液事先混合，然后將混有藥物的水凝膠溶液噴射到工作臺上，水凝膠網(wǎng)絡的形成和藥物負載同時進行。
[0021]作為優(yōu)選，選擇藥物“原位負載”的方式，使不同的藥物在不同的層中，該過程更簡單，操作起來更容易，效率更高。
[0022]用多噴頭三維 打印機打印藥片的水凝膠結(jié)構(gòu)模型時，不同的結(jié)構(gòu)，其加工過程是不一樣的。在采用的多噴頭三維打印機中，噴頭進行平面運動，工作臺沿Z軸上下運動，所有噴頭可以與同一個二維運動平臺相連，也可以各自單獨受一個二維運動平臺控制。
[0023]本發(fā)明還提供了一種基于三維打印的多功能復合藥片，所示的多功能復合藥片由上述任一制備方法制備得到。該藥片由水凝膠為主要成分，所述水凝膠層中裝載有治療藥物。
[0024]在實際生活中，可以按照常規(guī)患者服藥的種類和劑量事先制備好一批本發(fā)明的多功能復合藥片，也可以根據(jù)患者的不同情況，現(xiàn)場定制不同劑量和藥物種類的多功能復合藥片。
[0025]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
[0026](I)本發(fā)明的藥片基于三維打印機制造，生產(chǎn)效率高，操作簡單方便，能生產(chǎn)不同形狀，不同結(jié)構(gòu)，不同載藥量和多種藥物組合的藥片，柔性化程度高，滿足個性化定制。
[0027](2)本發(fā)明的藥片初始藥物釋放速度快，能使體內(nèi)藥物濃度迅速達到有效濃度。
[0028](3)本發(fā)明的藥片綜合了幾種藥片的功能，極大地方便了服藥者，同時每次服用一粒，不必擔心服藥過量或過少。
[0029](4)可以減少用藥次數(shù)，不存在由于多次服藥而產(chǎn)生的藥物濃度高峰。
[0030](5)避免患者忘記吃藥的問題，極大地方便了服藥者?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0031]圖1為本發(fā)明的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法的流程示意圖。
[0032]圖2為本發(fā)明采用的三維打印結(jié)構(gòu)示意圖。
[0033]圖3 Ca)為本發(fā)明實施例1中制備的“層型”結(jié)構(gòu)藥片結(jié)構(gòu)圖。
[0034]圖3 (b)為圖3 Ca)所示藥片的制備過程示意圖。
[0035]圖4 Ca)為本發(fā)明實施例2中制備的“包圍型”結(jié)構(gòu)藥片的結(jié)構(gòu)圖。
[0036]圖4 (b)為圖4 Ca)所示藥片的制備過程示意圖。
[0037]圖5 (a)為本發(fā)明實施例3制備的“層型與包圍型組合式”結(jié)構(gòu)藥片的結(jié)構(gòu)圖。
[0038]圖5 (b)為圖5 Ca)所示藥片的制備過程示意圖。
[0039]圖6 (a)為實例I藥物釋放模擬曲線圖。
[0040]圖6 (b)為實例2藥物釋放模擬曲線圖。
[0041]圖6 (C)為實例3藥物釋放模擬曲線圖。
[0042]圖中:1為二維運動平臺，2為工作臺，3為噴頭,4為Z軸運動平臺，301為頭孢拉丁的膠原蛋白層，302為頭孢拉丁的瓊脂糖層，303為泰諾的膠原蛋白層，304為泰諾的瓊脂糖層，401為頭孢拉丁的膠原蛋白層，402為頭孢拉丁的瓊脂糖層，403為泰諾的膠原蛋白層，404為泰諾的瓊脂糖層，501為頭孢拉丁的膠原蛋白層，502為泰諾的膠原蛋白層，503為泰諾的瓊脂糖層，504為頭孢拉丁的瓊脂糖層。`【具體實施方式】
[0043]下面以實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不作為對本發(fā)明保護范圍的限定。
[0044]實施例1:
[0045]如圖2所示，這里以擠壓式三維打印機為例，采用最簡單的結(jié)構(gòu)和2種藥物來具體說明本發(fā)明的藥片制備過程。采用的多噴頭三維打印機中，噴頭3進行平面運動，工作臺2沿Z軸運動平臺4上下運動，噴頭3可以與同一個二維運動平臺I相連，也可以各自單獨受一個二維運動平臺控制。噴頭3內(nèi)徑為100μπι，保持噴嘴底面與工作面之間的距離為噴頭內(nèi)徑的I倍，噴頭移動速度為5mm/s。
[0046]如圖3所示，制備圖3 (a)所示“層型”圓柱體形狀的藥片，如圖3 (b)所示，其制備過程是這樣的:
[0047]如圖1所示，步驟(1):根據(jù)藥物種類以及藥物含量，應用CAD軟件設計該藥片的三維結(jié)構(gòu)模型，結(jié)構(gòu)如圖3 (a)所示，針對泰諾和頭孢拉丁我們設計的三維模型為直徑為5mm，高度為7.8mm圓柱體藥片,共四層，自下而上厚度分別為1.3mm、2.6mm、2.6mm和1.3mm。
[0048]步驟(2):采用泰諾和頭孢拉丁的組合，泰諾按照成人一次I片，每天3次的劑量，稱取乙酰氨基酚40.625g，鹽酸偽麻黃堿3.75g，氫溴酸右美沙芬1.875g，馬來酸氯苯那敏0.25g,膠原蛋白0.8g,去離子水52.7g,得到混有泰諾主要成分的濃度為0.8% (wt)的膠原蛋白水溶液；稱取乙酰氨基酚40.625g，鹽酸偽麻黃堿3.75g，氫溴酸右美沙芬1.875g，馬來酸氯苯那敏0.25g，瓊脂糖lg，去離子水52.5g，在90°C~95°C的熱水中得到混有泰諾主要成分的濃度為1% (wt)的瓊脂糖溶液；頭孢拉丁按照成人一次2片，每天3次的劑量，稱取37.5g頭孢拉丁粉末，0.8g膠原蛋白，去離子水61.1g,得到混有頭孢拉丁的濃度為0.8%(wt)的膠原蛋白水溶液；稱取37.5g頭孢拉丁粉末，Ig瓊脂糖，去離子水61.5g，在90°C~95°C的熱水中得到混有頭孢拉丁的濃度為1% (wt)的瓊脂糖溶液，然后將混有泰諾和頭孢拉丁的膠原蛋白溶液，混有泰諾和頭孢拉丁的瓊脂糖溶液分別注入到對應的擠壓式噴頭3中，分別對應1、4、2、3號噴頭，其中，存有瓊脂糖溶液的噴頭具有加熱裝置，保持瓊脂糖水溶解的；然后將藥片的三維結(jié)構(gòu)模型導入到三維打印機中，利用自帶的軟件分層切片處理，形成相應的加工代碼；
[0049]步驟(3)由三維打印機控制噴頭噴射混有治療藥物的溶液到正下方的工作臺2上，形成藥片原型。具體的加工過程是:先用混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭噴射，在基底上形成藥片的最底層，即泰諾的瓊脂糖層304，直徑為5mm，高度為1.3mm，然后用混有泰諾的瓊脂糖溶液的2號噴頭噴射，在已有的最底層正上方形成藥片的下層直徑相同，高度為2.6_，得到泰諾的膠原蛋白層303，接著用混有頭孢拉丁的瓊脂糖溶液的3號噴頭噴射，在已有的下層正上方形成藥片的上層直徑也相同，高度為2.6mm，得到頭孢拉丁的瓊脂糖層302 ;最后用混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的4號噴頭噴射，在已有的上層正上方形成藥片的最上層直徑仍然相同，高度為1.3mm，得到頭孢拉丁的膠原蛋白層301，實現(xiàn)4層結(jié)構(gòu)的混有2種藥物的水凝膠結(jié)構(gòu)的打印，得到藥片雛形，直徑為5mm，高度為7.8mm圓柱體藥片。
[0050]步驟(4)將上述步驟(3)得到的藥片靜置一段時間后，即可得到形狀固定的可口服的多功能復合藥片，然后放到口服液體藥用聚酯瓶內(nèi)，最后封裝瓶子。
[0051]服藥時，打開瓶子，取一粒藥片服用，當藥片進入人體后，位于藥片最上層和最下層的膠原蛋白凝膠層迅速被體內(nèi)的膠原蛋白酶分解，實現(xiàn)藥物泰諾和頭孢拉丁的快速釋放，接著，位于藥片上層和下層的瓊脂糖凝膠層慢慢釋放藥物泰諾和頭孢拉丁，藥物釋放如圖6 Ca)所示。
[0052]實施例2: [0053]這里以擠壓式三維打印機為例，采用最簡單的結(jié)構(gòu)和2種藥物來具體說明本發(fā)明的藥片制備過程。
[0054]如圖4所示，制備圖4 (a)所示“包圍型”長方體形狀的藥片，如圖4 (b)所示，其制備過程是這樣的:
[0055]步驟(I )，根據(jù)藥物種類以及藥物含量，應用CAD軟件設計該藥片的三維結(jié)構(gòu)模型，結(jié)構(gòu)如圖4 (a)所示，針對泰諾和頭孢拉丁我們設計的三維模型為“包圍型”長方體形狀的藥片，規(guī)格為8mmX 5mmX 6mm,內(nèi)外工四層結(jié)構(gòu)，最外層的外徑尺寸為8mmX 5mmX 6mm,厚度均勻，厚度為0.5 ;第二層的外徑尺寸為7mmX4mmX 5mm，厚度均勻，厚度為0.5 ;第三層的外徑尺寸為6_X3_X4mm,內(nèi)徑尺寸為3_X 1 mmX2mm ;最內(nèi)層的尺寸為3_X l_X2mm。
[0056]步驟(2)采用泰諾和頭孢拉丁的組合，泰諾按照成人一次I片，每天3次的劑量，稱取乙酰氨基酚54.2g，鹽酸偽麻黃堿5g，氫溴酸右美沙芬2.5g，馬來酸氯苯那敏0.3g，膠原蛋白0.8g,去離子水37.2g,得到混有泰諾主要成分的濃度為0.8% (wt)的膠原蛋白水溶液；稱取乙酰氨基酚54.2g，鹽酸偽麻黃堿5g，氫溴酸右美沙芬2.5g，馬來酸氯苯那敏0.3g，瓊脂糖lg，去離子水37g，在90°C~95°C的熱水中得到混有泰諾主要成分的濃度為l%(wt)的瓊脂糖溶液；頭孢拉丁按照成人一次2片，每天3次的劑量，稱取50g頭孢拉丁粉末，0.Sg膠原蛋白，去離子水49.2g，得到混有頭孢拉丁的濃度為0.8%(wt)的膠原蛋白水溶液；稱取50g頭孢拉丁粉末，Ig瓊脂糖，去離子水49g，在90°C~95°C的熱水中得到混有頭孢拉丁的濃度為1% (Wt)的瓊脂糖溶液，然后將混有泰諾和頭孢拉丁的膠原蛋白溶液，混有泰諾和頭孢拉丁的瓊脂糖溶液分別注入到對應的擠壓式噴頭3中，分別對應1、2、4、3號噴頭，其中，存有瓊脂糖溶液的噴頭具有加熱裝置，保持瓊脂糖水溶解的；然后將藥片的三維結(jié)構(gòu)模型導入到三維打印機中，利用自帶的軟件分層切片處理，形成相應的加工代碼；
[0057]步驟(3)由三維打印機控制噴頭噴射混有治療藥物的溶液到正下方的工作臺上，形成藥片原型。具體的加工過程是(需要說明的是，下述各尺寸單位均為mm):先用混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭噴射，在基底上形成藥片第一層的最底層，尺寸為8X5X0.5 ；然后用混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成第二層的最底層，尺寸為7X4X0.5和第一層的下層,外徑為8X5，內(nèi)徑為7 X 4，高度為0.5 ;接著用混有頭孢拉丁的瓊脂糖溶液的3號噴頭，混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成第三層的最底層，尺寸為6X3X1，第二層的下層外徑為7X4，內(nèi)徑為6 X 3，高度為I和第一層的中下層，外徑為8 X 5，內(nèi)徑為7 X 4，高度為I ;接著用混有泰諾的瓊脂糖溶液的4號噴頭，混有頭孢拉丁的瓊脂糖溶液的3號噴頭，混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成第四層結(jié)構(gòu)，尺寸為3X1X2，第三層的中間層，外徑為6X3，內(nèi)徑為3X1，高度為2，第二層的中間層，外徑為7X4，內(nèi)徑為6X3，高度為2和第一層的中間層，外徑為8X5，內(nèi)徑為7X4，高度為2 ;最后依次倒著重復前面的步驟，直到實現(xiàn)4層結(jié)構(gòu)的混有2種藥物的水凝膠結(jié)構(gòu)的打印，得到藥片雛形，尺寸為8X5X6。
[0058]步驟(4)將上述步驟(3)得到的藥片靜置一段時間后，即可得到形狀固定的可口服的多功能復合藥片，然后放到口服液體藥用聚酯瓶內(nèi)，最后封裝瓶子。
[0059]服藥時，打開瓶子，取一粒藥片服用，當藥片進入人體后，位于藥片最外層即第一層的膠原蛋白凝膠層迅速被體內(nèi)的膠原蛋白酶分解，實現(xiàn)藥物泰諾的快速釋放，然后位于藥片第二層的膠原蛋白凝膠層迅速被體內(nèi)的膠原蛋白酶分解，實現(xiàn)藥物頭孢拉丁的快速釋放，接著位于藥片第三層和第四層即最內(nèi)層的瓊脂糖凝膠層慢慢釋放藥物頭孢拉丁和泰諾，第三層對第四層的藥物釋放有阻礙`作用，能減緩藥物泰諾的釋放，藥物釋放如圖6 (b)所示。
[0060]實施例3:
[0061]這里以擠壓式三維打印機為例，采用最簡單的結(jié)構(gòu)和2種藥物來具體說明本發(fā)明的藥片制備過程。
[0062]如圖5所示，制備圖5 (a)所示“層型與包圍型組合式”圓柱體形狀的藥片，如圖5 (b)所示，其制備過程是這樣的:
[0063]步驟(1):根據(jù)藥物種類以及藥物含量，應用CAD軟件設計該藥片的三維結(jié)構(gòu)模型，結(jié)構(gòu)如圖5 (a)所示，針對泰諾和頭孢拉丁我們應用CAD軟件設計該藥片的三維結(jié)構(gòu)模型，為混合層結(jié)構(gòu)，其中整體為圓柱形，直徑為6mm,高度為8_ ;最外面為第一層,第一層為圓柱的包圍結(jié)構(gòu)，外層尺寸為直徑為6mm,高度為8mm,層厚為0.5mm ;相鄰的第二層為圓柱的包圍結(jié)構(gòu)，外層尺寸為直徑為5mm,高度為7mm,層厚為0.5mm ;第二層內(nèi)為上下疊層結(jié)構(gòu)，其中上面一層為直徑為4mm、高度為3mm的柱狀結(jié)構(gòu)；下面一層為直徑為4mm、高度為3mm的柱狀結(jié)構(gòu)。[0064]步驟(2):采用泰諾和頭孢拉丁的組合，泰諾按照成人一次I片，每天3次的劑量，稱取乙酰氨基酚20.3125g，鹽酸偽麻黃堿1.875g，氫溴酸右美沙芬0.9375g，馬來酸氯苯那敏0.125g，膠原蛋白0.8g，去離子水75.95g，得到混有泰諾主要成分的濃度為0.8% (wt)的膠原蛋白水溶液；稱取乙酰氨基酚40.625g，鹽酸偽麻黃堿3.75g，氫溴酸右美沙芬1.875g，馬來酸氯苯那敏0.25g，瓊脂糖lg，去離子水52.5g，在90°C~95°C的熱水中得到混有泰諾主要成分的濃度為1% (wt)的瓊脂糖溶液；頭孢拉丁按照成人一次2片，每天3次的劑量，稱取18，75g頭孢拉丁粉末，0.8g膠原蛋白，去離子水80.45g，得到混有頭孢拉丁的濃度為
0.8% (wt)的膠原蛋白水溶液；稱取37.5g頭孢拉丁粉末，Ig瓊脂糖，去離子水61.5g，在90°C~95°C的熱水中得到混有頭孢拉丁的濃度為1% (wt)的瓊脂糖溶液，，然后將混有泰諾和頭孢拉丁的膠原蛋白溶液，混有泰諾和頭孢拉丁的瓊脂糖溶液分別注入到對應的擠壓式噴頭3中，分別對應1、2、3、4號噴頭，其中，存有瓊脂糖溶液的噴頭具有加熱裝置，保持瓊脂糖水溶解的；然后將藥片的三維結(jié)構(gòu)模型導入到三維打印機中，利用自帶的軟件分層切片處理，形成相應的加工代碼；
[0065]步驟(3)由三維打印機控制噴頭噴射混有治療藥物的溶液到正下方的工作臺上，形成藥片原型。具體的加工過程是:先用混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭噴射，在基底上形成藥片最外層的最底層，直徑為6mm,高度為0.5mm的圓柱體；然后,用混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成中間層的最底層，直徑為5mm,高度為0.5mm和最外層的下層,外徑為6mm,內(nèi)徑為5mm,蓋度為0.5mm ;接著,用混有泰諾的瓊脂糖溶液的3號噴頭,混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成內(nèi)層的下層結(jié)構(gòu)，直徑為4mm,高度為3mm,中間層的下層,外徑為5mm,內(nèi)徑為4mm,高度為3mm和最外層的中下層,外徑為6mm,內(nèi)徑為5mm,高度為3mm ;隨后,用混有頭孢拉丁的瓊脂糖溶液的4號噴頭，混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成內(nèi)層的上層結(jié)構(gòu)，直徑為4mm，高度為3mm,中間層的上層,外徑為5mm,內(nèi)徑為4mm,高度為3mm和最外層的中上層,外徑為6mm,內(nèi)徑為5mm,高度為3_ ;緊接著，用混有頭孢拉丁的膠原蛋白溶液的2號噴頭和混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭交替工作，在已有`的結(jié)構(gòu)正上方完成中間層的最上層，直徑為5mm，高度為0.5mm和最外層的上層，外徑為6mm,內(nèi)徑為5mm,高度為0.5mm ;最后，用混有泰諾的膠原蛋白溶液的I號噴頭噴射，在已有的結(jié)構(gòu)正上方完成藥片最外層的最上層，直徑為6mm,高度為0.5mm,實現(xiàn)3層結(jié)構(gòu)的混有2種藥物的水凝膠結(jié)構(gòu)的打印，得到藥片雛形，直徑為6mm,高度為8mm。
[0066]步驟(4)將上述步驟(3)得到的藥片靜置一段時間后，即可得到形狀固定的可口服的多功能復合藥片，然后放到口服液體藥用聚酯瓶內(nèi)，最后封裝瓶子。
[0067]服藥時，打開瓶子，取一粒藥片服用，當藥片進入人體后，位于藥片最外層的膠原蛋白凝膠層迅速被體內(nèi)的膠原蛋白酶分解，實現(xiàn)藥物泰諾的快速釋放，然后位于藥片中間層的膠原蛋白凝膠層迅速被體內(nèi)的膠原蛋白酶分解，實現(xiàn)藥物頭孢拉丁的快速釋放，接著位于藥片內(nèi)層的瓊脂糖凝膠層慢慢釋放藥物泰諾和頭孢拉丁，藥物釋放如圖6 (c)所示。
[0068]對于藥片藥物釋放過程的檢測，可以通過將上述過程得到的多功能復合藥片置于IOml的PH=7.4的PBS溶液(磷酸鹽緩沖液)中，37 °C，40rpm恒溫振蕩器中進行體外藥物釋放，經(jīng)過一個設定的時間取Iml上清液，測量上清液中藥物的含量，推算出藥物累積釋放率，最后可以得到藥物的釋放結(jié)果，由檢測結(jié)果可知，由實施例1~3制備的得到的復合藥片最終釋放完畢時間在約24小時左右，與泰諾和頭孢拉丁實際釋放時間相當；而且，服用由實施例1~3制備的得到的復合藥片后，約2小時左右，即可達到有效濃度，保證藥物快速起效 。
【權(quán)利要求】
1.一種基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)收集對同一疾病具有協(xié)同治療作用的一個或多個藥物，記載每個藥物的相關信息； (2)根據(jù)得到的藥物的信息，確定復合藥片的結(jié)構(gòu)，利用CAD軟件設計復合藥片的三維結(jié)構(gòu)模型，利用切片軟件對該三維結(jié)構(gòu)模型進行切片處理，得到三維打印機的加工代碼； (3)針對每一種藥物，確定水凝膠體系，根據(jù)每個藥物服用的劑量分別配置該藥物的水凝膠溶液； (4)將步驟(3)得到的水凝膠溶液分別注入三維打印機的對應的噴頭內(nèi)，根據(jù)步驟(2)中的加工代碼進行三維打印，打印完成后，形狀固定，制備得到多功能復合藥片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述的藥物為泰諾、康必得、布洛芬、頭孢拉丁中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述的藥物為泰諾和頭孢拉丁。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，所述的水凝膠體系為膠原蛋白凝膠和瓊脂糖凝膠的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，步驟(4)中三維打印機所選用的噴頭內(nèi)徑為50~400 μ m，保持噴嘴底面與工作面之間的距離為噴頭內(nèi)徑的0.9~1 .3倍，噴頭移動速度為4~6mm/s。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，所述的瓊脂糖凝膠制備如下:將所述的瓊脂糖在90°C~95°C下加熱I~2小時溶解于水中。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，所述多功能復合藥片為7~9mmX4~6mmX5~7mm的層狀結(jié)構(gòu)的長方體。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，所述多功能復合藥片為外徑為4~6mm,高度為5~8mm的層狀結(jié)構(gòu)的圓柱體。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于三維打印的多功能復合藥片制備方法，其特征在于，所述多功能復合藥片為外接圓直徑為5~8mm,高度為3~5_的層狀結(jié)構(gòu)的五角星，所述水凝膠的層厚為0.5~4mm。
10.一種基于三維打印的多功能復合藥片，其特征在于，所示的多功能復合藥片由權(quán)利要求I~9中任一權(quán)利要求所述制備方法制備得到。
【文檔編號】A61K9/24GK103877053SQ201410091020
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月13日
【發(fā)明者】賀永, 邵惠鋒, 傅建中, 茍中入, 劉安 申請人:浙江大學