三環(huán)三唑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對σ-1受體具有高親和力的根據(jù)式(I)的新三環(huán)三唑化合物以及制備其的方法，含有它們的組合物以及它們作為藥物的應(yīng)用，其中R1和R2如說明書中所定義。
【專利說明】三環(huán)三唑化合物
[0001]本申請是發(fā)明名稱為“三環(huán)三唑化合物”的中國發(fā)明專利申請N0.200880125356.0的分案申請，其申請日是2008年12月05日， 優(yōu)先權(quán)日:是2007年12月07日。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及對σ受體尤其是σ -1受體具有強(qiáng)大親和力的新三環(huán)三唑化合物，以及制備它們的方法，包含它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。
[0003]發(fā)明背景
[0004]近年來對蛋白質(zhì)及與目標(biāo)疾病有關(guān)的其他生物分子的結(jié)構(gòu)更好理解已經(jīng)給新治療劑的探求工作帶來巨大的幫助。這些蛋白質(zhì)中一種重要的類別為Sigma(O)受體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體，其可能與阿片樣物質(zhì)的致煩躁、致幻覺以及心臟興奮作用相關(guān)。從對σ受體的生物學(xué)及功能的研究可知，已經(jīng)有證據(jù)表明σ受體配體可以用于治療精神病以及運(yùn)動障礙例如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，以及與亨廷頓氏舞蹈病或圖雷特氏綜合癥相關(guān)的運(yùn)動障礙以及用于帕金森氏病(Walker, J.Μ.等，PharmacologicalReviews，1990，42，355)。已經(jīng)有報道稱已知的σ受體配體林卡唑在臨床上顯示出治療精神病的效果(Snyder, S.H.，Largent, B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。所述 σ 結(jié)合位點對于某些阿片制劑苯并嗎吩烷類的右旋異構(gòu)體，例如(+)SKF10047，(+)環(huán)佐辛，以及(+)噴他佐辛以及對于一些(治療)發(fā)作性睡眠的例如氟哌啶醇具有優(yōu)先親和性。[0005]在本申請中所使用的“ σ受體”是大家所熟知的并且援用以下引文加以定義:該結(jié)合位點表示一種不同于阿片樣物質(zhì)，NMDA，多巴胺能的，以及其他已知的神經(jīng)遞質(zhì)或激素受體家族的典型蛋白質(zhì)(G.Ronsisvalle 等 Pure Appl.Chem.73,1499-1509 (2001))。
[0006]所述σ受體最少具有兩種亞型，其可以通過這些藥理活性藥物的立體選擇性異構(gòu)體加以區(qū)別。SKF10047對于sigmal ( σ -1)位點具有納摩爾級親和力，對于sigma2 ( σ -2)位點具有微摩爾級親和力。氟哌啶醇對于兩種亞型具有相似的親和力。
[0007]σ -1受體是在許多成年哺乳動物組織(例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，卵巢，睪丸，胎盤，腎上腺，脾臟，肝臟，腎臟，胃腸道)中以及在胚胎發(fā)育中自其最早期表達(dá)的非阿片型受體，而且顯然參與了大量的生理機(jī)能。其對于多種藥物的高親和力已經(jīng)有過描述，例如，對于SKF-10047, (+)-噴他佐辛，氟哌啶醇及林卡唑，尤其是，對于具有鎮(zhèn)痛，抗焦慮，抗抑郁，抗失憶，抗精神病以及神經(jīng)保護(hù)活性的已知配體。鑒于其在與痛覺喪失，焦慮，成癮，健忘，抑郁，精神分裂，應(yīng)激，神經(jīng)保護(hù)以及精神病相關(guān)的過程中可能的生理學(xué)作用，在藥物學(xué)中σ _1 受體具有巨大的重要性[Kaiser 等(I99I)Neurotransmissions7(I):1-5], [Walker,J.Μ.等 Pharmacological Reviews, 1990,42, 355]以及[Bowen ff.D.(2000) PharmaceuticaActa Helvetiae74:211-218]。
[0008]σ -2受體也在許多成年哺乳動物組織(例如，神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，肝臟，腎臟)中表達(dá)。σ-2受體可以是可在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖或在細(xì)胞發(fā)育中起重要作用的新凋亡途徑中的組件。該途徑似乎由位于存儲鈣的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中，連接到細(xì)胞內(nèi)膜的σ-2受體組成，其還具有從這些細(xì)胞器釋放鈣的能力。所述鈣信號可用于正常細(xì)胞的信號傳遞途徑中和/或用于誘導(dǎo)凋亡。
[0009]σ-2受體激動劑在數(shù)種類型細(xì)胞系中引起細(xì)胞形態(tài)改變，凋亡以及調(diào)節(jié)P-糖蛋白mRNA的表達(dá)，使得它們潛在地可用作用于癌癥治療的抗腫瘤劑。事實上，已經(jīng)觀察到σ -2受體激動劑在對損害DNA的普通抗腫瘤劑耐受的乳腺腫瘤細(xì)胞系中引起凋亡。此外，在所述激動劑沒有細(xì)胞毒性的濃度下，σ -2受體激動劑增強(qiáng)了這些抗腫瘤劑的細(xì)胞毒性作用。因此，σ-2受體激動劑可以用作抗腫瘤劑與其他抗腫瘤劑相組合，以引起凋亡的劑量或亞毒性劑量來逆轉(zhuǎn)對所述藥物的耐受，由此允許使用更低劑量的所述抗腫瘤劑并顯著降低其副作用。
[0010]σ -2受體拮抗劑可以防止由典型抗精神病藥劑所引起的不可逆的運(yùn)動機(jī)能副作用(motor side effects)。實際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，σ-2受體拮抗劑可以用作改善由于用典型抗精神病藥物例如氟哌啶醇對精神病的長期治療而在病人中出現(xiàn)的遲發(fā)運(yùn)動障礙的削弱作用的藥劑。σ -2受體似乎還在某些退化性病癥中起作用，對于這些病癥，阻斷這些受體可以是有用的。 [0011]內(nèi)源性σ配體尚非已知，不過已經(jīng)認(rèn)為黃體酮是其中一員。可能的σ-位點-介導(dǎo)的藥物作用包括谷氨酸受體功能，神經(jīng)遞質(zhì)響應(yīng)，神經(jīng)保護(hù)，行為及認(rèn)知的調(diào)節(jié)(Quirion,R.等,Trends Pharmacol.Sc1., 1992，13:85-86)。大多數(shù)研究已經(jīng)暗不 σ 結(jié)合位點(受體)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的質(zhì)膜元件。報道為選擇性σ配體的藥物已經(jīng)被評價為抗精神病藥(Hanner，Μ.等，Proc.Natl.Acad.Sc1.，1996，93:8072-8077)。σ 受體在 CNS，免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)中的存在已經(jīng)提示了其可以用作所述三系統(tǒng)之間連接的可能性。
[0012]鑒于所述σ受體激動劑或拮抗劑可能的治療性應(yīng)用，已經(jīng)付出巨大的努力去發(fā)現(xiàn)選擇性配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的σ受體配體。
[0013]例如，國際專利申請W02007/098961描述了對所述σ受體具有藥理學(xué)活性的4，5，6，7四氫苯并[b]噻吩衍生物。
[0014]對σ受體具有藥理學(xué)活性的，在EP1847542中還公開了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)。
[0015]盡管如此，仍然需要去尋找對所述σ受體具有藥理學(xué)活性，不僅有效而且具選擇性，以及具有良好的“可成藥性(drugability)”性質(zhì)，亦即良好的與給藥，分布，代謝和排泌相關(guān)的藥學(xué)特性的化合物。
[0016]發(fā)明概述
[0017]本發(fā)明公開對σ受體具有強(qiáng)大親和力的新化合物，其可以用于σ相關(guān)病癥或疾病的治療。
[0018]具體地，本發(fā)明的一個目的是通式(I)的新三環(huán)三唑化合物:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.通式⑴的化合物

2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子； 支鏈或直鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1,芳烷基基團(tuán)； 取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1,雜芳基烷基基團(tuán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體，前藥或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫原子；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的C1,脂烴基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體，前藥或溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各自獨立地選自氫；取代或未取代的C1,芳烷基基團(tuán)；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的C1,脂烴基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體，前藥或溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子；-C0R3;取代或未取代的C1,芳烷基基團(tuán)；取代或未取代的，支鏈或直鏈的C1,雜芳基烷基基團(tuán)；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的C1,脂烴基； R2氫原子；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基；以及 R3和R4各自獨立地選自氫；直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代的，C1,脂烴基或者取代的；取代或未取代的C1,烷基芳基或其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體，前藥或溶劑合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自:
[1](5a, 8a-反)~7~ (4_ 甲氧基芐基)-4，5a, 6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [2](5a，8a-反)-7-(4-甲氧基芐基)_3_ 甲基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4_b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [3](5a, 8a-反)_3_ 乙基 _7_ (4-甲氧基芐基)-4，5a, 6, 7, 8, 8a-六氧批略并[3，4_b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [4](5a, 8a-反)_7_ 芐基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [5](5a, 8a-反)_7_ 芐基 _3_ 甲基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4_b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [6](5a, 8a-反)-7-芐基-3- (4-(三氟甲基)苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪， [7](5a, 8a-反)_7_ 芐基 _3_ (2-氟苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [8](5a, 8a-反)_7_ 芐基 _3_ 乙基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [9](5a, 8a-反)_7_ 芐基 _3_ (4-氯苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [10](5a, 8a-反)_7_ 芐基 _3_ (3-氟苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [11](5a，8a-反)-7-芐基-3-苯基-4，5a, 6, 7，8，8a_ 六氫吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，
[12](5a, 8a-反)_4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪， [13](5a, 8a-反)_3_ 苯基 _4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [14](5a, 8a-反)_7_(甲基磺?；?_4，5a, 6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [15](5a, 8a-反)-7-(4-溴苯基磺?；?-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [16](5a, 8a-反)_7_ (苯基磺?；?_4，5a, 6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [17](5a, 8a-反)-7-(2-氟苯基磺酰基)_4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[18](5a, 8a-反)-7-(4-氟苯基磺?；?_4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [19](5a, 8a)-7-(甲基磺酰基)_3_ 苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [20](5a, 8a-反)_7_ (4-氟苯基磺酰基)-3-苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1, 4]噁嗪， [21](2-氟苯基)((5a, 8a-反)-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[22]苯基((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b][1，2，3]三唑并[I, 5-d][1.4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮， [23](2，4- 二氯苯基)((5a, 8a-反)-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮， [24]3-苯基-1-((5a, 8a-反)-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)丙-1-酮，
[25]1 -((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)丁-1-酮，
[26]((5a, 8a-反)_5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮， [27]苯基((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b][1，2，3]三唑并[l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮， [28]3-苯基-1-((5a, 8a-反)~3~ 苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)丙-1-酮， [29]1-((5a, 8a-反)_3_ 苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)丁 -1-酮， [30]((5a, 8a-反)_3_ 苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d][I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，[31](5a，8a-反)-N-丁基-5a，6，8，8a-四氫吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d][1.4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺，[32](5a, 8a-反)-N-苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d][1.4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺， [33](5a, 8a-反)-N，3_ 二苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酰胺， [34](5a, 8a-反)-芐基 3-苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯， [35](5a, 8a-反)_7_(嘧啶-2-基)_4，5a, 6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [36](5a, 8a-反)_7_ 乙基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[37](5a, 8a-反)_7_ 戊基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，
[38](5a, 8a-反)_7_ (4-氟芐基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，
[39](5a, 8a-反)-7-(吡啶-2-基甲基)-4，5a, 6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [40](5a, 8a-反)_3_ 苯基 _7_ (嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，
[41](5a, 8a-反)_7_ 戊基 _3_ 苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [42](5a, 8a-反)_7_ 苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，
[43](5a, 8a-反)_7_ (4-氯苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，
[44](5a, 8a-反)_7_ (吡啶-2-基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [45](5a, 8a-反)_3，7- 二苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [46](5a, 8a-反)_7_(4，6- 二氯嘧啶-2-基)_4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [47](5a, 8a-反)_7_ (4，6- 二氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪， [48](5a, 8a-反)_7_ (4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪，
[49](5a, 8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-4，5a, 6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [50]2-((5a，8a-反)-5a，6，7，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[I, 5-d][I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)嘧啶-4-胺， [51]2-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，7，8，8a-四氫吡咯并[3，4_b][1，2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)嘧啶-4-胺， [52]6-((5a,8a-反)-3-苯基-5a, 6，8，8a-四氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)-1，3，5-三嗪-2，4- 二胺， [53](5&5，8&5)-叔-丁基5&，6，8，8&-四氫吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[I, 5-d][1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯， [54](5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-甲基 _5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯， [55](5&5，8&5)-叔-丁基3-苯基-5&，6，8，8&_ 四氫吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯，
[56](5aS, 8aS)_叔-丁基 3-(3-氟苯基)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[1，5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯，[57](5aS, 8aS)_ 叔-丁基 3-(4-(三氟甲基)苯基)_5a，6，8，8a_ 四氫吡咯并[3, 4-b][I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯，以及
[58](5aS, 8S)-4，5a, 6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其用作藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其用于治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病或病況或者作為抗焦慮藥或免疫抑制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述疾病是疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛或包括異常性疼痛和/或痛覺過敏的其它疼痛狀況。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，用于制備治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病或病況或者用作抗焦慮藥或免疫抑制劑的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病是腹瀉，脂蛋白異常，高脂血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，肥胖癥，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺失，認(rèn)知障礙，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘疾病，對藥物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化學(xué)物質(zhì)上癮；遲發(fā)性運(yùn)動障礙，缺血性中風(fēng)，癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，精神病，特別是抑郁癥、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病是疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛或其它包括異常性疼痛和/或痛覺過敏的疼痛狀況。
14.制備通式(Ia)化合物的方法:
15.制備通式(Ib)化合物的方法:
16.制備通式(Ie)化合物的方法:

17.制備通式(I)化合物的方法:
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中化合物(IV)可由式(It)表示:
19.制備光學(xué)純的化合物(I)的方法，其包括: a)化合物(XII)或其對映異構(gòu)體:
20.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-6任一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥，異構(gòu)體或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，添加劑，助劑或賦形劑。
【文檔編號】A61P3/04GK103951678SQ201410099550
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月7日
【發(fā)明者】M·A·佩里卡斯-布羅多, A·托倫斯-喬維, F·庫瓦斯-科多貝斯, S·葉尼斯-敏谷茲 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司