一種新型青霉素皮試凍干粉劑及制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型青霉素皮試凍干粉劑及制備工藝，這種皮試凍干粉劑每瓶或每支內(nèi)主要含有青霉素鈉鹽1000-10000單位，其制備工藝是通過將原料藥青霉素鈉鹽用注射用水稀釋后，再加入特定比例的賦形劑，通過優(yōu)化的工藝制成凍干粉劑，該藥劑質(zhì)量穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。臨床使用時，只需注入一定量的生理鹽水，混勻，即可配制成濃度為500單位的青霉素皮試液，與統(tǒng)配制皮試劑的方法相比，該制劑的溶解度高、操作簡單、明顯縮短配制時間，且配制后藥液劑量準確度高，誤差范圍小，符合藥典要求，能有效降低臨床上青霉素類藥物假陽性，具有明顯的優(yōu)勢，可替代傳統(tǒng)方法。本發(fā)明公開的工藝所制的皮試劑適合各類青霉素類藥物過敏檢測。
【專利說明】一種新型青霉素皮試凍干粉劑及制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種青霉素皮試試劑，特別涉及一種新型青霉素皮試凍干粉劑及制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]青霉素類(Penicilins)是β -內(nèi)酰胺類抗生素的總稱,分為天然青霉素和人工合成青霉素兩類，前者從青霉菌(Penicillins notat單位m)的培養(yǎng)液獲得次生代謝產(chǎn)物，主要含有F、G、X、V等，其中青霉素G產(chǎn)量高，性質(zhì)穩(wěn)定、作用效果好且廣，在很低濃度下就能抑制或殺死各種病原菌，達到治療疾病的目的，是目前臨床上使用范圍最廣的抗生素，但其過敏反應發(fā)生率居各類藥物之首，青霉素過敏的根源在于藥物品質(zhì)不純，其中所含青霉烯酸、青霉噻唑等是主要的致敏原，青霉素過敏者在正常人群中占0.79TlO%，青霉素嚴重過敏引起死亡的發(fā)生率為0.02%。，故中國藥典2010版中明確規(guī)定，注射或口服青霉素類藥物之前，均需進行皮試，皮試藥液的濃度為500單位/ml，陰性反應者方能使用該類藥物。然而在實際工作中，青霉素皮試經(jīng)常出現(xiàn)假陽性反應，特別是嬰幼兒，其假陽性率高達
10.9%。，從而給分析和判斷皮試結(jié)果帶來了一定的難度，更有資料表明青霉素過敏史的患者中80%-90%并非青霉素過敏。
[0003]傳統(tǒng)皮試液的制備方法易導致假陽性反應，以160萬單位青霉素鈉鹽為例，傳統(tǒng)的制備方法如下:1.160萬單位青霉素鈉鹽中加入8ml生理鹽水至20萬單位；2.取上述藥液0.1ml加入生理鹽水至Iml至2萬單位；3.取上述稀釋液0.1ml加入生理鹽水Iml至2000單位；4.取上述稀釋液0.25ml加入生理鹽水至Iml至500單位的水劑，平行注入前臂掌側(cè)面下1/3處腕橫 紋上三橫指(I歲以下嬰兒二橫指)正中與腕橫紋皮紋處。由此可見，傳統(tǒng)方法存在以下缺陷:1.由于青霉素類藥物的分子結(jié)構(gòu)決定了青霉素類水劑不穩(wěn)定，易降解、失效，一般新配置的皮試液要冷藏保存，使用期一般為一周以內(nèi)，配制時間過長易分解為青霉噻唑和青霉烯酸等過敏物質(zhì)，并且放置時間過長，多次抽取，空氣氣泡來回倒入也會造成污染，尤其是在夏季皮試后，易引起假陽性反應；2.通過多次抽取混合逐步配制成每ml含500單位皮試液，此配制法由于青霉素單位過大，造成溶解不充分，直接導致皮試液濃度不準確，影響皮試結(jié)果的判定，對于嬰幼兒來說，會明顯增加其假陽性率，延誤治療的時間，3.使用80萬單位/支的青霉素類藥物制備成500單位皮試劑，造成藥物的極大浪費。前兩種缺陷是造成假陽性反應發(fā)生的重要原因。
[0004]另外，國內(nèi)市場上流通著不同品種、不同廠家、不同工藝流程、不同批號的青霉素類藥物，導致所含的致敏物的種類和含量不同。為了用藥的安全性，兒童停用青霉素超過3天，成人超過7天，增加或更換品種批號時，就需要重新做皮試，以防不測，這樣不僅造成醫(yī)療人員的工作量，更嚴重的是增加了病人的痛苦。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新型青霉素皮試凍干粉劑，臨床配制步驟簡單、藥物分散度快、劑量準確，對傳統(tǒng)方法進行了極大地改善，降低青霉素類藥物皮試假陽性率。
[0006]本發(fā)明還提供一種可工業(yè)化大生產(chǎn)的上述青霉素皮試凍干粉劑的制備工藝，該工藝具有制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定性高、安全有效的優(yōu)點。
[0007]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:
一種新型青霉素皮試凍干粉劑，主要包括原料固體青霉素或其鹽、氯化鈉和賦形劑，原料、氯化鈉和賦形劑三者之間的質(zhì)量比為1:1-30:8-90。進一步的，比較優(yōu)選的質(zhì)量比為1:2.3-6:8.9-37.5。所述的新型青霉素皮試凍干粉劑適合各類青霉素類藥物過敏檢測。使用時在貯存容器內(nèi)加入一定量的生理鹽水，充分溶解后，使用Iml注射器抽取一定量溶解后的藥液進行皮試即可。由于皮試劑中青霉素或其鹽含量過少，凍干后在貯存容器易附著瓶壁，且造成分散度不均勻。該發(fā)明通過多次小試試驗，摸索出最優(yōu)化的凍干工藝，并且為保證臨床上劑量準確、溶解快速、穩(wěn)定可控，在制備過程中加入中國藥典規(guī)定的特定比例的賦形劑(甘露醇、葡聚糖、乳糖等)，將無菌分裝后的青霉素鹽水溶液干燥成固體，密封包裝成成品。
[0008]作為優(yōu)選，所述的賦形劑為甘露醇、乳糖或葡聚糖之一或其中兩種以上的混合物。進一步的，所述的賦形劑由重量比1:3:1~1:7:6的甘露醇:葡聚糖:乳糖組成。
[0009]作為優(yōu)選，該新型青霉素皮試凍干粉劑還包括以瓶或支計的貯存容器，每瓶或每支貯存容器中含有1000-10000單位青霉素或其鹽。
[0010]一種所述新型青霉素皮試凍干粉劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將原料藥大于等于160萬單位的青霉素或其鹽用注射用水稀釋后，再加入賦形劑混合成藥液，藥液經(jīng)微孔濾膜過濾除菌分裝后冷凍干燥密封包裝成粉針劑；
所述的凍干(冷凍干燥)工藝包括以下步驟:
(O預冷:將分裝后的樣品放置于冷凍干燥機制品室板層，以每小時25 °C的速度將冷凝器溫度預降至-45 °C以下，當樣品溫度降至_45°C時，保持2~4h;當溫度回升至-15°C~_30°C，保持1~2h ;再將溫度降至_55°C~_35°C，保持1~2h ；
(2)分步升華:樣品完全凍結(jié)后，開始抽真空，當真空度達到l0~30Pa以下，開始升高溫度至-30°C '20°C，保持l~2h，當制品室板層溫度升至-10°C '25°C，保持4~10h ;再當溫度升至(TC時，保持1~2h;
(3)解析干燥:保持真空狀態(tài)，溫度升至15°C~35°C，保持2~4h，凍干結(jié)束，密封出品。[0011 ]本發(fā)明專門為青霉素類藥物皮試提供一種新型青霉素皮試專用小劑量粉針劑，該制劑穩(wěn)定性好、配制方法簡便、劑量準確，便于醫(yī)療人員操作，節(jié)約醫(yī)療人力和物力，減輕病人的痛苦，保證用藥的安全性。本發(fā)明所述的青霉素指的是青霉素類抗生素，主要包括:青霉素鈉、青霉素鉀、苯唑青霉素鈉、哌拉青霉素鈉、磺芐西林鈉、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素維鉀片等青霉素類藥物或其鹽。
[0012]本發(fā)明將160萬單位(單位)青霉素鈉鹽用一定量的注射用水充分稀釋后，逐步分次加入符合藥典規(guī)定的特定比例的賦形劑，無菌過濾分裝，通過優(yōu)化的凍干工藝，干燥密封包裝成粉針劑，每瓶或每支含有1000-10000單位青霉素鈉鹽。傳統(tǒng)方法和新型工藝比較見表1。表1說明本發(fā)明的工藝簡化了皮試劑的配制步驟，縮短配制時間，減少誤差，降低醫(yī)護人員工作強度，節(jié)省醫(yī)患雙方時間。[0013]表1傳統(tǒng)方法和新型工藝比較
【權(quán)利要求】
1.一種新型青霉素皮試凍干粉劑，其特征在于主要包括原料固體青霉素或其鹽、氯化鈉和賦形劑，原料、氯化鈉和賦形劑三者之間的質(zhì)量比為1:1-30:8-90。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型青霉素皮試凍干粉劑，其特征在于:所述的賦形劑為甘露醇、乳糖或葡聚糖之一或其中兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型青霉素皮試凍干粉劑，其特征在于:所述的賦形劑由重量比1:3:1"!:7:6的甘露醇:葡聚糖:乳糖組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的新型青霉素皮試凍干粉劑，其特征在于:還包括以瓶或支計的忙存容器，每瓶或每支忙存容器中含有100(T10000單位青霉素或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的新型青霉素皮試凍干粉劑，其特征在于:所述的青霉素指的是青霉素類抗生素，主要包括:青霉素鈉、青霉素鉀、苯唑青霉素鈉、哌拉青霉素鈉、磺芐西林鈉、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素維鉀片等青霉素類藥物或其鹽。
6.一種所述新型青霉素皮試凍干粉劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將原料藥大于等于160萬單位的青霉素或其鹽用注射用水稀釋后，再加入賦形劑混合成藥液，藥液經(jīng)微孔濾膜過濾除菌分裝后冷凍干燥密封包裝成粉針劑； 所述的凍干(冷凍干燥)工藝包括以下步驟: (O預冷:將分裝后的樣品放置于冷凍干燥機制品室板層，以每小時25°C的速度將冷凝器溫度預降至-45 °C以下，當樣品溫度降至_45°C時，保持2~4h;當溫度回升至-15°C~_30°C，保持I~2h ;再將溫度降至_55°C~_35°C，保持I~2h ； (2)分步升華:樣品完全凍結(jié)后，開始抽真空，當真空度達到l(T30Pa以下，開始升高溫度至-30°C '20°C，保持l~2h，當制品室板層溫度升至-10°C '25°C，保持4~10h ;再當溫度升至(TC時，保持I~2h;` (3)解析干燥:保持真空狀態(tài)，溫度升至15°C~35°C，保持2~4h，凍干結(jié)束，密封出品。
【文檔編號】A61K47/36GK103861125SQ201410101044
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月19日
【發(fā)明者】單志輝, 張譯中, 徐國華 申請人:單志輝, 張譯中, 徐國華