一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產(chǎn)工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產(chǎn)工藝，所述片劑包含如下組成部分：培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅和滑石粉。本發(fā)明為高血壓病人提供一種高效、安全、方便的治療藥物，對(duì)于控制病人的血壓、預(yù)防病人的心腦血管病變的發(fā)生和發(fā)展、控制伴有糖尿病的高血壓病人的腎臟病變發(fā)生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等嚴(yán)重事件的發(fā)生率都有著重要意義。
【專利說(shuō)明】一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產(chǎn)工藝
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種培哚普利氨氯地平片劑及其生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0003]高血壓是指動(dòng)脈血壓異常增高，患者常無(wú)癥狀；動(dòng)脈血壓增高增加了腦卒中、動(dòng)脈瘤、心力衰竭、心肌梗死和腎臟損害的危險(xiǎn)性。
[0004]1991年普查顯示，我國(guó)高血壓患病率已達(dá)11.26%，較1979 — 1980年10年間增高25%，即90年代初，我國(guó)已有高血壓患者9500萬(wàn)。據(jù)1996年調(diào)查，這種升高的勢(shì)頭仍在持續(xù)。目前統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國(guó)現(xiàn)有的高血壓患者已達(dá)1.2億，每年新增300萬(wàn)以上。1998年我國(guó)腦血管病居城市居民死亡原因第二位，在農(nóng)村居首位。按年死亡率每10萬(wàn)人口分別為138和113，全國(guó)每年死亡超過(guò)100萬(wàn)，存活的患者500 — 600萬(wàn)，其中75%以上留有不同程度的殘疾，造成個(gè)人、家庭、社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)外大量研究已證明，高血壓是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素。80年代以來(lái)，高血壓病及由其引起的一系列心血管疾病已引起人們的高度重視，開(kāi)發(fā)、研制各種新型降壓藥已成為國(guó)內(nèi)外許多機(jī)構(gòu)的主要課題。目前全球市場(chǎng)上已有100多種降壓藥，新的藥物仍在不斷開(kāi)發(fā)。當(dāng)前抗高血壓藥物仍主要需要解決下面三個(gè)問(wèn)題:一是效果，包括降壓、穩(wěn)定血壓和保護(hù)靶器官少受損傷；二是病人的依從性，包括使用方便、不良反應(yīng)少、病人的生活質(zhì)量不受影響；三是經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，要求抗高血壓的治療使病人和社會(huì)均能承受。
[0005]原發(fā)性高血壓不能治愈，但可通過(guò)治療得到很好的控制，防止并發(fā)癥發(fā)生。由于高血壓本身多無(wú)癥狀，因此醫(yī)生總是盡量避免使用引起病人不適和干擾患者生活方式的治療方法。通常在藥物治療之前先試用一些其他療法。
[0006]事實(shí)上，任何高血壓患者都能使用各種各樣的藥物來(lái)控制血壓，但治療應(yīng)該個(gè)體化。病人和醫(yī)生之間最好能進(jìn)行協(xié)商共同擬定一個(gè)治療計(jì)劃，以便獲得最有效的治療效果。
[0007]不同降壓藥物的降壓機(jī)制不同。一些醫(yī)生在用藥物進(jìn)行降壓治療時(shí)使用所謂“階梯療法”，即開(kāi)始治療時(shí)使用一種降壓藥物，必要時(shí)再加用其他降壓藥。而另外一些醫(yī)生更喜歡用“順序療法”，即給予一種藥物，如無(wú)效就停用并換用另一類(lèi)的藥物。在藥物選擇中，常要考慮如下幾個(gè)因素:年齡、性別、種族、高血壓的嚴(yán)重程度、是否存在其他問(wèn)題如糖尿病和高血漿膽固醇等以及藥物費(fèi)用。治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物的安全性。
[0008]血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過(guò)對(duì)動(dòng)脈血管的擴(kuò)張來(lái)降低血壓。這類(lèi)藥物特別適用于白人、年輕人、心力衰竭患者、由于慢性腎臟疾病或糖尿病性腎病導(dǎo)致的蛋白尿患者以及服用其他藥物出現(xiàn)較多副作用的患者。
[0009]鈣拮抗劑主要通過(guò)阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。臨床常用的有氨氯地平等。對(duì)心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過(guò)程中第二時(shí)相鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時(shí)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率降低。
[0010]鈣拮抗劑通過(guò)一種完全不同的機(jī)制使血管擴(kuò)張。他們尤其適用于黑人、老年人和心絞痛患者、某些類(lèi)型的快速心率或周期性偏頭痛者。最近的研究報(bào)告提示，使用短效鈣拮抗劑有可能增加死于心肌梗死的危險(xiǎn)性，但尚無(wú)證據(jù)顯示使用長(zhǎng)效制劑也有類(lèi)似的危險(xiǎn)。
[0011]近年來(lái)，對(duì)復(fù)方降壓制劑的研究方興未艾，越來(lái)越熱門(mén)，新的藥物研究已著重于劑型的改進(jìn)和制劑的更新，國(guó)外已進(jìn)入新的給藥系統(tǒng)時(shí)代。與此同時(shí)，復(fù)方制劑的組成已經(jīng)有了新的概念，不單純是幾種降壓藥物的合理搭配，而是考慮到整個(gè)心腦血管疾病的綜合治療。復(fù)方培哚普利左旋氨氯地平片并不是單純地降低血壓，而且能有效控制多重的心血管病危險(xiǎn)因素。
[0012]抗高血壓藥物之間聯(lián)用是指作用機(jī)制不同的六大類(lèi)藥物之間的聯(lián)用，以選擇長(zhǎng)效、緩釋制劑為主。推薦聯(lián)合方案有:利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；利尿劑+β-受體阻滯劑；鈣拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；β -受體阻滯劑+血管緊張素II受體拮抗劑等。這種聯(lián)合用藥實(shí)際是一種階梯療法，療效提高，副作用降低。如6.25mg氫氯噻嗪或者2.5mg普奈洛爾在降壓方面相對(duì)較低的，但兩者以相同劑量合用時(shí)降壓效果很好。當(dāng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和二氫吡啶類(lèi)藥物一同使用，如卡托普利與硝苯地平合用，二者都是通過(guò)降低周?chē)茏枇Χ祲海M管機(jī)制不同，但降壓效果增強(qiáng)，特別適用于原發(fā)性高血壓的治療；氯沙坦和苯那普利聯(lián)合治療腎性高血壓時(shí)，較單獨(dú)使用更有效的控制血壓，減少蛋白尿，降低血尿酸，且有良好的安全性和耐受性。聯(lián)合用藥是高血壓治療中常用的一種方法。合理的聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)降壓的療效，減輕藥物的不良反應(yīng)，使患者容易接受長(zhǎng)期的藥物治療方案。
[0013]氨氯地平屬于1，4_ 二氫吡唳類(lèi),是第二代L-型CCB的代表廣品。它是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以1:1的比例構(gòu)成的外消旋混合物，其心血管活性作用主要來(lái)自于其左旋體，后者的降壓作用相當(dāng)于右旋體的1000倍左右。臨床應(yīng)用二十余年以來(lái)，氨氯地平已積累了充分的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，使得其臨床地位得以不斷鞏固。氨氯地平已成為全球應(yīng)用最為廣泛的降壓藥物之一，同時(shí)也已成為冠心病治療中的一類(lèi)常用藥。
[0014]培哚普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。培哚普利可導(dǎo)致醛固酮分泌減少，由于缺少醛固酮的副反饋，腎素活性增高。長(zhǎng)期服用，總外周動(dòng)脈阻力降低，且優(yōu)先作用于肌肉和腎臟血流，不伴有鈉和液體潴留或反射性心動(dòng)過(guò)速。與所有的轉(zhuǎn)化酶抑制劑相同，培哚普利抑制強(qiáng)烈肽類(lèi)血管擴(kuò)張物質(zhì)一緩激肽降解為無(wú)活性的肽類(lèi)。對(duì)于低腎素水平或正常腎素水平的患者，培哚普利均能降低血壓。培哚普利以其活性成分培哚普利拉發(fā)生作用，其他代謝產(chǎn)物無(wú)活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]發(fā)明目的:本發(fā)明針對(duì)不足，提出一種高效、安全、方便的培哚普利氨氯地平片劑及其生產(chǎn)工藝。
[0016]技術(shù)方案:本發(fā)明所述的一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下重量百分比的成分組成:培哚普利叔丁胺鹽4 %~5 %
苯磺酸氨氯地平5%~5.5%
微晶纖維素20%~70%
乳糖10%~45%
預(yù)膠化淀粉5%~12%
羧甲基淀粉鈉5%~12%
硬脂酸鎂0.4%~1%
二氧化硅0.2%~0.5%
滑石粉0.2%~0.5%
本發(fā)明還公開(kāi)了一種制造上述培哚普利氨氯地平片劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于:包括如下步驟:
(O培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平分別與微晶纖維素、乳糖進(jìn)行等量遞增混合；
(2)將上述混合物與預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、滑石粉放入混合機(jī)內(nèi)混合30分鐘；`
(3)停機(jī)后加入硬脂酸鎂混合15~20分鐘；
(4)取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品含量及含量均勻度，f6mm沖頭壓片，鋁鋁包裝。
[0017]有益效果:本發(fā)明為高血壓病人提供一種高效、安全、方便的治療藥物，對(duì)于控制病人的血壓、預(yù)防病人的心腦血管病變的發(fā)生和發(fā)展、控制伴有糖尿病的高血壓病人的腎臟病變發(fā)生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等嚴(yán)重事件的發(fā)生率都有著重要意義。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明:
實(shí)施例1
一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下成分組成:
培哚普利叔丁胺鹽4mg
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))5mg
微晶纖維素55mg
乳糖15mg
預(yù)膠化淀粉5 mg
羧甲基淀粉鈉5 mg
硬脂酸鎂0.8mg
二氧化硅0.4mg
滑石粉0.4mg
最后制得總片重90.6 mg的片劑，其制備工藝包括如下步驟:
培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平分別與微晶纖維素、乳糖進(jìn)行等量遞增混合，混合結(jié)束后將上述兩種混合物、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、滑石粉放入混合機(jī)內(nèi)混合30分鐘，停機(jī)后加入硬脂酸鎂混合15分鐘。取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品含量及含量均勻度，f 6mm沖頭壓片，鋁鋁包裝。
[0019]實(shí)施例2一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下成分組成:
培哚普利叔丁胺鹽4mg
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))5mg
微晶纖維素30mg
乳糖50mg
預(yù)膠化淀粉5 mg
羧甲基淀粉鈉5 mg
硬脂酸鎂0.8mg
二氧化硅0.4mg 滑石粉0.4mg
最后制得總片重90.6mg的片劑,其制備工藝同實(shí)施例1。
[0020]實(shí)施例3
一種培哚普利氨氯地平片劑，包括如下成分組成:
培哚普利叔丁胺鹽4mg
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))5mg
微晶纖維素60mg
乳糖15mg
預(yù)膠化淀粉10 mg
羧甲基淀粉鈉10 mg
硬脂酸鎂0.8mg
二氧化硅0.4mg
滑石粉0.4mg
最后制得總片重90.6mg的片劑,其制備工藝同實(shí)施例1。
[0021]下面結(jié)合具體臨床使用對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明:
選取符合入選條件的46例合并穩(wěn)定型心絞痛的原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分兩組進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，治療組24例分別給予氨氯地平(5mg/d)和培哚普利(4mg/d)，對(duì)照組22例給予氨氯地平(5mg/d)和氫氯噻嗪(12.5mg/d)，療程半年?；颊咝泄诿}造影確診冠心病，造影結(jié)束后將造影導(dǎo)管撤到主動(dòng)脈根部，測(cè)出中心動(dòng)脈壓，同時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)袖帶水銀血壓計(jì)測(cè)量肱動(dòng)脈血壓，自動(dòng)脈搏波速度測(cè)定儀測(cè)定頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度(CF-PffV), D0-2020動(dòng)脈功能測(cè)定儀獲得大動(dòng)脈和小動(dòng)脈彈性指數(shù)(Cl和C2)，通過(guò)導(dǎo)管測(cè)量中心動(dòng)脈壓計(jì)算出反射波增壓指數(shù)(AI%)，半年后復(fù)查上述指標(biāo)。結(jié)果:經(jīng)過(guò)半年治療后，治療組與對(duì)照組相比中心動(dòng)脈收縮壓和脈壓降低更顯著(P〈0.05)，而肱動(dòng)脈血壓二者無(wú)明顯差異。CF-PWV明顯減慢(P〈0.05)，Cl顯著提高(P〈0.05)，C2無(wú)明顯改變，反射波增壓指數(shù)明顯下降(P〈0.05)。結(jié)論:氨氯地平聯(lián)合培哚普利更顯著地降低了合并穩(wěn)定型心絞痛的高血壓患者中心動(dòng)脈壓，明顯改善高血壓患者的大動(dòng)脈彈性。
【權(quán)利要求】
1.一種培哚普利氨氯地平片劑，其特征在于:包括如下重量百分比的成分組成: 培哚普利叔丁胺鹽4 %~5 % 苯磺酸氨氯地平5%~5.5%微晶纖維素20%~70%乳糖10%~45%預(yù)膠化淀粉5%~12% 羧甲基淀粉鈉5%~12%硬脂酸鎂0.4%~1% 二氧化硅0.2%~0.5% 滑石粉0.2%~0.5%。
2.一種制造上述培哚普利氨氯地平片劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于:包括如下步驟: (O培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平分別與微晶纖維素、乳糖進(jìn)行等量遞增混合； (2)將上述混合物與預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、滑石粉放入混合機(jī)內(nèi)混合30分鐘； (3)停機(jī)后加入硬脂酸鎂混合15~20分鐘； (4)取樣檢測(cè)中間 產(chǎn)品含量及含量均勻度，f6mm沖頭壓片，鋁鋁包裝。
【文檔編號(hào)】A61P9/12GK103861081SQ201410115662
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】陳麗, 薛焰, 張耀華, 王堅(jiān), 姜允菊, 張秋 申請(qǐng)人:東英（江蘇）藥業(yè)有限公司