一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式如通式（Ⅰ）所示，式中取代基如說(shuō)明書(shū)所示，雙芐基異喹啉或取代物在溶劑中與鹵代脂肪酸鹽-20℃～300℃反應(yīng)制得。雙芐基異喹啉甜菜堿化學(xué)結(jié)構(gòu)，提高了對(duì)受體的親和力，對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2增殖具有較高的抑制活性，對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT29增殖也具有較高的抑制活性。比現(xiàn)有的粉防己堿類(lèi)化合物抗肝癌活性提高20多倍，在臨床上可以減少藥劑用量，從而可以減輕藥物的毒副作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其制備方法和在藥物中的應(yīng)用，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]雙芐基異喹啉化合物(bisBenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降壓、肌肉松弛、調(diào)節(jié)免疫功能等名方面的作用，其中比較重要的天然雙芐基異喹啉化合物包括粉防己堿、防己諾林堿、小檗胺、千金藤素、輪環(huán)藤寧、箭毒堿等，如粉防己堿(Tetrandrine),又稱(chēng)漢防己堿或漢防己甲素，屬雙芐基異喹啉類(lèi)化合物，臨床上主要用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛，亦用于矽肺病。漢肌松(碘化二甲基粉防己堿，是粉防己堿的季銨鹽)是一種橫紋肌松弛藥，臨床上可用于外科手術(shù)中使橫紋肌松弛。實(shí)驗(yàn)研究證明，漢防己堿在抗肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其機(jī)制與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管形成有關(guān)。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明(徐萌，等.漢防己甲素逆轉(zhuǎn)肺癌化療耐藥和凋亡抗性的實(shí)驗(yàn)研究[J].新中醫(yī)，2006，38(6):90)，漢防己堿作用于耐藥肺癌細(xì)胞后，耐藥指數(shù)(RF)由用阿霉素時(shí)的5.43降至1.89，說(shuō)明漢防己堿可以逆轉(zhuǎn)61^(:-82/^01?耐藥肺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥。漢防己堿可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(①荊緒斌，等.漢防己甲素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞氧化損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床肝膽病雜志，2002,8 (6):366 ;② Quan ri Jin, et al.etrandrinecytotoxicity and its dual effect on oxidative stress-1nduced apoptosis throughmodulating cellular redox states in Neuro~2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences, 2002, 71 (17):2053 ;③李巍松，等.漢防己甲素誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤株TGW凋亡作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床兒科雜志，2006，24 (6):512)。已申請(qǐng)專(zhuān)利的漢防己堿主要有如下幾種，漢防己堿在制備防治肝臟損傷的藥物中的用途(CN101199529)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應(yīng)用(CN1720232)，含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用(CN1785192)，粉防己堿在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用(CN102274227A)，粉防己堿在制備抑制肝星狀細(xì)胞遷移的藥物中的應(yīng)用(201110274644.6)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應(yīng)用(CN1328280C)，粉防己堿有機(jī)酸鹽及制備方法和應(yīng)用(CN1504469)，含有粉防己堿及粉防己堿類(lèi)衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M合物及其應(yīng)用(200910129319.3)，5_取代粉防己堿類(lèi)化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途(CN102875560A)，一種漢防己甲素的沒(méi)食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途(CN102898433A)，雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿及其制備方法和藥物組合物(C N1293196)，雙芐基異喹啉-(7-0-11’)-單醚鍵生物堿衍生物及類(lèi)似物在治療纖維化有關(guān)疾病中的用途(03136949.9)，雙芐基異喹啉化合物及制備方法和應(yīng)用(200810061688.9)，雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿的新用途(200810223901.1),雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(200910272626.7)，雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(201010542104.7)，雙芐基異喹啉類(lèi)化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備改善睡眠的藥品或保健品中的應(yīng)用(201110066105.3)，通式I所述的雙芐基異喹啉生物堿衍生物或類(lèi)似物的新用途(201210061676.2)?，F(xiàn)有雙芐基異喹啉類(lèi)化合物的研究主要圍繞粉防己堿，對(duì)抗癌性能的研究也不多。
[0003]有關(guān)甜菜堿及其衍生物的專(zhuān)利文獻(xiàn)有:一種混合脂肪酸酰胺丙基甜菜堿及其制備方法(CN103524370A)，一種混合脂肪酸酰胺丙基甜菜堿復(fù)合物及應(yīng)用(CN103525390A)，一種高純度甜菜堿磷酸鹽的制備方法(CN103387503A)，一種N，N- 二甲基-N-脂肪醇聚氧乙烯醚基羧甲基甜菜堿的制備方法(CN102964260A)，一種十二烷基二甲基甜菜堿(CN102924307A)，一種甜菜堿鹽酸鹽的制備方法(CN102807499A)，甜菜堿的制備方法(CN103242184A)，甜菜堿的制備方法(CN102838500A)，甜菜堿硝酸鹽的制備方法(CN102838499A)，一種制備鹽酸甜菜堿的方法(CN102267918A)，一種甜菜堿鹽酸鹽的制備方法(CN102827011A)，一種鹽酸甜菜堿的制備方法(CN102617374A)，無(wú)溶劑季銨化制備高含量α-烷基甜菜堿的方法(CN102126964A)，甜菜堿的制備方法(CN102070474A)，無(wú)水甜菜堿的制造方法(CN102311354A)，一種金剛烷基甜菜堿型兩性表面活性劑及其制備方法(CN101721942A)，生產(chǎn)、一丁基甜菜堿酯的方法(CN101538215A)，一種雙長(zhǎng)鏈烷基甜菜堿表面活性劑的制備及其應(yīng)用(CN101549266A)，一種合成甜菜堿的方法(CN101531604A)，一種甜菜堿、甜菜堿鹽酸鹽的合成方法(CN101323581A)，含甜菜堿的結(jié)構(gòu)化組合物(CN101332162A)，含甜菜堿的結(jié)構(gòu)化組合物的制備和使用方法(CN101332161A)，一種長(zhǎng)鏈羧基甜菜堿表面活性劑及其制備方法(CN101618302A)，一種α —烷基甜菜堿兩性表面活性劑的制備方法(CN101249399A)，N —氨基取代的羧酸型甜菜堿表面活性劑及其合成方法(CN101050187A)，甜菜堿磷酸鹽及其生產(chǎn)方法與應(yīng)用(CN101121672A)，甜菜堿磷酸鹽及其生產(chǎn)方法與應(yīng)用(CN101121672A)，甜菜堿水楊酸鹽的合成及其生物學(xué)和藥理學(xué)作用(CN1733704A)，用于抗血栓形成的甘氨酸甜菜堿(CN1342071A)，甜菜堿產(chǎn)品，其生產(chǎn)方法及應(yīng)用(CN1258229A)，提取鹽酸甜菜堿工藝(CN1117967A)，合成三甲銨乙內(nèi)酯(甜菜堿)的方法(CN1084505A)，從甜菜糖蜜發(fā)酵廢液中制取甜菜堿(CN1049333A)。但現(xiàn)有的甜菜堿多作為表面活性劑使用。
[0004]結(jié)、直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，全世界結(jié)、直腸癌的發(fā)病率處于惡性腫瘤的第三位，每年約有120萬(wàn)例新增患者。目前主要的治療方法為(I)外科手術(shù)治療，(2)化療。對(duì)于初始不可切除的結(jié)、直腸癌，需在術(shù)前接受化療，使局部腫瘤縮小，控制轉(zhuǎn)移率，有利于手術(shù)操作。目前，主要藥物有5-氟尿嘧啶，奧沙利鉬和伊立替康。分子靶向藥物主要以抗血管生成(VEGF)的貝伐單抗和抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的西妥昔單抗。結(jié)、直腸癌患者中只有K-RAS基因?yàn)橐吧偷牟±龑?duì)西妥昔單抗敏感，患者在接受西妥昔單抗治療前需要進(jìn)行基因檢測(cè)。因此，目前臨床上應(yīng)用于結(jié)、直腸癌治療的藥物品種少且療效不佳，因此，研究開(kāi)發(fā)新療效更好的抗結(jié)、直腸癌瘤藥物是非常有必要的。
[0005]肝癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，成年人發(fā)病率高，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，病死率高，俗稱(chēng)“癌中之王”。我國(guó)大陸每年約11萬(wàn)人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。目前我國(guó)肝癌的治療有很大進(jìn) ，使肝癌由過(guò)去的“不治之癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安糠挚芍巍保?年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治療方法為(I)外科手術(shù)治療，(2)化療或和放射治療，
(3)肝移植等。其中，分子藥物靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不波及其周?chē)恼＝M織細(xì)胞。這類(lèi)藥物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亞Progen公司開(kāi)發(fā)，通過(guò)半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，屬于硫酸肝素類(lèi)似物)，酪絲亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲藥業(yè)有限公司從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為L(zhǎng)-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其純度在98%以上)等。盡管如此，目前我國(guó)臨床上應(yīng)用于肝癌治療的藥物大多數(shù)療效都難盡人意，因此，研究開(kāi)發(fā)新療效更好的抗肝腫瘤藥物是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供該種雙芐基異喹啉甜菜堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:
[0008]一種雙芐基異喹啉甜菜堿,結(jié)構(gòu)式如通式(I )所不:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其可接受的藥用鹽，結(jié)構(gòu)式如通式(I )所示:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其可接受的藥用鹽，其特征是，
X 選自 H，OH, I, Br, Cl, F，NH2, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, OCH2Cl, OCH2Br, OCH2F, OCH2I,OCOCH3；
R 選自 H，CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C10H21, C12H25, C14H29, C16H33, C16H31。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種雙芐基異喹啉甜菜堿及其可接受的藥用鹽，其特征是，
X 選自 0Η，OCH3, OCOCH3 ；
R 選自 H，CH3。
4.一種雙芐基異喹啉甜菜堿的制備方法，其特征是，步驟為:將通式(II)化合物溶于溶劑中，加入鹵代脂肪酸鹽Y，通式(II)化合物與鹵代脂肪酸鹽Y摩爾配比為1: 0.5~10.0 ; 攪拌或振蕩混合，控制溫度_20°C~300°C，在堿性或中性條件下反應(yīng)0.1h~72h，中和反應(yīng)產(chǎn)物，再經(jīng)過(guò)分離純化制得目的產(chǎn)物。 其中通式(II)化合物為:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種雙芐基異喹啉甜菜堿的制備方法，其特征是，所述的鹵代脂肪酸鹽Y為2-氯乙酸鈉或2-溴乙酸鈉或2-碘乙酸鈉或2-氯乙酸鉀或2-溴乙酸鉀或2-碘乙酸鉀或2-氯乙酸銨或2-溴乙酸銨或2-碘乙酸銨或2-氯丙酸鈉或2-溴丙酸鈉或2-碘丙酸鈉或2-氯丙酸鉀或2-溴丙酸鉀或2-碘丙酸鉀或2-氯丙酸銨或2-溴丙酸銨或2-碘丙酸銨或2-氯丁酸鈉或2-溴丁酸鈉或2-碘丁酸鈉或2-氯丁酸鉀或2-溴丁酸鉀或2-碘丁酸鉀或2-氯丁酸銨或2-溴丁酸銨或2-碘丁酸銨或2-氯戊酸鈉或2-溴戊酸鈉或2-碘戊酸鈉或2-氯戊酸鉀或2-溴戊酸鉀或2-碘戊酸鉀或2-氯戊酸銨或2-溴戊酸銨或2-碘戊酸銨或2-氯己酸鈉或2-溴己酸鈉或2-碘己酸鈉或2-氯己酸鉀或2-溴己酸鉀或2-碘己酸鉀或2-氯己酸銨或2-溴己酸銨或2-碘己酸銨或2-氯庚酸鈉或2-溴庚酸鈉或2-碘庚酸鈉或2-氯庚酸鉀或2-溴庚酸鉀或2-碘庚酸鉀或2-氯辛酸鈉或2-溴辛酸鈉或2-碘辛酸鈉或2-氯辛酸鉀或2-溴辛酸鉀或2-碘辛酸鉀或2-氯壬酸鈉或2-溴壬酸鈉或2-碘壬酸鈉或2-氯壬酸鉀或2-溴壬酸鉀或2-碘壬酸鉀或2-氯癸酸鈉或2-溴癸酸鈉或2-碘癸酸鈉或2-氯癸酸鉀或2-溴癸酸鉀或2-碘癸酸鉀或2-氯十二酸鈉或2-溴十二酸鈉或2-碘十二酸鈉或2-氯十二酸鉀或2-溴十二酸鉀或2-碘十二酸鉀或2-氯十四酸鈉或2-溴十四酸鈉或2-碘十四酸鈉或2-氯十四酸鉀或2-溴十四酸鉀或2-碘十四酸鉀或2-氯十六酸鈉或2-溴十六酸鈉或2-碘十六酸鈉或2-氯十六酸鉀或2-溴十六酸鉀或2-碘十六酸鉀或2-氯十八酸鈉或2-溴十八酸鈉或2-碘十八酸鈉或2-氯十八酸鉀或2-溴十八酸鉀或2-碘十八酸鉀或2-氯油酸鈉或2-溴油酸鈉或2-碘油酸鈉或2-氯油酸鉀或2-溴油酸鉀或2-碘油酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種雙芐基異喹啉甜菜堿的制備方法，其特征是，所用的溶劑為水或甲醇或乙醇或丙醇或丁醇或戊醇或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯或1,4-二氧六環(huán)或1,2-二氯乙烷或四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜,每摩爾結(jié)構(gòu)通式(II)的化合物溶于10~100L溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種雙芐基異喹啉甜菜堿的制備方法，其特征是，所用的中和用鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸或硫酸或硝酸或甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或富馬酸。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙芐基異喹啉甜菜堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙芐基異喹啉甜菜堿在制備抗肝癌、結(jié)腸癌藥物中的應(yīng)用。
10.含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的雙芐基異喹啉甜菜堿的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103910739SQ201410116550
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】劉玉法, 趙樹(shù)香, 張萌, 劉志先, 陳玉琴 申請(qǐng)人:山東師范大學(xué)