一種注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。采用本發(fā)明的處方和工藝制備得到的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，處方簡(jiǎn)單，未使用任何凍干賦型劑，但所制備的產(chǎn)品外觀依然飽滿(mǎn)，呈白色疏松塊狀物，克服了現(xiàn)有技術(shù)中需要添加右旋糖酐等賦型劑來(lái)維持產(chǎn)品外形的技術(shù)偏見(jiàn)，同時(shí)降低了由于添加右旋糖酐等賦型劑帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)，安全性大大提高；本發(fā)明使用15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯作為增溶劑，意外地發(fā)現(xiàn)其具有較高的生理耐受性，無(wú)溶血和刺激現(xiàn)象發(fā)生，而且增溶能力較強(qiáng)，在確保藥物溶出的同時(shí)提高了使用安全性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種注射用藥物組合物及其制備工藝，特別涉及一種注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]復(fù)方甘草酸苷注射液最早由日本開(kāi)發(fā)生產(chǎn)，進(jìn)口藥商品名為“美能”。在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草酸注射液容易結(jié)晶析出，致使注射液的穩(wěn)定性不好，故將其制成粉針制劑以提聞制劑的穩(wěn)定性。
[0003]申請(qǐng)?zhí)枮?00810115716.0的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種復(fù)方甘草酸苷類(lèi)粉針注射劑及其制備方法，該專(zhuān)利處方含有甘草酸苷(或甘草酸苷單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐、無(wú)水亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉。該處方中用右旋糖酐作為載體，但眾所周知，右旋糖酐偶有過(guò)敏反應(yīng)，如蕁麻疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱、惡心、嘔吐、喘息、關(guān)節(jié)痛、出血等，極個(gè)別的有血壓下降、呼吸困難和胸悶等情況出現(xiàn)，臨床應(yīng)用存在一定的安全隱患。[0004]申請(qǐng)?zhí)枮?00710028444.6的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種含甘草酸苷的凍干品處方及其制備方法，該專(zhuān)利處方中含有甘草酸苷(或甘草酸苷單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉和氫氧化鈉。該處方中用氫氧化鈉作助溶劑，但氫氧化鈉常作為pH調(diào)節(jié)劑，作為增溶劑其增溶效果有限。此外，處方中還使用了依地酸鈣鈉作為絡(luò)合劑，但由于依地酸鈣鈉對(duì)人體有害，劑量過(guò)大可引起腎小管上皮細(xì)胞損害，導(dǎo)致急性衰竭；長(zhǎng)時(shí)間大劑量用藥可發(fā)生過(guò)絡(luò)合綜合癥，故在使用時(shí)需嚴(yán)格控制用量，避免帶來(lái)安全隱患。
[0005]因此，研發(fā)一種外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定、復(fù)溶性和配伍穩(wěn)定性好且生產(chǎn)成本較低的注射用復(fù)方甘草酸苷粉針劑，具有重要的意義，本發(fā)明符合這樣的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物及其制備方法，處方簡(jiǎn)單，工藝易于操作，制備得到的產(chǎn)品外觀飽滿(mǎn)、質(zhì)量穩(wěn)定，復(fù)溶性和配伍穩(wěn)定性較好。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，由甘草酸苷、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、亞硫酸鈉和15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯組成。
[0008]本發(fā)明所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg~IOOmg,甘氨酸200mg~1000mg, L-鹽酸半胱氨酸IOmg~50mg,亞硫酸鈉8mg~40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg~250mg。
[0009]優(yōu)選的，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg~80mg,甘氨酸400mg~800mg, L-鹽酸半胱氨酸20mg~40mg,亞硫酸鈉16mg~32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酷IOOmg~200mg。
[0010]更優(yōu)選的，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg, L-鹽酸半胱氨酸IOmg,亞硫酸鈉8mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。[0011]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-鹽酸半胱氨酸IOmg,亞硫酸鈉8mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0012]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-鹽酸半胱氨酸IOmg,亞硫酸鈉40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0013]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-鹽酸半胱氨酸IOmg,亞硫酸鈉40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0014]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-鹽酸半胱氨酸20mg,亞硫酸鈉16mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0015]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-鹽酸半胱氨酸20mg,亞硫酸鈉16mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。[0016]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-鹽酸半胱氨酸20mg,亞硫酸鈉32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0017]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-鹽酸半胱氨酸20mg,亞硫酸鈉32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0018]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-鹽酸半胱氨酸30mg,亞硫酸鈉8mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0019]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-鹽酸半胱氨酸30mg,亞硫酸鈉16mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0020]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-鹽酸半胱氨酸30mg,亞硫酸鈉24mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯150mg。
[0021]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-鹽酸半胱氨酸30mg,亞硫酸鈉32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0022]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-鹽酸半胱氨酸30mg,亞硫酸鈉40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0023]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-鹽酸半胱氨酸40mg,亞硫酸鈉16mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0024]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-鹽酸半胱氨酸40mg,亞硫酸鈉16mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0025]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-鹽酸半胱氨酸40mg,亞硫酸鈉32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0026]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-鹽酸半胱氨酸40mg,亞硫酸鈉32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0027]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷l(shuí)OOmg，甘氨酸lOOOmg, L-鹽酸半胱氨酸50mg,亞硫酸鈉8mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0028]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷l(shuí)OOmg，甘氨酸lOOOmg, L-鹽酸半胱氨酸50mg,亞硫酸鈉8mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0029]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷l(shuí)OOmg，甘氨酸lOOOmg, L-鹽酸半胱氨酸50mg,亞硫酸鈉40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0030]或者，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷l(shuí)OOmg，甘氨酸1000mg, L-鹽酸半胱氨酸50mg,亞硫酸鈉40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0031 ] 本發(fā)明還提供了一種注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟:加入配制總量70%注射用水于不銹鋼容器中，控制注射用水的溫度在45°C~60°C，依次加入處方量的亞硫酸鈉、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯，攪拌使完全溶解；加入甘草酸苷，攪拌使完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使完全溶解；加入L-鹽酸半胱氨酸，攪拌使完全溶解；測(cè)定溶液的PH值，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.2~6.4 ;加入配液量0.1% (w/v)的藥用炭，45°C~60°C保溫吸附15分鐘，攪拌，趁熱粗濾脫炭；加注射用水至全量，攪拌均勻后，測(cè)定PH值范圍控制在6.0~7.5之間，精濾，灌裝，半壓塞，冷凍干燥，軋蓋，燈檢，貼簽，包裝。
[0032]通過(guò)本發(fā)明制備的注射用復(fù)方甘草酸苷具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0033](I)本發(fā)明使用15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯作為增溶劑，意外地發(fā)現(xiàn)其具有較高的生理耐受性，即使在高濃度時(shí)亦可以無(wú)痛給藥，無(wú)溶血和刺激現(xiàn)象發(fā)生，安全性更好；而且增溶能力較強(qiáng)，能確保藥物快速?gòu)?fù)溶且持續(xù)穩(wěn)定，提高了產(chǎn)品質(zhì)量；
[0034](2)處方中未使用凍干賦型劑，所制備的產(chǎn)品外觀依然飽滿(mǎn)，呈白色疏松塊狀物，克服了現(xiàn)有技術(shù)中需要添加右旋糖酐等賦型劑來(lái)維持產(chǎn)品外形的技術(shù)偏見(jiàn)，同時(shí)降低了由于添加右旋糖酐等賦型劑帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)，安全性大大提高。
【具體實(shí)施方式】
[0035]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并非對(duì)本發(fā)明的限制，凡依照本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0036]實(shí)施例1注射用復(fù)方甘草酸苷處方(以1000支計(jì)，單位:g)
[0037]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由甘草酸苷、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、亞硫酸鈉和15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg~1OOmg,甘氨酸200mg~1000mg, L-鹽酸半胱氨酸1Omg~50mg,亞硫酸鈉8mg~40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg~250mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg~80mg,甘氨酸400mg~800mg, L-鹽酸半胱氨酸20mg~40mg,亞硫酸鈉16mg~32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯1OOmg~200mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-鹽酸半胱氨酸10mg，亞硫酸鈉8mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-鹽酸半胱氨酸20mg，亞硫酸鈉16mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-鹽酸半胱氨酸30mg，亞硫酸鈉24mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯150mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-鹽酸半胱氨酸40mg，亞硫酸鈉32mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物，其特征在于，每單位制劑的藥物組合物由以下組分組成:甘草酸苷l(shuí)OOmg，甘氨酸lOOOmg，L-鹽酸半胱氨酸50mg，亞硫酸鈉40mg, 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
9.一種權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的注射用復(fù)方甘草酸苷藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟:加入配制總量70%注射用水于不銹鋼容器中，控制注射用水的溫度在45°C~60°C，依次加入處方量的亞硫酸鈉、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯，攪拌使溶解；加入處方量的甘草酸苷，攪拌使完全溶解；加入處方量的甘氨酸，攪拌使完全溶解；加入處方量的L-鹽酸半胱氨酸,攪拌使完全溶解；測(cè)定溶液的pH值，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至6.2~6.4 ;加入配液量0.1% (w/v)的藥用炭，45°C~60°C保溫吸附15分鐘，攪拌，趁熱粗濾脫炭；加注射用水至全量，攪拌均勻后，測(cè)定PH值范圍控制在6.0~7.5之間，精濾，灌裝，半壓塞，冷凍干燥，軋蓋，燈檢，貼簽，包裝。
【文檔編號(hào)】A61K31/704GK103877582SQ201410117923
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】王穎 申請(qǐng)人:成都苑東藥業(yè)有限公司