丙型肝炎病毒復(fù)制的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及丙型肝炎病毒復(fù)制的抑制劑。本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑的式(I)化合物，此類化合物的合成，以及此類化合物在抑制HCVNS5A活性、治療或預(yù)防HCV感染、以及在基于細(xì)胞的系統(tǒng)中抑制HCV病毒復(fù)制和/或病毒產(chǎn)生中的應(yīng)用。--------(I)。
【專利說(shuō)明】丙型肝炎病毒復(fù)制的抑制劑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01080021629.4，申請(qǐng)日為2010年3月25日，發(fā)明名稱為“丙型肝炎病毒復(fù)制的抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本公開(kāi)涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制抑制劑的抗病毒化合物。該化合物被期望作用于HCV NS5A(非結(jié)構(gòu)5A)蛋白質(zhì)。也提供了包含此類化合物的組合物、此類化合物在治療HCV感染和/或減少HCV感染的可能性或癥狀嚴(yán)重程度中的應(yīng)用、用于抑制NS5A非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)功能的方法、和用于抑制HCV病毒復(fù)制和/或病毒產(chǎn)生的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染個(gè)體中引起慢性肝疾病諸如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康難題。目前對(duì)HCV感染的治療包括應(yīng)用單獨(dú)的重組干擾素-α或重組干擾素-α與核苷-類似物利巴韋林結(jié)合的免疫療法。
[0004]幾種病毒編碼酶是對(duì)于治療干預(yù)的推定目標(biāo)，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸殘基1-180)、解旋酶(NS3，全長(zhǎng))、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)和RNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
[0005]對(duì)于治療干預(yù)的一個(gè)確定目標(biāo)是HCV NS5A非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，其描述于例如Seng-LaiTan & Michael G.Katzej How Hepatitis C Virus Counteracts the InterferonResponse: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001)、和 Kyu-JinPark 等人，Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c~Jun N~terminal Kinasethrough Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2,278(33) J.BI0.CHEM.30711 (2003)中。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)NS5A是用于病毒復(fù)制和裝配的基本組分。NS5A中位于或接近已知磷酸化位點(diǎn)的突變可以影響用于在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中高水平復(fù)制的能力，提示NS5A磷酸化在病毒復(fù)制效率中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制劑可以弓丨起減少的病毒RNA復(fù)制。
[0006]NS5A是組織成三個(gè)分立(discreet)結(jié)構(gòu)域的鋅金屬蛋白。NS5A經(jīng)由N-端兩親性α -螺旋錨定位于RNA合成的膜結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)構(gòu)域I的晶體結(jié)構(gòu)證明NS5A可以作為二聚體存在，具有位于單體的界面處的大的推定RNA結(jié)合溝。Timothy L.Tellinghuisen等人，Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitisC viral replicase, 435 (7040) NATURE 374 (2005).Robert A.Love 等人，CrystalStructure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis CVirus, 89(3) J.VIROLOGY 4395-403 (2009).認(rèn)為 NS5A 與 RNA 的相互作用對(duì)于該蛋白質(zhì)在RNA復(fù)制中的功能是關(guān)鍵的。尚未對(duì)結(jié)構(gòu)域II或III獲得結(jié)構(gòu)信息。近來(lái)的遺傳作圖已顯示，盡管結(jié)構(gòu)域II中的某些殘基對(duì)于RNA復(fù)制是必要的，但結(jié)構(gòu)域II的許多部分和全部結(jié)構(gòu)域 III 是可有可無(wú)的。Timothy L.Tellinghuisen 等人，Identification ofresidues required for RNA replication in domains II and III of the hepatitisC virus NS5A protein, J.VIROLOGY 1073 (2008)。在結(jié)構(gòu)域 III 中構(gòu)建的突變導(dǎo)致可以維持RNA復(fù)制但在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生較低效價(jià)的感染病毒的病毒，證明RNA復(fù)制發(fā)生后關(guān)于 NS5A 的第二個(gè)不同的作用。Timothy L.Tellinghuisen 等人，Regulation ofHepatitis C Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3)PLOS PATHOGENS e1000032 (2008) ; Nicole Appel 等人，Mutational Analysis ofHepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A: Potential Role of DifferentialPhosphoryla ti on in RNA Replication and Identification of a Genetically FlexibleDomain, 79(5) J.VIROLOGY 3187 (2005)。與其他非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)不同，NS5A可以是反式互補(bǔ)的(trans-complemented),這與病毒復(fù)制酶外的功能一致。NS5A與眾多宿主-信號(hào)傳導(dǎo)途徑的相互作用已得到描述(Michael J.Gale Jr.等人，Evidence That HepatitisC Virus Resistance to Interferon Is Media ted through Repression of the PKRProtein Kinase by the Nonstructural 5A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997);Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuousprotein, 85 J.GEN.VIROLOGY 2485 (2004).)，提示該蛋白質(zhì)可將宿主細(xì)胞環(huán)境改變?yōu)橛欣诓《镜臓顟B(tài)，此事件可要求從復(fù)制復(fù)合物解離的NS5A形式。[0007]存在對(duì)于開(kāi)發(fā)用于HCV感染治療的有效療法的明顯和長(zhǎng)期需求。特別地，需求開(kāi)發(fā)用于治療HCV-感染患者的化合物和選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的化合物。
[0008]
【發(fā)明內(nèi)容】

本公開(kāi)涉及式(I)的新穎化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前體藥物或異構(gòu)體。這些化合物或是作為化合物或是他們的藥學(xué)上可接受的鹽(適當(dāng)時(shí))用在HCV(丙型肝炎病毒)NS5A(非結(jié)構(gòu)5A)蛋白質(zhì)的抑制、HCV感染的一種或多種癥狀的預(yù)防或治療、HCV病毒復(fù)制和/或HCV病毒產(chǎn)生的抑制中，和/或用作藥物組合物成分。作為藥物組合物成分，這些化合物——包括對(duì)此類化合物的水合物和溶劑合物的引用、和他們的鹽可為主要的活性治療劑，并且在適當(dāng)時(shí)可與其他治療劑結(jié)合，其他治療劑包括但不限于其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗。
[0009]更具體地，本公開(kāi)涉及式(I)化合物:
【權(quán)利要求】
1.具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
2.具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中: 所述
4.根據(jù)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中所述
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物,其中每一R1選自氫、鹵素、-CN和Cu烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中每一R1選自氫、氟和-CN。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中: 所述
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中: 所述
11.具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中W選自-CH2-、-NH-,-N (C1^6烷基)-、-C (O) -、-CH2NH-' -CH2N (C1^6 烷基)-、-CH2CH2-' -C (O) CH2-、-CH2C (O) -、-CH20_、-CH2CH2CH2-' -C (O) CH2CH2-' -CH2C (O) CH2-、_CH20CH2_、-CH2CH2C (O) -、-CH2CH2O-' -CH2CH2NH-' -CH2CH2N (CV6 烷基)_、-CH2NHCH2-、-CH2N (C1^6 烷基)CH2-、-NHCH2CH2-和-N (C1^6 烷基)CH2CH2-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中每一D獨(dú)立地選自單鍵、-C(O)
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物,其中每一D獨(dú)立地選自
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中每一E獨(dú)立地選自單鍵、-CH2NHC (O) -、-CH2N (CH3) C(O)-, -C (CH3) HNHC (O) -、-C (CH3) HN (CH3) C(O)-, -C (CH3) 2NHC (O)-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)-' -CH2NHC(O)O-, -CH2N(CH3)C(O)O-, -C(CH3)HNHC(O)O-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)O-、-C(CH3)2NHC(0)0-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)0-,、
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中每一E獨(dú)立地選自單鍵、
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中每一G獨(dú)立地選自: (a)具有O至4個(gè)取代基R11的Cu烷基， (b)3-至8-元碳環(huán)，其含有獨(dú)立地選自N、0和S的O至3個(gè)雜原子，且在N或C原子上具有O至3個(gè)取代基Rw ;和 (c)芳基環(huán)系統(tǒng)G’，其選自: (i)5-至7-元單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，和 (ii)8-至10-元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)， 并且所述芳基環(huán)系統(tǒng)G’含有獨(dú)立地選自N、0和S的O至4個(gè)雜原子，且在N或C原子上被O至3個(gè)取代基Rki取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中每一G獨(dú)立地選自: (a)氫，
(b)-CN, (c)具有I至3個(gè)取代基R11的Cu烷基，
每一 R11 獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-NCH3H、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、=NH, =NCH3、-C (O) H、-C (O)OH、-C (O) CH3> -C (O) OCH3> -NHC (O) H、-NHC (O) OH、-NHC (O) CH3> -NHC (O) 0CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戍基、環(huán)己基、吡喃基、吡略烷基、喊淀基、氧雜環(huán)戍基和氧雜環(huán)己基、苯基、吡淀基、嘧淀基和吡咯基，其中， 所述環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)戊基和氧雜環(huán)己基在N或C原子上被O至2個(gè)取代基R12取代，并且每一 R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羧基、CV6烷基、-O-C1^6烷基和-S-C^6烷基；并且所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基在N或C原子上被O至3個(gè)取代基R13取代，并且每一 R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、CV6烷基和含有獨(dú)立地選自N、0和S的O至3個(gè)雜原子的3-至8-元環(huán)烷基， (d)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)戊基和氧雜環(huán)己基，其在N或C原子上具有O至3個(gè)取代基Rltl,所述Rki獨(dú)立地選自氫、鹵素、羧基、C^6烷基、-O-Ch烷基、-S-CV6烷基、苯基和芐基，和 (e)芳基環(huán)系統(tǒng)G’，其選自:苯基、吡啶基和含有獨(dú)立地選自N和O的O至2個(gè)雜原子的9-元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中每一G獨(dú)立地選自具有I至2個(gè)取代基R11的CV4烷基，其中每一 R11 獨(dú)立地選自-OH、-NH2, -NCH3H, _N(CH3)2、-N(CH2CH3)2^ _C(0)0CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、苯基、批啶基、嘧啶基和吡咯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中: 所述
22.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中: 所述?選自
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物:

24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物:
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中所述被
26.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物:
27.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物:
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中所述
29.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求11的化合物，其中具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物是具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物:
30.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求11的化合物，其中: 所述
31.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求11的化合物，其選自: N-{4-[5-(乙酰基氨基)-1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]苯基}-1-(苯基乙?；?-L-脯氨酰胺； (2S)_1_(苯基乙?；?-N-{2-[4-({[(2S)-l_(苯基乙?；?吡咯燒-2-基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}吡咯烷-2-甲酰胺； 芐基(2S) -2- [ (2- {4- [ ({(2S)-1-[(芐基氧基)羰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯； 叔丁基{(IS)-2-[(2S)-2-{[4-(5-溴-1H-吡咯并[3，2_b]吡唳-2-基)苯基]氨基甲?；鶀吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}氨基甲酸酯； (2S) -N- {3-氯-2- [4- ({[ (2S) -1-(苯基乙?；?吡咯燒~2~基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S) -N- {3-氯-2- [4- ({[ (2S) -1-(苯基乙?；?吡咯燒~2~基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(苯基乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺；
32.權(quán)利要求書(shū)32缺失
33.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求11的化合物，其選自:
甲基[(251) _1_{ (25) -2-[5-(12-氟-10-{2-[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-咪唑-5-基}吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[^^-!-{^^。-^-^-^-[^^-!-{^^。-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6，6-二甲基吲哚并[I, 2-c] [I, 3]苯并噁嗪-10-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酷；
甲基[(251) _1_{ (25) -2`-[5-(12-氟-10-{2-[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁?；鶀吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6-甲基吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪-3-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯； 甲基[(2幻-1-{(25)-2-[5-(10-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_ 甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6_苯基吲哚并[l，2-c][l，3]苯并噁嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(25)-1-{(25)-2-[5-(10’-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_ 甲基丁?；鶀吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}螺[環(huán)己烷-1，6’-吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪]-3’-基)-1"_咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(2S)-1-{(2S) -2-[5- (I, 12- 二氟-10- {2_[ (2S) ~l~ {(2S) -2_[(甲氧基擬基)氨基]-3-甲基丁?；鶀吡咯烷-2-基]-1"-咪唑-5-基}吲哚并[l，2-c][l，3]苯并°惡嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(251) -1-{(2S) -2-[5-(12-氰基-10-{2-[ (2S) -1-{(2S) ~2~[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}吲哚并[1,2-c] [1,3]苯并囔嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；和 其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組 合物，其進(jìn)一步包含選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的第二治療劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療在需要其的受試者中的HCV引起的感染的藥物中的應(yīng)用。
38.治療HCV感染的患者的方法，包括施用一定量的根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物的步驟，所述量有效預(yù)防和/或治療在需要其的受試者中的HCV引起的感染。
39.治療HCV感染的患者的方法，包括施用一定量的根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物的步驟，所述量有效抑制HCV病毒復(fù)制和/或病毒產(chǎn)生。
【文檔編號(hào)】A61K31/553GK103880862SQ201410127412
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2009年3月27日
【發(fā)明者】C.A.科伯恩, J.A.麥考利, S.W.盧德默里爾, K.劉, J.P.瓦卡, H.吳, B.胡, R.索爾, F.孫, X.王, M.顏, C.張, M.鄭, B.鐘, J.朱 申請(qǐng)人:默沙東公司