雙磺酰胺類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類雙磺酰胺類化合物及其制備方法和用途。具體地，涉及一類具有式I結(jié)構(gòu)的雙磺酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，式I結(jié)構(gòu)的雙磺酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物及其在預(yù)防或治療與精氨酸加壓素V1a受體、精氨酸加壓素V1b受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病中的用途。
【專利說明】雙磺酰胺類化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類雙磺酰胺類化合物、其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]精氨酸加壓素(arginine vasopressin, AVP),又叫抗利尿激素、血管加壓素、是腦垂體分泌的一種肽類激素，經(jīng)受體-G蛋白-第二信使途徑，調(diào)節(jié)機體體液平衡等多種功能。AVP在調(diào)節(jié)人體游離水的重吸收、體液的等滲濃度、血液容積、血壓、細(xì)胞收縮、細(xì)胞增殖和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌等方面扮演著重要角色。
[0003]精氨酸加壓素通過與加壓素受體結(jié)合發(fā)揮各種生理作用。加壓素受體可分為Via、Vlb和V2 二種亞型。Vla受:體分布在血管平滑肌、肌細(xì)胞和血小板，參與血管收縮、血小板聚集和肝糖元分解；vib受體分布在腦垂體前葉，調(diào)控腎上腺皮質(zhì)激素的分泌；V2受體主要分布在腎臟的腎集合小管，調(diào)控游離水的重吸收。抑制精氨酸加壓素受體，可產(chǎn)生一系列生理作用。
[0004]研究表明，精氨酸加壓素受體拮抗劑在預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥中有積極作用。苯并氮雜卓類化合物考尼伐坦、托伐普坦等的開發(fā)已經(jīng)成為上述疾病治療藥物研發(fā)的熱點方向。這類化合物具有對精氨酸加壓素受體的拮抗活性，并因此可應(yīng)用于治療上述疾病。
[0005]作為上述疾病的治療藥物，苯并氮雜卓類化合物無論是在活性、副作用方面還是物化特性方面都還存在一定的不足。本發(fā)明提出一類雙磺酰胺類化合物，具有精氨酸加壓素拮抗作用，對上述疾病的治療和預(yù)防有著積極作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的一個目的是提供一類雙磺酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0007]本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有精氨酸加壓素受體拮抗活性，可用于預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥等疾病。
[0009]本發(fā)明的再一個目的在于，公開以該類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
[0010]現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0011]本發(fā)明具體涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，式I中: R1優(yōu)先為氫原子、鹵素、C1-C4低級烷基或鹵素取代的低級烷基； R2優(yōu)先為氫原子、鹵素、C1-C4低級烷基或鹵素取代的低級烷基； R3為C1-C6低級烷基、鹵素或者羥基取代的低級烷基或、
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，式I中: R1優(yōu)先為氯、氟、氫、甲基或者三氟甲基； R2優(yōu)先為氯、氟、氫或甲基； R3優(yōu)先為C1-C6低級烷基，氟、氯取代的低級烷基或
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是該化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸，或與檸檬酸、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸或衣康酸的有機羧酸，或者與甲磺酸或苯磺酸的有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~3任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:
6.根據(jù)權(quán)利要求1~3任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療與精氨酸加壓素Vla受體、精氨酸加壓素Vlb受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述的與精氨酸加壓素Vla受體、精氨酸加壓素Vlb受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病包括:高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥。
8.一種具有權(quán)利要求6~7任一項所述作用的藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán)利要求I~3任一項具有式I結(jié)構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
【文檔編號】A61P25/00GK103936713SQ201410133056
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】劉穎, 劉登科, 穆帥, 岳南, 張士俊, 譚初兵, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院