脫氫樅酸吲哚衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及脫氫樅酸吲哚衍生物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物上的用途。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的脫氫樅酸衍生物對(duì)7株腫瘤細(xì)胞，如人肝癌細(xì)胞（Hep-1、Huh7）、宮頸癌細(xì)胞（HeLa）、乳腺癌細(xì)胞（MCF7）、結(jié)腸癌細(xì)胞（Caco-2）、胃癌細(xì)胞（HGC-27）、肺癌細(xì)胞（HCC827）具有顯著的抑制作用，具有開發(fā)抗腫瘤藥物的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】脫氫樅酸吲哚衍生物、制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類脫氫揪酸吲哚雜環(huán)衍生物及其制備方法和在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是全世界死亡率最高的重大惡性疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年死于癌癥人數(shù)達(dá)150萬(wàn)，已居死因第一位。目前，化療仍是治療腫瘤的基本手段之一。然而現(xiàn)有的化療藥物仍存在較多的不足。這主要是因?yàn)榻^大多數(shù)抗腫瘤藥都屬于抗細(xì)胞增殖劑，如烷化劑、DNA結(jié)合劑等，其治療依據(jù)是腫瘤細(xì)胞具有更高的增殖率，因此并不是真正地選擇性作用于癌細(xì)胞。這導(dǎo)致大多數(shù)藥物存在選擇性低，對(duì)正常細(xì)胞毒性過(guò)大的問(wèn)題；腫瘤細(xì)胞在治療過(guò)程中易產(chǎn)生多藥耐藥性，造成化療失敗。因此，尋找療效強(qiáng)、選擇性高、安全性好的新型抗腫瘤藥物仍是現(xiàn)代癌癥研究一個(gè)重要的研究方向。
[0003]脫氫揪酸是松香中的一種天然二萜樹脂酸，在松香中約含5%，而在松香的主要深加工產(chǎn)品歧化松香中含量可達(dá)50%以上，是一種資源豐富的天然萜類化合物。許多天然的或半合成的脫氫揪酸衍生物具有多種生物活性，如抗菌、抗腫瘤、抗?jié)?、抗病毒、抗炎、抗氧化、免疫抑制等。特別是在抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)中，一些脫氫揪酸衍生物表現(xiàn)出了優(yōu)良的活性。例如，Matsushita等以脫氫揪酸為原料合成了醌類化合物cryptoquinone,該化合物表現(xiàn)出很強(qiáng)的體外細(xì)胞毒活性(Tetrahedron Lett.，2005, 46，3629-3632)；饒小平等將脫氫揪酸的羧基進(jìn)行衍生化，合成一系列的N，N-二烷基取代脫氫揪酸脲衍生物，這些衍生物能有效抑制肝癌細(xì)胞CMMC7721，IC5tl值為8.8~14.2 μ g/mL (Chem.Pharm.Bull.，2008，56，1575-1578);王恒山等合成了系列脫氫揪酸硫脲氨基膦酸酯衍生物，部分化合物具有較強(qiáng)細(xì)胞毒活性，能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549凋亡(Eur.J.Med.Chem.2013，69，508-520)。這些研究結(jié)果表明，脫氫揪酸作為一種前體化合物，在尋找新型抗腫瘤藥物的研究中具有較大的開發(fā)潛力。
[0004]許多雜環(huán)化合物具有特殊的生物活性，特別是含氮雜環(huán)化合物廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)。其中，吲哚雜環(huán)作為一種重要的藥效團(tuán)，出現(xiàn)在許多天然或人工合成的藥物分子中。許多具有11引哚基團(tuán)的化合物，如橢圓玫瑰樹堿(ellipticine)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)等，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，包括DNA結(jié)合，拓?fù)洚悩?gòu)酶、蛋白激酶、端粒酶抑制作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。某些化合物已經(jīng)作為藥物臨床使用或已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。因此，將吲哚雜環(huán)結(jié)構(gòu)接入脫氫揪酸分子母體上，可能達(dá)到增強(qiáng)生物活性的作用。
[0005]為了更深入研究脫氫揪酸雜環(huán)衍生物的構(gòu)效關(guān)系，本發(fā)明提供一種具有抗腫瘤活性的脫氫揪酸吲哚衍生物，該類衍生物是在脫氫揪酸分子B環(huán)引入吲哚基團(tuán)，并在吲哚基N原子上通過(guò)一個(gè)乙基接入不同的含氮側(cè)鏈。此類化合物的抗癌活性研究國(guó)內(nèi)外均未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明公開了一類脫氫揪酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式為下列通式(I):
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I所示結(jié)構(gòu)的脫氫松香酸吲哚衍生物1-n、1-O和1-P及其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.權(quán)利要求1所述的脫氫松香酸吲哚衍生物1-n和1-ο，其制備方法由如下:
3.如權(quán)利要求2所述的脫氫松香酸吲哚衍生物1-n和1-ο的制備方法，其特征為: (O脫氫揪酸(II)先后與氯化亞砜和甲醇反應(yīng)制得脫氫揪酸甲酯(III)的條件為:在加裝冷凝管和溫度計(jì)的三口圓底燒瓶中將脫氫揪酸溶于苯，緩慢加入氯化亞砜，脫氫揪酸和氯化亞砜的摩爾比為1: 1.5，加熱回流3h ;反應(yīng)結(jié)束后蒸去苯和多余的氯化亞砜，得到脫氫揪酰氯；向瓶中加入過(guò)量甲醇，脫氫揪酸和甲醇摩爾比為1:15，加熱回流211 ;反應(yīng)結(jié)束后蒸去溶劑，產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物脫氫揪酸甲酯； (2)脫氫揪酸甲酯(III)與三氧化鉻反應(yīng)得到7-羰基脫氫揪酸甲酯(IV)的條件為:a)在圓底燒瓶中將脫氫揪酸甲酯溶于冰醋酸，將三氧化鉻溶于乙酸/乙酸酐混合溶液，乙酸和乙酸酐體積比為1:2，脫氫揪酸甲酯和三氧化鉻摩爾比為1:1 ;b)在在0°C、攪拌的條件下下將三氧化鉻溶液緩慢滴加到脫氫揪酸甲酯溶液中，反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜；c)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑；d)產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，石油醚與丙酮的體積比為100:1，得到黃色油狀的7-羰基脫氫揪酸甲酯； (3)7-羰基脫氫揪酸甲酯(IV)與苯肼通過(guò)Fischer吲哚合成反應(yīng)生成脫氫揪酸吲哚衍生物(V)的條件為:a)在配備冷凝管的圓底燒瓶中，將化合物IV溶于無(wú)水乙醇中，加入苯肼鹽酸鹽和少量濃鹽酸，所述化合物IV與苯肼鹽酸鹽摩爾比為1:2，反應(yīng)混合物加熱回流3h ;b)反應(yīng)結(jié)束后，將混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑；c)產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，石油醚與丙酮的體積比為50:1，得到化合物V的白色固體； (4)脫氫揪酸吲哚衍生物(V)與1，2-二溴乙烷反應(yīng)得到N-溴乙基衍生物(VI)的條件為:a)在圓底燒瓶中，將化合物V溶于適量苯，向溶液中加入1，2-二溴乙烷、四丁基溴化銨和50%氫氧化鈉溶液；其中化合物V與1，2- 二溴乙烷和四丁基溴化銨的摩爾比為1:12: (0.03~0.05)，苯和氫氧化鈉溶液的體積比為1: (0.6~I)，混何物在室溫下攪拌12h ；b)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有機(jī)相,依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑；c)產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，石油醚與丙酮的體積比為100:1，得到化合物VI的黃色固體； (5)N-溴乙基衍生物(VI)與二羥乙胺發(fā)生取代反應(yīng)制得化合物(1-m)的條件為:a)在配有冷凝管的圓底燒瓶中，將化合物VI溶于適量乙腈，加入無(wú)水碳酸鉀、碘化鉀和二乙醇胺，化合物V1、無(wú)水碳酸鉀、碘化鉀和二乙醇胺的摩爾比為1:5:1:2，混合物加熱回流8h ；b)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冷水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有機(jī)相,依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑；c)產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，石油醚與丙酮的體積比為100:1，得到黃色膠狀的化合物1-m ; (6)化合物(1-m)與氯化亞砜反應(yīng)得到化合物(1-n)的條件為:a)在配有冷凝管的圓底燒瓶中，將化合物1-m溶于適量氯仿，逐滴加入氯化亞砜，化合物1-m與氯化亞砜的摩爾比為1: 4，反應(yīng)物加熱回流3h ；b)將反應(yīng)物冷卻至室溫，滴加甲醇分解過(guò)量的氯化亞砜，減壓濃縮除去溶劑；c)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，石油醚與丙酮的體積比為100:1，得到黃色膠狀的化合物1-n ； (7)化合物(1-n)與甲硫醇鈉反應(yīng)得到化合物(1-ο)的條件為:a)在配有冷凝管的圓底燒瓶中，將化合物1-n溶于適 量乙醇，室溫下加入甲硫醇鈉，化合物1-n和甲硫醇鈉摩爾比為1:6，反應(yīng)物加熱回流2h ;b)減壓濃縮除去溶劑，所得產(chǎn)物用硅膠柱層析進(jìn)行純化，石油醚與丙酮的體積比為100:1，得到黃色膠狀的化合物1-ο。
4.權(quán)利要求1所述的脫氫松香酸吲哚衍生物1-p，其制備方法由如下:化合物1-m與三溴化磷反應(yīng)得到化合物1-P
5.如權(quán)利要求4所述的脫氫松香酸吲哚衍生物1-p的制備方法，其特征為:化合物1-m與三溴化磷反應(yīng)得到化合物1-P的條件為:a)將化合物1-m溶于適量氯仿,逐滴加入三溴化磷，化合物1-m和三溴化磷的摩爾比為1: 4，混合物在室溫下攪拌2h，然后加熱到60°C，TLC檢測(cè)反應(yīng)；b)當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后,將混合物倒入冰水中,用飽和碳酸鈉溶液中和,然后用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相；有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除溶劑；c)產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，石油醚與丙酮的體積比為100:1，得到黃色膠狀的化合物1-p。
6.權(quán)利要求1所述的脫氫松香酸吲哚衍生物1-n、1-ο和1-p及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求5所述的脫氫松香酸吲哚衍生物1-n、1-ο和1-p及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述腫瘤為肝癌、宮頸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌及肺癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/403GK103896824SQ201410139482
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月8日
【發(fā)明者】谷文, 張廣, 王石發(fā) 申請(qǐng)人:南京林業(yè)大學(xué)