一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法
【專利摘要】一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，將主藥、溶劑和增稠劑混合均勻得到混合物A；再將天然高分子化合物加入水中得到混合物B；將混合物A和混合物B攪拌均勻得到混合物C；將明膠、增塑劑、遮光劑和水?dāng)嚢杈鶆颍玫交旌衔顳，再向混合物D中加入防腐劑和膠凝劑進(jìn)行溶膠，得到混合物E；最后壓丸、定型、洗丸、干燥，即得到復(fù)方益肝靈軟膠囊。本發(fā)明復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，在軟質(zhì)囊材中添加膠凝劑，在內(nèi)容物中添加天然高分子化合物，兩者在軟膠囊內(nèi)能形成骨架結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到緩釋的目的，制備得到的復(fù)方益肝靈軟膠囊，具有生物利用度高，服用方便，穩(wěn)定性且有一定緩釋作用。
【專利說明】一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]本品處方來自《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》第十二冊第126頁收載的復(fù)方益肝靈片，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)【W(wǎng)S3-B-2380-97】，是一種功能益肝滋腎，解毒祛濕。用于肝腎陰虛，濕毒未清引起的脅痛，納差，腹脹，腰酸乏力，尿黃等癥；或慢性肝炎轉(zhuǎn)氨酶增高者的片劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床用于治療上述病癥的常用藥物。
[0003]目前的制備方法為“取五味子lOOOg，搗碎，用30%乙醇浸泡I小時(shí)后，濾過，濾液棄去，生藥殘?jiān)稍?，粉碎成粗粉，?5%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次I小時(shí)，加醇量分別為4倍、3倍、3倍，合并提取液，靜置48小時(shí)，取上清液回收乙醇至相對密度為1.35~1.40 (80°C)，加90%乙醇I倍量回流提取2小時(shí)，提取液靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇并濃縮成相對密度1.30~1.32的稠膏，將五仁醇浸膏加入到基質(zhì)(溶劑)中，加熱使溶解，再加入益肝靈粉(水飛薊素)和適量蔗糖和淀粉，混勻，制顆粒，干燥，壓片，即得。原方以片劑形式運(yùn)用于臨床多年，療效確切。但片劑味苦，患者服用依從性差，原劑型含糖，適用人群受限，且片劑生物利用度低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，解決了現(xiàn)有片劑味苦，患者服用依從性差且生物 利用度低的問題。
[0005]本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施:
[0006]步驟1，
[0007]1.1:按質(zhì)量百分比分別稱取55~65%步驟I得到的主藥，30~40%的溶劑，2~5%的增稠劑，0.1~0.2%的天然高分子化合物，以上組分質(zhì)量百分比之和為100% ；
[0008]1.2:將主藥、溶劑和增稠劑，在60°C的加熱條件下，邊加熱邊攪拌，得到混合均勻的混合物A ;再將天然高分子化合物加入水中，水的質(zhì)量為天然高分子化合物的10倍，溶脹30min,在60°C的加熱條件下，邊加熱邊攪拌，使天然高分子化合物充分溶解，得到混合均勻的混合物B ;將混合物A和混合物B攪拌均勻得到混合物C ；
[0009]步驟2，
[0010]2.1:按質(zhì)量百分比分別稱取40~45%明膠，10~15%增塑劑，40~45%水，0.5~1%膠凝劑，0.8~1%防腐劑和0.2~0.4%遮光劑，以上組分質(zhì)量百分比之和為100% ；
[0011]2.2:將明膠、增塑劑、遮光劑和水?dāng)嚢杈鶆?，得到混合物D，再向混合物D中加入防腐劑和膠凝劑進(jìn)行溶膠，得到混合物E ;
[0012]步驟3，壓丸、定型、洗丸、干燥，即得到復(fù)方益肝靈軟膠囊。
[0013]本發(fā)明的特點(diǎn)還在于，[0014]步驟I中主藥的制備方法如下:
[0015]A:取五味子1000g,搗碎,用30%乙醇浸泡I小時(shí)后過濾,濾液棄去，生藥殘洛干燥，粉碎成粗粉，加75%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次I小時(shí)，加醇量分別為4倍、3倍、3倍，合并提取液，靜置48小時(shí)，取上清液回收乙醇至80°C下相對密度為1.35~1.40，加90%乙醇I倍量回流提取2小時(shí)，提取液靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮至膏狀，得到五仁醇浸膏；
[0016]B:將大孔樹脂于濃度為95%的乙醇溶液中浸洗8h，再用蒸餾水清洗大孔樹脂至無醇味，再將清洗后的大孔樹脂在濃度為5%的氫氧化鈉溶液中浸泡4h，用蒸餾水洗至大孔樹脂的PH值為7.0后，接著用濃度為5%鹽酸溶液將大孔樹脂浸泡4h，再用蒸餾水將鹽酸清洗后的大孔樹脂洗至PH值為7.0 ;最后將處理后的大孔樹脂濕法裝柱，一次完成，自然沉降；
[0017]C:將步驟A得到的五仁醇浸膏上步驟B處理后的大孔樹脂柱，用蒸餾水及濃度為20%~40%的乙醇水溶液依次對五仁醇浸膏進(jìn)行洗脫以去除雜質(zhì)，再用濃度為60%~70%的乙醇水溶液對五仁醇浸膏進(jìn)一步洗脫，收集濃度為60%~70%的乙醇洗脫液，取上清液回收乙醇，將上清液濃縮成60°C下相對密度為1.20~1.25的浸膏；
[0018]D:將步驟C得到的浸膏加入到I倍量的基質(zhì)中，加熱使溶解，再加入水飛薊素，攪勻，即得主藥。[0019]基質(zhì)與浸膏的質(zhì)量比為1:1，基質(zhì)為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、大豆色拉油、山梨醇、乙二醇中的一種。
[0020]步驟1.1中其中溶劑為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇
1000、大豆色拉油、山梨醇、乙二醇中的一種；增稠劑為蜂蠟、十八醇、硬脂酸鹽或角叉菜膠中的一種；天然高分子化合物為阿拉伯膠、瓜爾豆膠、殼多糖、脫乙酰殼多糖、黃原膠、海藻酸的堿金屬鹽、角叉菜膠或果膠中的一種。
[0021]步驟2.1中增塑劑為甘油、山梨醇、木糖醇中的一種；膠凝劑為氯化鉀、氯化鈣、氯化鋁、檸檬酸鈉、檸檬酸氫鈣或酒石酸鈣中的一種；所述防腐劑為濃度20%的尼泊金乙酯；所述遮光劑為流體氧化鐵、鈦白粉、亮藍(lán)色素、葡萄紫色素和胭脂紅色素中的一種。
[0022]本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，在軟質(zhì)囊材中添加膠凝劑，在內(nèi)容物中添加天然高分子化合物，兩者在軟膠囊內(nèi)能形成骨架結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到緩釋的目的，制備得到的復(fù)方益肝靈軟膠囊，具有生物利用度高，服用方便，穩(wěn)定性且有一定緩釋作用，克服了傳統(tǒng)片劑、普通軟膠囊患者依從性差、血藥濃度波動(dòng)大的問題。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0024]本發(fā)明復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施:
[0025]步驟1，
[0026]1.1:取五味子lOOOg，搗碎，用30%乙醇浸泡I小時(shí)后過濾，濾液棄去，生藥殘?jiān)稍?，粉碎成粗粉，?5%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次I小時(shí)，加醇量分別為4倍、3倍、3倍，合并提取液，靜置48小時(shí)，取上清液回收乙醇至80°C下相對密度為1.35~1.40，加90%乙醇I倍量回流提取2小時(shí)，提取液靜置24小時(shí)，取上清液回收
乙醇，濃縮至膏狀，得到五仁醇浸膏；[0027]1.2:將大孔樹脂于濃度為95%的乙醇溶液中浸洗8h，再用蒸餾水清洗大孔樹脂至無醇味，再將清洗后的大孔樹脂在濃度為5%的氫氧化鈉溶液中浸泡4h，用蒸餾水洗至大孔樹脂的PH值為7.0后，接著用濃度為5%鹽酸溶液將大孔樹脂浸泡4h，再用蒸餾水將鹽酸清洗后的大孔樹脂洗至PH值為7.0 ;最后將處理后的大孔樹脂濕法裝柱，一次完成，自然沉降；
[0028]1.3:將步驟1.1得到的五仁醇浸膏上步驟1.2處理后的大孔樹脂柱，用蒸餾水及濃度為20%~40%的乙醇水溶液依次對五仁醇浸膏進(jìn)行洗脫以去除雜質(zhì)，再用濃度為60%~70%的乙醇水溶液對五仁醇浸膏進(jìn)一步洗脫，收集濃度為60%~70%的乙醇洗脫液，取上清液回收乙醇，將上清液濃縮成60°C下相對密度為1.20~1.25的浸膏；
[0029]1.4:將步驟1.3得到的浸膏加入到基質(zhì)中，加熱使溶解，再加入水飛薊素，攪勻，即得主藥；
[0030]基質(zhì)與浸膏的質(zhì)量比為1:1，基質(zhì)為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、大豆色拉油、山梨醇、乙二醇中的一種；
[0031]步驟2，
[0032]2.1:按質(zhì)量百分比分別稱取55~65%步驟I得到的主藥，30~40%的溶劑，2~5%的增稠劑，0.1~0.2%的天然高分子化合物，以上組分質(zhì)量百分比之和為100% ；
[0033]其中溶劑為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、大豆色拉油、山梨醇、乙二醇中的一種；增稠劑為蜂蠟、十八醇、硬脂酸鹽或角叉菜膠中的一種?’天然高分子化合物為阿拉伯膠、瓜爾豆膠、殼多糖、脫乙酰殼多糖、黃原膠、海藻酸的堿金屬鹽、角叉菜膠或果膠中的一種；
[0034]2.2:將主藥、溶劑和`增稠劑，在60°C的加熱條件下，邊加熱邊攪拌，得到混合均勻的混合物A ;再將天然高分子化合物加入水中，水的質(zhì)量為天然高分子化合物的10倍，溶脹30min,在60°C的加熱條件下，邊加熱邊攪拌，使天然高分子化合物充分溶解，得到混合均勻的混合物B ;將混合物A和混合物B攪拌均勻得到混合物C ；
[0035]步驟3，
[0036]3.1:按質(zhì)量百分比分別稱取40~45%明膠，10~15%增塑劑，40~45%水，0.5~1%膠凝劑，0.8~1%防腐劑和0.2~0.4%遮光劑，以上組分質(zhì)量百分比之和為100% ；
[0037]其中增塑劑為甘油、山梨醇、木糖醇中的一種；膠凝劑為氯化鉀、氯化鈣、氯化鋁、檸檬酸鈉、檸檬酸氫鈣或酒石酸鈣中的一種；防腐劑為濃度20%的尼泊金乙酯；遮光劑為流體氧化鐵、鈦白粉、亮藍(lán)色素、葡萄紫色素和胭脂紅色素中的一種；
[0038]3.2:將明膠、增塑劑、遮光劑和水?dāng)嚢杈鶆?，得到混合物D，再向混合物D中加入防腐劑和膠凝劑進(jìn)行溶膠，得到混合物E ;
[0039]步驟4，壓丸、定型、洗丸、干燥，即得到復(fù)方益肝靈軟膠囊。
[0040]本發(fā)明復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，在軟質(zhì)囊材中添加膠凝劑，在內(nèi)容物中添加天然高分子化合物，兩者在軟膠囊內(nèi)能形成骨架結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到緩釋的目的，制備得到的復(fù)方益肝靈軟膠囊，具有生物利用度高，服用方便，穩(wěn)定性且有一定緩釋作用，克服了傳統(tǒng)片劑、普通軟膠囊患者依從性差、血藥濃度波動(dòng)大的問題。
[0041]本發(fā)明復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，軟質(zhì)囊材中含有遮光劑，遮光劑選自流體氧化鐵、鈦白粉、亮藍(lán)色素、葡萄紫色素、胭脂紅色素中的一種，使軟膠囊中的藥物避免光的照射，使藥品更穩(wěn)定。
[0042]臨床研究資料:
[0043]陜西省人民醫(yī)院、陜西省中醫(yī)醫(yī)院研究院附屬醫(yī)院、西安醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院從2007年7月至2009年7月進(jìn)行了 220例試驗(yàn)、90例對照的臨床觀察
[0044]1.慢性乙型病毒性肝炎
[0045]70例患者經(jīng)臨床診斷為慢性病毒性肝炎，隨機(jī)分組，對照組30例，試驗(yàn)組40例。對照組使用北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的復(fù)方益肝靈片，口服，每次4片，3次/d，療程2個(gè)月；試驗(yàn)組使用本發(fā)明制備的復(fù)方益肝靈軟膠囊，每次4粒，3次/d，口服，療程2個(gè)月。兩組均不用其他退黃、降轉(zhuǎn)氨酶以及抗病毒藥物。分別觀察患者癥狀、體征、肝功能及乙肝病毒標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)情況。
[0046]治療結(jié)果:
[0047](I)試驗(yàn)組與對照組降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SALT)作用比較
[0048]試驗(yàn)組SALT復(fù)常率為50%，有效率30%，總有效率80%，對照組分別為16.67%，33.33%，50%，兩組相比有顯著差異(X2=I0.109，Ρ〈0.01)。
[0049](2)試驗(yàn)組與對照組降低血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(SAST)作用比較
[0050]試驗(yàn)組SAST復(fù)常率為46.67%，有效率30%，總有效率76.67%，對照組分別為10.71%，32.14%，42.85%，兩組相比有顯著差異(Χ2=7.556，Ρ〈0.05)。兩組對降低血清膽紅素和升高A/G比值無明顯差異。
[0051](3)對乙型肝炎病`毒標(biāo)記轉(zhuǎn)換及病毒滴定度測定影響
[0052]試驗(yàn)組治療前HBsAg (+) 24 例，HBeAg (+) 18 例，HBeAb (+) 20 例，抗 HBc (+) 40 例，治療后HBsAg (+) 23例，HBeAg (+) 17例，HBeAb (+) 20例，抗HBc (+) 40例；對照組治療前HBsAg (+) 20 例，HBeAg (+) 15 例，HBeAb (+) 14 例，抗 HBc (+) 30 例，治療后 HBsAg (+) 20 例，HBeAg (+) 15 例，HBeAb (+) 24 例，抗 HBc (+) 30 例。
[0053]乙型肝炎病毒滴定度測定治療組治療前平均值，HBsAg40.3，HBeAg33.4，HBeAb21.5，抗 HBc0.07 ;治療后 HBsAg33.5，HBeAg22.9，HBeAb24.6，抗 HBc0.06。從以上可看出兩組治療對乙型肝炎病毒標(biāo)記轉(zhuǎn)換均沒有明顯影響，但平均滴定度下降試驗(yàn)組HBsAg為16.8%，比對照組3.9%有差別(P〈0.05)，HBeAg試驗(yàn)組平均下降31.4%，而對照組則升高24.2%，兩組有顯著差別(P〈0.01)，其他無區(qū)別。
[0054](4)兩組治療前后癥狀改善半定量比較
[0055]試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組(t=2.67，P〈0.01)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。綜合療效判定見表1。
[0056]表1復(fù)方益肝靈軟膠囊與復(fù)方益肝靈片綜合療效判定
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，其特征在于，具體按照以下步驟實(shí)施: 步驟1， 1.1:按質(zhì)量百分比分別稱取55~65%步驟I得到的主藥，30~40%的溶劑，2~5%的增稠劑，0.1~0.2%的天然高分子化合物，以上組分質(zhì)量百分比之和為100% ； 1.2:將主藥、溶劑和增稠劑，在60°C的加熱條件下，邊加熱邊攪拌，得到混合均勻的混合物A ;再將天然高分子化合物加入水中，水的質(zhì)量為天然高分子化合物的10倍，溶脹30min,在60°C的加熱條件下，邊加熱邊攪拌，使天然高分子化合物充分溶解，得到混合均勻的混合物B ;將混合物A和混合物B攪拌均勻得到混合物C ； 步驟2， 2.1:按質(zhì)量百分比分別稱取40~45%明膠，10~15%增塑劑，40~45%水，0.5~1%膠凝劑，0.8~1%防腐劑和0.2~0.4%遮光劑，以上組分質(zhì)量百分比之和為100% ； 2.2:將明膠、增塑劑、遮光劑和水?dāng)嚢杈鶆?，得到混合物D，再向混合物D中加入防腐劑和膠凝劑進(jìn)行溶膠，得到混合物E ; 步驟3，壓丸、定型、洗丸、干燥，即得到復(fù)方益肝靈軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，其特征在于，步驟I中主藥的制備方法如下: A:取五味子lOOOg， 搗碎，用30%乙醇浸泡I小時(shí)后過濾，濾液棄去，生藥殘?jiān)稍铮鬯槌纱址?，?5%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次I小時(shí)，加醇量分別為4倍、3倍、3倍，合并提取液，靜置48小時(shí)，取上清液回收乙醇至80°C下相對密度為1.35~1.40，加90%乙醇I倍量回流提取2小時(shí)，提取液靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮至膏狀，得到五仁醇浸膏； B:將大孔樹脂于濃度為95%的乙醇溶液中浸洗8h，再用蒸餾水清洗大孔樹脂至無醇味，再將清洗后的大孔樹脂在濃度為5%的氫氧化鈉溶液中浸泡4h，用蒸餾水洗至大孔樹脂的PH值為7.0后，接著用濃度為5%鹽酸溶液將大孔樹脂浸泡4h，再用蒸餾水將鹽酸清洗后的大孔樹脂洗至PH值為7.0 ;最后將處理后的大孔樹脂濕法裝柱，一次完成，自然沉降； C:將步驟A得到的五仁醇浸膏上步驟B處理后的大孔樹脂柱，用蒸餾水及濃度為20%~40%的乙醇水溶液依次對五仁醇浸膏進(jìn)行洗脫以去除雜質(zhì)，再用濃度為60%~70%的乙醇水溶液對五仁醇浸膏進(jìn)一步洗脫，收集濃度為60%~70%的乙醇洗脫液，取上清液回收乙醇，將上清液濃縮成60°C下相對密度為1.20~1.25的浸膏； D:將步驟C得到的浸膏加入到I倍量的基質(zhì)中，加熱使溶解，再加入水飛薊素，攪勻，SP得主藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，其特征在于，基質(zhì)與浸膏的質(zhì)量比為1:1，基質(zhì)為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、大豆色拉油、山梨醇、乙二醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，其特征在于，步驟1.1中其中溶劑為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、大豆色拉油、山梨醇、乙二醇中的一種；增稠劑為蜂蠟、十八醇、硬脂酸鹽或角叉菜膠中的一種；天然高分子化合物為阿拉伯膠、瓜爾豆膠、殼多糖、脫乙酰殼多糖、黃原膠、海藻酸的堿金屬鹽、角叉菜膠或果膠中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方益肝靈軟膠囊的制備方法，其特征在于，步驟2.1中增塑劑為甘油、山梨醇、木糖醇中的一種；膠凝劑為氯化鉀、氯化鈣、氯化鋁、檸檬酸鈉、檸檬酸氫鈣或酒石酸鈣中的一種；所述防腐劑為濃度20%的尼泊金乙酯；所述遮光劑為流體氧化鐵、鈦白粉、亮藍(lán)色素、葡萄紫色素和`胭脂紅色素中的一種。
【文檔編號(hào)】A61K36/57GK103860732SQ201410143084
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月10日
【發(fā)明者】呂卓, 衛(wèi)東, 張明 申請人:西安大唐制藥集團(tuán)有限公司