用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物，包括靶向藥物，化療藥物和中藥，其中靶向藥物選自硼替佐米、伊馬替尼、吉非替尼和舒尼替尼中的一種或多種；化療藥物選自5-氟尿嘧啶、卡鉑、表柔比星、阿霉素和氟達拉濱中的一種或多種；中藥選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。本發(fā)明所述藥物組合物用于治療非小細胞肺癌均具有顯著的協(xié)同治療作用，相對于單一的藥物治療能夠顯著的增強抑癌效果，減少藥物用量，降低化療藥物的毒副作用。
【專利說明】用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術領域】，具體涉及用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物及其在治療非小細胞肺癌方面的應用。
【背景技術】
[0002]肺癌是肺組織內(nèi)細胞生長失去控制而導致的一種疾病。近50年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年增長，已經(jīng)從20世紀的一種罕見疾病發(fā)展為當今的全球頭號癌癥殺手。據(jù)統(tǒng)計，在工業(yè)化國家和我國許多城市中，肺癌的發(fā)病率位列男性常見腫瘤第一位和女性常見惡性腫瘤第二位，并且成為惡性腫瘤中最常見的死亡原因。預計到2025年，我國每年僅死于肺癌的人數(shù)將接近100萬，成為世界第一肺癌大國。
[0003]根據(jù)肺癌細胞的分化程度和形態(tài)特征，臨床上主要將肺癌分為小細胞肺癌(smallcell lung cancer, SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)兩大類,其中非小細胞肺癌占到85%左右。在全球范圍NSCLC導致的死亡人數(shù)比前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的總和還多。由于NSCLC患者早期無明顯特征，盡管診斷方法和治療手段已經(jīng)有了很大的進步，70%的NSCLC癌患者初次確診時仍已處于癌癥晚期，其中約40%的患者失去手術治療的機會。因此，化療和靶向治療對于晚期NSCLC癌患者至關重要。
[0004]然而由于化療不具選擇性，難于在腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，現(xiàn)行的化療方法只對不到50%的NSCLC病人有一定作用，幾乎所有的病人在化療過程中都會轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幮苑伟?，導致?療失效。單純的提高化療藥物濃度又受到全身毒性反應的限制。
[0005]為了克服化療藥物的缺陷，人們開始發(fā)展以細胞受體，關鍵基因和調(diào)控分子為靶點的分子靶向治療。目前應用于臨床治療的分子靶向藥物已有十多種。例如，靶向在慢性髓性白血病的發(fā)展中起重要作用的Abl激酶的伊馬替尼，以及靶向于表皮生長因子受體相關酪氨酸激酶的伊馬替尼和舒尼替尼，和通過靶向抑制蛋白酶體來阻止細胞凋亡相關蛋白質(zhì)代謝的硼替佐米。相對于傳統(tǒng)的化療手段，靶向藥物治療具有選擇性強，副作用小的特點，在腫瘤治療中的應用已經(jīng)變得越來越廣泛。然而，靶向藥物的臨床應用也遇到許多困難。靶向藥物的費用十分高昂，其有效性因個人體質(zhì)不同差異非常巨大，所以并不是每個人在花費了想當昂貴的治療費用之后都能收獲滿意的效果。另外靶向藥物在使用過程中也不可避免的會出現(xiàn)耐藥性現(xiàn)象。
[0006]相對于西藥治療，中醫(yī)藥在癌癥治療中同樣不可或缺。中藥可以提高患者免疫功能以及抗癌能力，有助于患者順利度過康復期.然而，單純的中藥治療存在見效慢、療效不確切等劣勢，很少作為癌癥治療的主要手段。
[0007]因此，當前癌癥綜合治療的主要目標之一就是尋找一種能夠顯著提高療效同時也有效的減少已有藥物用量并降低癌細胞藥物耐受性的治療策略。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種包含靶向藥物、化療藥物和中藥的抗癌藥物組合物。具體而言，本發(fā)明的藥物組合物是以特定的比例混合靶向藥物、化療藥物和中藥，所述的的靶向和化療藥物同時給藥，優(yōu)選的，所述的靶向藥、化療藥和中藥同時給藥。
[0009]所述藥物組合對NSCLC具有特異的協(xié)同治療作用。
[0010]在本發(fā)明中，“靶向藥物”指針對腫瘤的特異性分子靶點設計的抗腫瘤治療特異性強、治療效果明顯，同時對正常組織細胞損傷較小，不良反應較輕的化合物。本發(fā)明中優(yōu)選的靶向藥物選自硼替佐米、伊馬替尼、吉非替尼和舒尼替尼中的一種或多種。硼替佐米是一種誘導細胞凋亡的蛋白酶體抑制劑，能夠阻止癌細胞分解細胞凋亡相關蛋白。主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤。伊馬替尼是一種Abl-Ber酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療在慢性粒細胞性白血病。吉非替尼是一種表皮細胞生長因子受體抑制劑，主要用于治療晚期NSCLC。舒尼替尼作用于血小板衍化生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體，主要用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。
[0011]“化療藥物”指通過阻斷細胞分裂以抑制癌細胞的生長的化學藥物。本發(fā)明中優(yōu)選的化療藥物選自5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、卡鉬、阿霉素和表柔比星中的一種或多種。5-氟尿嘧啶和氟達拉濱屬于抗代謝類藥物?？ㄣf是一種DNA交聯(lián)劑。阿霉素和表柔比星屬于拓撲酶抑制劑類藥物。
[0012]“中藥”指能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥抗癌防癌傳統(tǒng)治則扶正固本、清熱解毒、行氣活血、軟堅化堅的中草藥。本發(fā)明中優(yōu)選的中藥選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
[0013]丹參,本品為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根莖。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。味苦，微寒；歸心、肝經(jīng)。具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的功能。
[0014]黃苗，本品為豆科植物蒙古黃苗Astragalus membranaceus (Fisch.)Bge.var.mongholicus (Bge.) Hsiao 或膜莢黃苗 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去須根及根頭，曬干。味甘，溫；歸肺、脾經(jīng)。具有補氣固表，利尿托毒，排胺，斂瘡生肌的功能。
[0015]蘇木,本品為豆科云實屬植物蘇木Caesalpinia sappan L.的干燥心材。多于秋季采伐，除去白色邊材，干燥。味甘咸，平，無毒；歸心、肝、脾經(jīng)。具有活血祛瘀，消腫定痛的功能。
[0016]白頭翁，茛科植物白頭翁Pulsatilla chinensis (Bge.) Regel的干燥根。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。味苦，寒；歸胃、大腸經(jīng)。具有清熱解毒，涼血止痢的功能。
[0017]馬齒筧,本品為馬齒覓科植物馬齒覓Portulaca oleracea L.,以全草入藥。味酸，寒；入大腸，肝、脾經(jīng)。具有清熱利濕，涼血解毒的功能。
[0018]在上述藥物組合物中，優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為5-氟尿嘧啶。
[0019]作為一種優(yōu)選實施例，本發(fā)明的藥物組合物中的靶向藥物為吉非替尼，化療藥物為5-氟尿嘧啶。
[0020]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為卡鉬。
[0021]優(yōu)選的，所述靶向藥物為伊馬替尼，所述化療藥物為5-氟尿嘧啶。
[0022]優(yōu)選的，所述靶向藥物為舒尼替尼，所述化療藥物為5-氟尿嘧啶。[0023]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為表柔比星。
[0024]優(yōu)選的，所述靶向藥物為舒尼替尼，所述化療藥物為阿霉素。
[0025]優(yōu)選的，所述靶向藥物為伊馬替尼，所述化療藥物為阿霉素。
[0026]優(yōu)選的，所述靶向藥物為吉非替尼，所述化療藥物為阿霉素。
[0027]優(yōu)選的，所述靶向藥物為舒尼替尼，所述化療藥物為表柔比星。
[0028]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為氟達拉濱。
[0029]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為5-氟尿嘧啶，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
[0030]優(yōu)選的，所述靶向藥物為吉非替尼，所述化療藥物為5-氟尿嘧啶，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中一種。
[0031]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為卡鉬，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中一種。
[0032]優(yōu)選的，所 述靶向藥物為伊馬替尼，所述化療藥物為5-氟尿嘧啶，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中一種或多種。
[0033]優(yōu)選的，所述靶向藥物為舒尼替尼，所述化療藥物5-氟尿嘧啶，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中一種或多種。
[0034]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為表柔比星，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中一種或多種。
[0035]優(yōu)選的，所述靶向藥物為舒尼替尼，所述化療藥物為阿霉素，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中一種或多種。
[0036]優(yōu)選的，所述靶向藥物為伊馬替尼，所述化療藥物為阿霉素，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
[0037]優(yōu)選的，所述靶向藥物為吉非替尼，所述化療藥物為阿霉素，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
[0038]優(yōu)選的，所述靶向藥物為舒尼替尼，所述化療藥物為表柔比星，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
[0039]優(yōu)選的，所述靶向藥物為硼替佐米，所述化療藥物為氟達拉濱，所述中藥為選自丹參、黃芪、蘇木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
[0040]本發(fā)明的藥物組合物在用于制備非小細胞肺癌藥物中的應用。
[0041]本發(fā)明通過系統(tǒng)的研究不同抗癌藥物組合對NSCLC的組合治療作用。發(fā)現(xiàn)特定的靶向藥物、化療藥物和中藥具有不同程度的協(xié)同增效作用。細胞實驗證明本發(fā)明所述藥物組合可有效的殺死肺癌細胞，抑制肺癌細胞增殖。本方法可以有效的減少藥物用量，降低藥物毒性，克服單一藥物抗性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0042]圖1:不同藥物單獨作用下A549細胞的生長曲線。(A)硼替佐米作用下A549細胞的生長曲線；(B)吉非替尼作用下A549細胞的生長曲線；(C)伊馬替尼作用下A549細胞的生長曲線；(D)舒尼替尼作用下A549細胞的生長曲線；(E)5-氟尿嘧啶作用下A549細胞的生長曲線；(F)氟達拉濱作用下A549細胞的生長曲線；(G)表柔比星作用下A549細胞的生長曲線；(H)阿霉素作用下A549細胞的生長曲線；(I)卡鉬作用下A549細胞的生長曲線。
[0043]圖2:不同藥物組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線。(A)硼替佐米和5_氟尿嘧啶的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(B)吉非替尼和5-氟尿嘧啶的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(C)硼替佐米和卡鉬的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；⑶伊馬替尼和5-氟尿嘧啶的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(E)舒尼替尼和5-氟尿嘧啶的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(F)硼替佐米和表柔比星的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(G)舒尼替尼和阿霉素的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(H)伊馬替尼和阿霉素的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(I)吉非替尼和阿霉素的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(J)舒尼替尼和表柔比星的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；(K)硼替佐米和氟達拉濱的組合作用下A549細胞的Fa-CI曲線；
【具體實施方式】
[0044]下面結(jié)合圖表和實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0045]實施例1:評估了不同靶向藥物與化療藥物的組合對NSCLC細胞系的作用。
[0046]細胞培養(yǎng):實驗中所測試的NSCLC細胞系為獲自ATCC的A549細胞。所用細胞培養(yǎng)基為補充有10%胎牛血清(FBS)、100U / mL盤尼西林和IOOyg / mL鏈霉素的RPMImediuml640培養(yǎng)液，在37°C、體積分數(shù)為5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，細胞呈貼壁生長，實驗時均取對數(shù)生長期細胞。
[0047]篩選分兩部分進行:
[0048]a.在第一組實驗中，測定暴露于NSCLC細胞系中72小時之后各藥物的半數(shù)抑制濃度(IC5tl)值。具體步驟如下:
[0049]收集對數(shù)期細胞，接種于96孔板，每孔加入100 μ L，調(diào)整細胞懸液濃度使得每孔含有2000-4000個細胞。培養(yǎng)24小時后，將細胞暴露于不同濃度的藥物中。藥物濃度保持
7-8個濃度梯度，并設空白組和陽性對照組，每濃度設5個復孔。培養(yǎng)72小時后，每孔加入20 μ L MTT溶液(5mg / ml，即0.5% MTT)，繼續(xù)培養(yǎng)4h, 2000r / min離心96孔板，利用虹吸原理棄去培養(yǎng)液。每孔加入150 μ L 二甲基亞砜，置搖床上振蕩lOmin。在酶標儀490nm波長處測量各孔的吸光值(OD值)。按下列公式計算細胞生長抑制率:生長抑制率=(1-實驗組吸光度值/對照組吸光度值)X 100%。實驗重復三次。繪制劑量效應曲線(圖1)并計算每種藥物的IC5tl值如表1所示。
[0050]表1:單一藥物的作用于NSCLC細胞系IC5tl值
[0051]
【權利要求】
1.用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括靶向藥物、化療藥物和中藥；其中，所述的的靶向和化療藥物同時給藥，所述的靶向藥、化療藥和中藥同時給藥。
2.根據(jù)權利要求1所述的用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物，其中所述靶向藥物選自硼替佐米、伊馬替尼、吉非替尼和舒尼替尼中的一種或多種。
3.根據(jù)權利要求1所述的用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物，其中所述化療藥物選自5-氟尿嘧啶、卡鉬、表柔比星、阿霉素和氟達拉濱中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1所述的用于治療非小細胞肺癌的藥物組合物，其中所述中藥選自丹參、黃芪、蘇 木、白頭翁和馬齒筧中的一種或多種。
5.權利要求1-4中任一項的藥物組合物在用于制備非小細胞肺癌藥物中的應用。
【文檔編號】A61K36/537GK103948689SQ201410151272
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月15日 優(yōu)先權日:2014年4月15日
【發(fā)明者】王永華, 李鵬, 武子寅, 李丕棟, 汪紀楠, 周偉, 汝錦龍 申請人:西北農(nóng)林科技大學