一種含有四環(huán)素的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合物,包含四環(huán)素與選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉑或阿霉素中的至少一種抗癌藥物組合,以及這些組合在用于制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】一種含有四環(huán)素的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明 涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及四環(huán)素與其他抗癌藥物形成的藥物組合物用于非小細(xì)胞肺癌的治療,特別是選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素等其他抗癌藥物的組合。
【背景技術(shù)】
[0002]肺癌是全球癌癥患者的第一殺手,由于其診斷上的延遲,每年死于肺癌的患者數(shù)高達(dá)138萬,占據(jù)所有惡性腫瘤患者死亡數(shù)的18%,而在我國,這一數(shù)字更高?!兜谌稳珖酪蛘{(diào)查》結(jié)果顯示過去三十年,肺癌的死亡率占全部惡性腫瘤死亡的22.7%,上升了465%。以北京為例,從2001年-2010年肺癌的發(fā)病率增加了 56%。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)到2025年,中國每年新增肺癌患者數(shù)目將超過100萬。
[0003]目前,對(duì)于惡性腫瘤的治療,手術(shù)仍是主要手段,但不到30%的患者存在手術(shù)治療機(jī)會(huì)。并且肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,因此降低手術(shù)后復(fù)發(fā)率至關(guān)重要,而術(shù)后患者的輔助化療或靶向治療無疑是降低死亡率的重要手段。
[0004]常規(guī)化療藥物是通過對(duì)細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用的,由于不能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞,因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殃及正常細(xì)胞。目前已經(jīng)有超過50種化療藥物,而無論是老藥還是新型的化療藥物,長期使用化療藥物不僅容易產(chǎn)生耐藥性,同時(shí)都伴隨著明顯的副作用,包括更高風(fēng)險(xiǎn)的腹瀉、皮疹和高血壓等。例如:順鉬適用于多種惡性腫瘤的治療,包括卵巢癌,前列腺,宮頸癌,肺癌,頭頸部癌和膀胱癌等,但是會(huì)帶來嚴(yán)重的劑量限制性毒作用如耳毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性等;氟達(dá)拉濱是腺嘌呤核酸類似物,是抗病毒試劑阿糖腺苷的氟化核酸類似物,服用氟達(dá)拉濱后常見的并發(fā)癥有呼吸道感染和發(fā)燒,此外還有可能導(dǎo)致肺炎、細(xì)菌感染等疾病。長期的使用氟達(dá)拉濱還會(huì)抑制生物體的免疫反應(yīng)。
[0005]由于化療法低特異性和高副作用等弊端,靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。靶向藥物是針對(duì)腫瘤基因開發(fā)的,它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的特征性位點(diǎn),通過與之結(jié)合(或類似的其他機(jī)制),阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長、增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而殺滅腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖。目前靶向藥物多用于單獨(dú)使用或和化療藥物配合使用。需要注意的是,靶向藥物也并非毫無副作用,目前對(duì)于化療藥物和靶向藥物的副作用還沒有很好的預(yù)防性措施。
[0006]無論是化療藥物和靶向藥物,其高昂的治療費(fèi)用是癌癥高死亡率的主要原因。2008年調(diào)查結(jié)果顯示全球范圍內(nèi)癌癥造成的經(jīng)濟(jì)影響高達(dá)8950億美元,占世界⑶P的
1.5%,其中肺癌的治療費(fèi)用支出居于首位,約1880億美元,這個(gè)數(shù)字還不包括癌癥治療的直接費(fèi)用。每年醫(yī)藥市場都會(huì)涌入更多的癌癥新藥,然而癌癥藥物價(jià)格卻在逐步上漲,與十年前相比,新型抗癌藥的價(jià)格超過過去的2倍。高額的治療費(fèi)用使中低收入人群不能及時(shí)診斷預(yù)防癌癥的發(fā)生,從而錯(cuò)過最佳的治療期,甚至由于無法負(fù)擔(dān)高昂的治療費(fèi)用而過早放棄治療。
[0007]因此,研發(fā)價(jià)格低廉、劑量小、毒副作用小的抗腫瘤新藥是目前當(dāng)今探索治療癌癥新藥的焦點(diǎn)。四環(huán)素作為老牌的廣譜抗菌藥,由于其低廉的價(jià)格和極低的毒副作用,廣泛用于治療人類與動(dòng)物的細(xì)菌感染以預(yù)防瘧疾等疾病。早期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四環(huán)素可用于治療NSCLC惡性胸腔積液,本發(fā)明證實(shí)四環(huán)素與抗癌藥物組合,對(duì)于非小細(xì)胞肺癌A549,這些成分在低劑量下有明顯的協(xié)同抗癌作用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種,價(jià)格低廉、劑量小、毒副作用小的抗癌藥物組合物。我們已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)四環(huán)素能夠協(xié)同地增強(qiáng)其他抗癌藥物,特別是硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素等抗癌藥物的效能,因此它們可以成功地應(yīng)用于治療癌癥的聯(lián)合治療中。
[0009]在本發(fā)明中,我們提供了包括四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的用于治療肺癌的藥物組合。并涉及上述藥物組合用于治療癌癥的藥物、試劑盒以及四環(huán)素在制備聯(lián)合治療的藥物中的用途。[0010]在本發(fā)明的實(shí)施方案中,我們提供了一種藥物組合物,包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及同時(shí)給予治療有效劑量的選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物。兩種藥物可以形成同一組合物的一部分,或者作為用于在相同時(shí)間給藥的單獨(dú)的組合物來提供。
[0011 ] 在一種優(yōu)選實(shí)施例中,所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是硼替佐米或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0012]優(yōu)選的,所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是氟達(dá)拉濱或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0013]優(yōu)選的,所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是伊馬替尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0014]優(yōu)選的,所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是順鉬或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0015]優(yōu)選的,所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0016]在另一方面,本發(fā)明包括四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療肺癌的藥物中的用途。在另一方面,本發(fā)明包括選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物在制備用于治療肺癌的藥物中的用途。
[0017]在另一方面,本發(fā)明包括上述的藥物組合物在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用。在另一方面,本發(fā)明還包括一種用于治療肺癌的試劑盒,其包括四環(huán)素劑型或其藥物學(xué)上可接受的鹽的劑型,和/或選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的劑型,其包括用于至少一個(gè)周期的劑量單位的四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的產(chǎn)品,和/或至少一個(gè)周期的劑量單位的選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的產(chǎn)品,以及關(guān)于兩種藥物組合使用的說明書。
[0018]在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及一種應(yīng)用四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的協(xié)同組合。協(xié)同作用的表征可以通過測(cè)試組合和分析結(jié)果,例如通過Chou-Ta I ay I a方法獲得。參照實(shí)施例1至5說明這一點(diǎn)。[0019]本發(fā)明中使用的術(shù)語“肺癌”意指人類肺部組織內(nèi)細(xì)胞生長失去控制的疾病。包括腫瘤、瘤變以及任何其他引起惡性組織或細(xì)胞的疾病,包括非小細(xì)胞肺癌,小細(xì)胞肺癌和其他類別的肺癌,優(yōu)選的,本發(fā)明中的藥物組合物用于制備非小細(xì)胞肺癌治療藥物的用途。本發(fā)明中使用的術(shù)語“治療”意指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語針對(duì)的障礙或病癥,或預(yù)防所述障礙或病癥,或所述障礙或疾病的一種或多種癥狀的醫(yī)治行為。
[0020]本發(fā)明中使用的術(shù)語“藥物組合物”是指上述四環(huán)素與任意一種抗癌藥物形成的同一藥物制劑,或在同一時(shí)間以他們的單獨(dú)制劑給予患有肺癌的患者所需劑量的治療劑。
[0021]本發(fā)明中,術(shù)語“四環(huán)素”指具有如下結(jié)構(gòu)的化合物:
[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物,包含給予需要這種治療的患者治療有效劑量的四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及治療有效劑量的選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中所述四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物形成同一組合物的一部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中所述四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物,它們作為單獨(dú)的組合物,用于在同一時(shí)間給藥。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是硼替佐米或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是氟達(dá)拉濱或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是伊馬替尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是順鉬或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述與四環(huán)素組合的抗癌藥物是阿霉素或其藥物學(xué) 上可接受的鹽。
9.四環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的用途。
10.選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽中的抗癌藥物用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的藥物組合物的用途。
11.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用。
12.一種用于治療癌癥的試劑盒,其包括四環(huán)素或其藥物學(xué)上可接受的鹽,以及選自硼替佐米、氟達(dá)拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的制劑,以及關(guān)于兩種藥物組合的說明。
【文檔編號(hào)】A61K38/05GK103933539SQ201410152700
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月16日
【發(fā)明者】王永華, 武子寅, 李鵬, 李丕棟, 夏效東, 汪紀(jì)楠, 周偉 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)