一種銀杏內(nèi)酯b注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種銀杏內(nèi)酯B注射液及其制備方法。本發(fā)明用Kolliphor?HS15和乙醇作為助溶劑極大地改善了銀杏內(nèi)酯B的溶解性，加速試驗和長期試驗顯示本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯B注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性都優(yōu)于其他助溶劑制備的注射劑。本發(fā)明通過新型增溶劑Kolliphor?HS15與乙醇混合物，可以將銀杏內(nèi)酯B做成性質(zhì)穩(wěn)定的溶液。本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯B注射劑工藝具有溶解原料快、粘度低、過程簡單的特點，同時制劑的穩(wěn)定性好，成本低廉，各項指標均達到制劑要求，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種銀杏內(nèi)酯B注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種銀杏內(nèi)酯B注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]銀杏葉的相關(guān)制劑已大量用于臨床，在治療腦血管病、心血管病領(lǐng)域收到較好的效果。但現(xiàn)有注射劑、片劑大多以銀杏黃酮和總內(nèi)酯的有效部位組成，且含有少量不明成分。已上市的金納多注射液是銀杏葉提取物，每支含銀杏葉提取物17.5mg，其中銀杏黃酮甙
4.2mg，其化學成分不僅包括總黃酮醇苷(不得少于24.0%)、萜類內(nèi)酯(不得少于6.0%)等有效部位組成。而萜類內(nèi)酯以銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C及白果內(nèi)酯總量計，因此銀杏內(nèi)酯B含量較少。隨著研究的不斷深入，繼德國的金納多銀杏葉提取物后，文獻資料報導國外又出現(xiàn)一種BN-52063的銀杏內(nèi)酯混合物，主要包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M、銀杏內(nèi)酯J及白果內(nèi)酯。它是第一個用于臨床試驗的天然的、專一的、高效的血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑藥物，臨床試驗用于中風，器官移植反應，血液透析和休克等的治療，尤其以銀杏內(nèi)酯B的活性最強，據(jù)研究其作用機理是源于五烷環(huán)側(cè)鏈上的一個叔丁基，這在植物王國中是一個非常獨特的結(jié)構(gòu)，它能與PAF受體“楔合”而競爭性抑制。
[0003]2011年10月，中國SFDA批準成都百?？萍贾扑幱邢薰旧a(chǎn)上市銀杏內(nèi)酯注射液，批準文號:國藥準字Z20110035。適應癥:活血化瘀，通經(jīng)活絡，用于瘀血阻絡所致的缺血性中風病中經(jīng)絡。癥見頭暈目眩，口舌歪斜，言語蹇澀，肢體麻木，頭痛，半身不遂，適用于急性期腦梗死和恢復期 腦梗死見上述表現(xiàn)者。
[0004]隨著對銀杏葉中有效藥用成分的明確，單一有效成分新藥成為近十年來法國、英國、德國和美國等國家競相開發(fā)的目標。銀杏內(nèi)酯B(分子式=C2tlH24Oltl，分子量為:424.4，結(jié)構(gòu)如式I所示)在銀杏葉中的含量約為0.2%，它的活性最強，研究的也最多。銀杏內(nèi)酯B成分明確，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的血小板活化因子拮抗劑，作用靶點是抑制血小板聚集、抑制血栓形成。研究表明，銀杏葉中的有效成分銀杏內(nèi)酯B具有特殊的分子結(jié)構(gòu)和顯著的藥理活性，它能有效地溶解腦血栓，并可通過大腦屏障進入腦細胞中，是治療急性、亞急性腦血栓和防治老年心腦血管病的有效藥物。銀杏內(nèi)酯B重要的藥理作用大大提高了銀杏葉的藥用價值和經(jīng)濟價值，是銀杏藥用開發(fā)中新的里程碑。銀杏內(nèi)酯B藥效優(yōu)于總內(nèi)酯，是一個非常好的終端產(chǎn)品。
[0005]在國外，銀杏內(nèi)酯B制劑目前已經(jīng)應用于I1、111期臨床，臨床上用于休克、燒傷、中風、移植排斥和血液透析等試驗。注射給藥是臨床必需的，因為銀杏內(nèi)酯B難溶于水，所以將銀杏內(nèi)酯B制成注射劑較為困難。為解決此問題，制劑技術(shù)常常是加入助溶劑，如果助溶劑選擇不當，在生產(chǎn)、運輸及貯藏過程中會引起主藥析出，影響產(chǎn)品質(zhì)量及藥物藥效，同時給臨床帶來安全隱患。
[0006]目前銀杏內(nèi)酯B注射劑的制備方法存在缺陷，現(xiàn)分述如下:其一、加堿:采用加入葡甲胺、氫氧化鈉、碳酸鈉等等，這樣的結(jié)果是使銀杏內(nèi)酯B部分或全部開環(huán)，雖然增加了溶解度，但是不利的方面時降低了藥效；其二、加助溶劑:如聚乙二醇類(包括PEG300，400，600)、吐溫-80、泊洛沙姆188，這些容易導致溶血，加入甘油、丙二醇，因處方中用量必需大而太粘稠不便于過濾除菌，使生產(chǎn)變得復雜。因此，提供一種銀杏內(nèi)酯B注射
劑的制備方法具有現(xiàn)實意義。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種銀杏內(nèi)酯B注射液，其特征在于，包括銀杏內(nèi)酯B、Kolliphor HS15和乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯B注射液，其特征在于，所述銀杏內(nèi)酯B、所述Kolliphor HS15與所述乙醇的質(zhì)量比為4~10:140~500:320~400。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯B注射液，其特征在于，還包括注射用水。
4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的銀杏內(nèi)酯B注射液，其特征在于，所述乙醇在所述KolliphorHS15和所述乙醇的混合物中的質(zhì)量百分含量不高于40%。
5.一種如權(quán)利要求1至5任一項所述的銀杏內(nèi)酯B注射液的制備方法，其特征在于，取Kolliphor HS15與乙醇混合后,再與銀杏內(nèi)酯B混合,用注射用水定容,過濾除菌、分裝、滅菌 即得。
【文檔編號】A61K47/34GK103877017SQ201410156069
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月18日
【發(fā)明者】夏中寧 申請人:夏中寧