具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架及制造方法
【專利摘要】一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架，它包括：最外層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為雷帕霉素等具有抑制再狹窄作用的藥物；次外層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為L-精氨酸等具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生作用的藥物；最內(nèi)層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為肝素等具有抗凝、抗血栓作用的藥物；所述的高分子涂層為聚脂肪酸、聚氨基酸與聚乙二醇的嵌段共聚物；本發(fā)明公開的多涂層支架，具備時序性功能：早期階段抑制再狹窄，中期實現(xiàn)抗凝血及促內(nèi)皮化作用，晚期抑制血栓形成；本發(fā)明也公開了一種具有時序響應(yīng)功能的新型可降解高分子涂層支架的制造方法。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架，屬于生物醫(yī)學(xué)工程 領(lǐng)域。 具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架及制造方法

【背景技術(shù)】
[0002] 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是引起人類死亡的重要原因之一。目前冠狀動脈內(nèi)支 架置入術(shù)（percutaneous coronary intervention, PCI)已成為治療冠心病患者的一種較 理想的方法。在全球每年大約超過200萬的冠心病患者中，有約70%行介入治療。我們國 家的介入治療具體到冠心病的介入治療，1984年我國實施第一例介入手術(shù)成功，根據(jù)中華 醫(yī)學(xué)會的統(tǒng)計資料，冠心病的介入治療在2010年全國的例數(shù)已經(jīng)超過了 28萬例，2011年全 國例數(shù)達(dá)33萬例。吉林省冠心病介入治療質(zhì)量控制中心數(shù)據(jù)顯示，2012年冠心病介入治 療達(dá)9292例。同時心臟病介入治療亦是一項巨大的產(chǎn)業(yè)，醫(yī)療產(chǎn)業(yè)統(tǒng)計顯示，2010年全球 冠狀動脈支架的市場總額達(dá)21億美元。2013年全球心臟介入手術(shù)達(dá)到500萬例，其中86% 使用支架。
[0003] 從PCI手術(shù)第一次成功以來，心臟支架一共經(jīng)歷了三代：第一代支架系統(tǒng)：第一 代支架屬于金屬裸支架（bare metal stent, BMS)，采用金屬機(jī)械的方式對血管形成支撐， 從而擴(kuò)大血管，但隨著時間的推移，血管內(nèi)壁細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致管腔再狹窄，治療效果欠 佳。2000年以前普遍適用這種支架。第二代藥物洗脫支架（drug eluting stent,DES):為 了防止血管內(nèi)細(xì)胞增生導(dǎo)致管腔丟失，第二代藥物洗脫支架引進(jìn)了載體（Polymer)和藥物 (Drug)系統(tǒng)，涂在支架上，藥物能夠隨時間緩慢釋放，對細(xì)胞增殖具有良好的抑制作用，從 而能夠有效防止血管再狹窄，以雷帕霉素和紫杉醇藥物洗脫支架為代表。但紫杉醇對所有 細(xì)胞都能起到抑制作用，因而其副作用也較大，相比之下雷帕霉素具有較高的選擇性，在實 際使用中具有廣泛的接受度。第三代藥物洗脫支架：第三代藥物洗脫支架主要有生物可吸 收支架和無載體載藥支架兩類。
[0004] 生物可吸收支架在植入體內(nèi)一段時間后，載體可分解為水和二氧化碳等可被吸收 的無害物質(zhì)，在支架被吸收后可恢復(fù)血管正常收縮性，阻止血管再狹窄的發(fā)生，可在同一病 變處進(jìn)行多次介入干預(yù)，也可以重建普通支架置入后消失的血管動力。但目前的生物可吸 收支架骨架偏厚，不利于順利通過病變，影響內(nèi)皮修復(fù)覆蓋，同時該類型支架需在支架置入 后12-18個月間降解消失，局部血管節(jié)段容易因支架降解而失去支撐力，同時生物可吸收 支架結(jié)構(gòu)不同于金屬支架，在剛性和支撐性方面較差，在處理鈣化病變方面較差。
[0005] 血管支架的時序功能性主要針對血管支架介入的生物學(xué)響應(yīng)行為。包括：（1)血 管支架介入的早-中期生物學(xué)行為：通常血管支架植入后的生物學(xué)響應(yīng)行為的時序為：1) 血管損傷導(dǎo)致凝血；2)白細(xì)胞在損傷部位聚集；3)炎癥反應(yīng)；4)血管壁重構(gòu)。上述過程主 要發(fā)生在1個月內(nèi)，介入導(dǎo)致的增生反應(yīng)主要發(fā)生在3個月內(nèi)。因此藥物洗脫支架能夠充 分發(fā)揮其抑制再狹窄的作用。但是同時藥物及載體增加了晚期血栓形成的風(fēng)險。（2)血管 支架介入的中-晚期生物學(xué)行為：血管支架暴露在血液中，需要內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋于支架表面。 內(nèi)皮化延遲可能導(dǎo)致血栓形成。（3)血管支架介入的晚期生物學(xué)行為：血管支架包埋在血 管壁內(nèi)，界面存在互相作用，支架裸金屬表面存在有不降解的載體，持續(xù)炎癥刺激，可導(dǎo)致 內(nèi)皮化延遲及晚期血栓形成。
[0006] 介入部位生物環(huán)境對血管支架的響應(yīng)行為是隨時間而演變的，具有時序性，但目 前的藥物洗脫支架不具備時序性響應(yīng)的功能。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述問題，本發(fā)明的一個目的是提供一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子 涂層支架，根據(jù)支架時序性功能的需要，構(gòu)建所需要的可降解高分子材料，并與相應(yīng)的藥物 混合，采用化學(xué)混合的辦法構(gòu)建擔(dān)載雷帕霉素、肝素及L-精氨酸的高分子材料，將具有不 同降解性能的高分子材料分層次涂敷于血管支架表面，使藥物在不同的時間發(fā)揮作用，具 備時序性功能，早期階段抑制再狹窄，中期實現(xiàn)抗凝血及促內(nèi)皮化作用，晚期抑制血栓形 成。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架的 制造方法，基于聚脂肪酸、聚氨基酸與聚乙二醇的嵌段共聚物的優(yōu)勢，應(yīng)用高分子化學(xué)合 成方法制造一類具有生物降解性和活性基團(tuán)的聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚 物，通過添加雷帕霉素、肝素、L-精氨酸等藥物，雷帕霉素具有抑制再狹窄作用，而肝素具 有抗凝、抗血栓作用，L-精氨酸的釋放可以在一氧化氮合酶作用下釋放一氧化氮（nitric oxide，N0)，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生作用，賦予材料新的特性和功能，如抑制再狹窄、抗凝 血性、促進(jìn)內(nèi)皮增生等，早期階段抑制再狹窄，中期實現(xiàn)抗凝血及促內(nèi)皮化作用，晚期抑制 血栓形成，構(gòu)建與宿主部位相互作用的生理演變時序性，隨共聚物降解，藥物釋放滿足支架 時序性生物學(xué)響應(yīng)。
[0009] 為實現(xiàn)第一個目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：一種具有時序響應(yīng)功能的 可降解高分子涂層支架，在現(xiàn)有金屬裸支架表面涂敷擔(dān)載藥物的高分子復(fù)合材料涂層，其 特征在于，它包括：最外層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為雷帕霉素等具有 抑制再狹窄作用的藥物；次外層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為L-精氨酸等 具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生作用的藥物。
[0010] 為實現(xiàn)第二個目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：一種具有時序響應(yīng)功能的 可降解高分子涂層支架的制造方法，包括以下步驟：
[0011] 步驟1 :具有活性基團(tuán)的可降解高分子材料的制造；
[0012] 步驟2 :金屬血管支架的表面化學(xué)處理；
[0013] 步驟3 :用化學(xué)混合的辦法構(gòu)建擔(dān)載雷帕霉素、肝素及L-精氨酸的高分子材料；
[0014] 步驟4:將具有不同降解性能的高分子材料分層次涂敷于血管支架表面，使藥物 在不同的時間發(fā)揮作用，具備時序性功能。
[0015] 優(yōu)選地，還包括：最內(nèi)層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為肝素等具有 抗凝、抗血栓作用的藥物。
[0016] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點：（1)開發(fā)的新型可降解高分子涂層支架，具備時序性功能： 早期階段抑制再狹窄，中期實現(xiàn)抗凝血及促內(nèi)皮化作用，晚期抑制血栓形成；（2)可降解聚 合物作為藥物結(jié)合和長時間洗脫、釋放的平臺，有良好的生物相容性，避免發(fā)生過敏反應(yīng)， 同時可保證藥物的持續(xù)均衡釋放；（3)可降解聚合物通過正常的機(jī)體代謝途徑，經(jīng)過一定 的時間，聚合物最終降解成小分子物質(zhì)排出體外，沒有殘留，消除了潛在的聚合物對血管的 不良反應(yīng)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1為帶有兩個可降解高分子涂層的支架的橫截面結(jié)構(gòu)示意圖。
[0018] 圖2為帶有三個可降解高分子涂層的支架的橫截面結(jié)構(gòu)示意圖。
[0019] 其中附圖標(biāo)記表示為：1-金屬裸支架；21-最外層的高分子復(fù)合材料涂層；22-次 外層的高分子復(fù)合材料涂層；23-最內(nèi)層的高分子復(fù)合材料涂層。 具體實施方案
[0020] 下面結(jié)合附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實施方案。
[0021] 實施例一：
[0022] 如圖1所示，一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架，在現(xiàn)有金屬裸支 架表面涂敷擔(dān)載藥物的高分子復(fù)合材料涂層，其特征在于，它包括：最外層的高分子復(fù)合 材料涂層21，該涂層擔(dān)載的藥物為雷帕霉素等具有抑制再狹窄作用的藥物；次外層的高分 子復(fù)合材料涂層22,該涂層擔(dān)載的藥物為L-精氨酸等具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生作用的藥物。
[0023] 所述的高分子復(fù)合材料為聚脂肪酸、聚氨基酸與聚乙二醇的嵌段共聚物，在保留 聚脂肪酸、聚氨基酸良好的生物相容性，良好的藥物、基因等載體的基礎(chǔ)上，賦予材料新的 特性和功能，如親水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬細(xì)胞吞噬性等，同時增加了共聚物的活性 基團(tuán)，在藥物、基因、抗體的緩釋控釋、靶向施藥等多方面均具有更大的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用 前景。
[0024] 所述的每個涂層為單一的一種高分子復(fù)合材料(如聚脂肪酸、聚氨基酸與聚乙二 醇的嵌段共聚物)，或者所述的每個涂層為兩種或多種高分子復(fù)合材料的組合體。
[0025] 根據(jù)實際需要，同一個支架上涂敷的每個涂層可以是同一種高分子復(fù)合材料。
[0026] 每一個涂層的高分子復(fù)合材料所擔(dān)載的藥物應(yīng)根據(jù)實際需要確定，一般情況是每 一個涂層的高分子復(fù)合材料所擔(dān)載的藥物不同；在某些情況下，每一個涂層的高分子復(fù)合 材料所擔(dān)載的藥物相同，但是藥物的持續(xù)均衡釋放速度不同或者藥物的持續(xù)均衡釋放時間 不同。
[0027] 實施例二：
[0028] 如圖2所示，一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架，在現(xiàn)有金屬裸支 架表面至少涂敷兩層擔(dān)載藥物的高分子復(fù)合材料涂層，其特征在于，還包括：最內(nèi)層的高 分子復(fù)合材料涂層23,該涂層擔(dān)載的藥物為肝素等具有抗凝、抗血栓作用的藥物。
[0029] 所述的高分子復(fù)合材料為聚脂肪酸、聚氨基酸與聚乙二醇的嵌段共聚物，在保留 聚脂肪酸、聚氨基酸良好的生物相容性，良好的藥物、基因等載體的基礎(chǔ)上，賦予材料新的 特性和功能，如親水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬細(xì)胞吞噬性等，同時增加了共聚物的活性 基團(tuán)，在藥物、基因、抗體的緩釋控釋、靶向施藥等多方面均具有更大的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用 前景。
[0030] 所述的每個涂層為單一的一種高分子復(fù)合材料(如聚脂肪酸、聚氨基酸與聚乙二 醇的嵌段共聚物)，或者所述的每個涂層為兩種或多種高分子復(fù)合材料的組合體。
[0031] 根據(jù)實際需要，同一個支架上涂敷的每個涂層可以是同一種高分子復(fù)合材料。
[0032] 每一個涂層的高分子復(fù)合材料所擔(dān)載的藥物應(yīng)根據(jù)實際需要確定，一般情況是每 一個涂層的高分子復(fù)合材料所擔(dān)載的藥物不同；在某些情況下，每一個涂層的高分子復(fù)合 材料所擔(dān)載的藥物相同，但是藥物的持續(xù)均衡釋放速度不同或者藥物的持續(xù)均衡釋放時間 不同。
[0033] 實施例三：
[0034] 一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架的制造方法，包括以下步驟：
[0035] 步驟1 :具有活性基團(tuán)的可降解高分子材料的制造；
[0036] (1)聚乙二醇一乙交酯和丙交酯共聚物（PEG-PLGA):采用具有一定分子量帶有一 個或兩個段羥基的PEG作大分子鏈引發(fā)劑，用辛酸亞錫為催化劑，以甲苯為溶劑，加入一定 比例的單體乙交酯和丙交酯，在無水無氧、130°C條件下，聚合反應(yīng)48h，產(chǎn)物冷卻后用乙醇 析出，干燥后備用；
[0037] (2)聚乙二醇一聚乳酸一聚谷氨酸三嵌段共聚物（PEG-PLA-PGL/RGD):
[0038] ①用單甲基醚的聚乙二醇作引發(fā)劑開環(huán)聚合丙交酯得到末端為羥基的聚乙二 醇一聚乳酸的兩嵌段共聚物（PEG-PLLA-0H)，然后再將兩嵌段共聚物的端羥基轉(zhuǎn)化為端氨 基（PEG-PLLA-NH2);
[0039] ②用PEG-PLLA-NH2作為大分子引發(fā)劑開環(huán)聚合由谷氨酸芐酯制得的α -氨 基酸-Ν -羧酸酐（NCA)得到了聚乙二醇一聚乳酸一聚谷氨酸芐酯的三嵌段共聚物 (PEG-PLA-PBLG)；
[0040] ③氫化還原PEG-PLA-PBLG制得聚乙二醇一聚乳酸一聚谷氨酸（PEG-PLA-PGL)。
[0041] 步驟2 :金屬血管支架的表面化學(xué)處理；
[0042] 現(xiàn)有技術(shù)的金屬血管支架通常是Ni-Ti合金，用強(qiáng)酸性水溶液處理使金屬表面生 成活性羥基，利用該羥基與帶有異氰酸酯基團(tuán)的乳酸低聚物接枝反應(yīng)，洗去沒有接枝上的 聚乳酸，即可得到表面高分子接枝改性的金屬血管支架，該支架可大大增加與涂敷高分子 材料之間的強(qiáng)度。
[0043] 步驟3 :用化學(xué)混合的辦法構(gòu)建擔(dān)載雷帕霉素、肝素及L-精氨酸的高分子材料；
[0044] 根據(jù)支架時序性功能的需要，構(gòu)建所需要的可降解高分子材料，所構(gòu)建的高分子 材料在體內(nèi)的生物環(huán)境下降解速度不同，擔(dān)載的藥物不同，擔(dān)載的藥物量不同，并與相應(yīng)的 藥物混合，采用化學(xué)混合的辦法構(gòu)建擔(dān)載雷帕霉素、肝素及L-精氨酸的高分子材料。
[0045] 步驟4:將具有不同降解性能的高分子材料分層次涂敷于血管支架表面，使藥物 在不同的時間發(fā)揮作用，具備時序性功能；
[0046] 涂敷主要采用靜電噴涂法，以便在涂層很薄的條件下，也能夠均勻涂敷，不留死 角。
[0047] 涂敷方法包括但不限于靜電噴涂法，也可以采用溶液浸涂法等其他方法。當(dāng)采用 溶液浸涂法時，一般的情況是金屬支架的內(nèi)外表面均涂敷有高分子材料涂層。
[〇〇48] 支架外側(cè)擔(dān)載藥物的高分子材料涂層的涂敷順序如下：①當(dāng)有兩個涂層時，先涂 敷次外層，再涂敷最外層。②當(dāng)有三個涂層時，先涂敷最內(nèi)層，再涂敷次外層，最后涂敷最外 層。
【權(quán)利要求】
1. 一種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架，在現(xiàn)有金屬裸支架表面涂敷擔(dān)載 藥物的高分子復(fù)合材料涂層，其特征在于，它包括：最外層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層 擔(dān)載的藥物為雷帕霉素等具有抑制再狹窄作用的藥物；次外層的高分子復(fù)合材料涂層，該 涂層擔(dān)載的藥物為L-精氨酸等具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生作用的藥物。
2. 如權(quán)利要求1所述的具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架，其特征在于，還 包括：最內(nèi)層的高分子復(fù)合材料涂層，該涂層擔(dān)載的藥物為肝素等具有抗凝、抗血栓作用的 藥物。
3. -種具有時序響應(yīng)功能的可降解高分子涂層支架的制造方法，包括以下步驟： 步驟1 :具有活性基團(tuán)的可降解高分子材料的制造； (1) 聚乙二醇一乙交酯和丙交酯共聚物（PEG-PLGA):采用具有一定分子量帶有一個或 兩個段羥基的PEG作大分子鏈引發(fā)劑，用辛酸亞錫為催化劑，以甲苯為溶劑，加入一定比例 的單體乙交酯和丙交酯，在無水無氧、130°C條件下，聚合反應(yīng)48h，產(chǎn)物冷卻后用乙醇析出， 干燥后備用； (2) 聚乙二醇一聚乳酸一聚谷氨酸三嵌段共聚物（PEG-PLA-PGL/RGD): ① 用單甲基醚的聚乙二醇作引發(fā)劑開環(huán)聚合丙交酯得到末端為羥基的聚乙二醇一 聚乳酸的兩嵌段共聚物（PEG-PLLA-OH)，然后再將兩嵌段共聚物的端羥基轉(zhuǎn)化為端氨基 (PEG-PLLA-NH2)； ② 用PEG-PLLA-NH2作為大分子引發(fā)劑開環(huán)聚合由谷氨酸芐酯制得的α -氨基酸-N - 羧酸酐（NCA)得到了聚乙二醇一聚乳酸一聚谷氨酸芐酯的三嵌段共聚物（PEG-PLA-PBLG); ③ 氫化還原PEG-PLA-PBLG制得聚乙二醇一聚乳酸一聚谷氨酸（PEG-PLA-PGL); 步驟2 :金屬血管支架的表面化學(xué)處理； 現(xiàn)有技術(shù)的金屬血管支架通常是Ni-Ti合金，用強(qiáng)酸性水溶液處理使金屬表面生成活 性羥基，利用該羥基與帶有異氰酸酯基團(tuán)的乳酸低聚物接枝反應(yīng)，洗去沒有接枝上的聚乳 酸，即可得到表面高分子接枝改性的金屬血管支架，該支架可大大增加與涂敷高分子材料 之間的強(qiáng)度； 步驟3 :用化學(xué)混合的辦法構(gòu)建擔(dān)載雷帕霉素、肝素及L-精氨酸的高分子材料； 根據(jù)支架時序性功能的需要，構(gòu)建所需要的可降解高分子材料，所構(gòu)建的高分子材料 在體內(nèi)的生物環(huán)境下降解速度不同，擔(dān)載的藥物不同，擔(dān)載的藥物量不同，并與相應(yīng)的藥物 混合，采用化學(xué)混合的辦法構(gòu)建擔(dān)載雷帕霉素、肝素及L-精氨酸的高分子材料； 步驟4 :將具有不同降解性能的高分子材料分層次涂敷于血管支架表面，使藥物在不 同的時間發(fā)揮作用，具備時序性功能；涂敷主要采用靜電噴涂法，以便在涂層很薄的條件 下，也能夠均勻涂敷，不留死角。
【文檔編號】A61L31/02GK104107459SQ201410161182
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月22日
【發(fā)明者】劉斌, 肖艷龍, 趙雷, 王智慧, 劉永利, 張基昌, 趙 卓, 王賀, 段瑞峰, 張濱 申請人:吉林大學(xué)