冬凌草甲素及其ent-6,7-開(kāi)環(huán)貝殼杉烯型衍生物在制備抗結(jié)核藥物方面的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及冬凌草甲素及其ent-6，7-開(kāi)環(huán)貝殼杉烯型衍生物，本發(fā)明還公開(kāi)了這些冬凌草甲素衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物在制備抗結(jié)核藥物方面的新用途。
【專利說(shuō)明】冬凌草甲素及其ent-6，7-開(kāi)環(huán)貝殼杉烯型衍生物在制備抗結(jié)核藥物方面的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及冬凌草甲素及其ent-6，7_開(kāi)環(huán)貝殼杉烯型衍生物，本發(fā)明還公開(kāi)了這些冬凌草甲素衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物在制備抗結(jié)核藥物方面的新用途。
技術(shù)背景:[0002]結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)是一種在世界范圍內(nèi)廣泛分布且可能會(huì)致命的感染性病原體，而結(jié)核病(tuberculosis, TB)是結(jié)核分枝桿菌引起的僅次于艾滋病的第二大致死感染性疾病。據(jù)保守估計(jì)，全世界大概三分之一的人口感染有結(jié)核桿菌，而每年會(huì)有8百萬(wàn)的新增病例，每年3百萬(wàn)的人口因?yàn)楦腥径劳?。雖然在20世紀(jì)50年代就建立起化療方法，使結(jié)核病的傳播得到了一定的控制，但近年來(lái)隨著多重耐藥菌株的出現(xiàn)以及艾滋病的流行使得結(jié)核病的控制與治療變得越來(lái)越困難。
[0003]自從上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥利福平(rifampicin)以來(lái)，近年來(lái)幾乎沒(méi)有新的治療結(jié)核病的藥物上市，隨著結(jié)核病的急劇增多，研發(fā)新型的抗結(jié)核病藥物已成為緊迫而又重要的任務(wù)。天然產(chǎn)物或者是它們的半合成衍生物，在當(dāng)今的結(jié)核病治療中發(fā)揮著重要作用，其中利福平與鏈霉素(streptomycin)仍然是當(dāng)今治療的一線藥物，而二線治療藥物則有卷曲霉素(capreomycin)與環(huán)絲氨酸(cycloserine)。因此,從天然產(chǎn)物及其衍生物中尋找新的抗結(jié)核先導(dǎo)物是當(dāng)今抗結(jié)核新藥研發(fā)的有效方法之一，也取得了相當(dāng)?shù)某晒?，已?jīng)發(fā)現(xiàn)了一批具有廣闊發(fā)展前景的抗結(jié)核天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物。
[0004]從冬凌草中提取得到的冬凌草甲素具有一定的抗腫瘤作用，近年來(lái)人們對(duì)冬凌草甲素的抗腫瘤作用進(jìn)行了深入的研究，但其抗菌作用卻沒(méi)有得到足夠重視，很少有文獻(xiàn)對(duì)其抗菌活性進(jìn)行深入的報(bào)道。在臨床用藥中，冬凌草一直被用來(lái)治療炎癥與感染，其抗菌效果已經(jīng)得到認(rèn)可。1976年E.Fujia等人報(bào)道了冬凌草甲素對(duì)19種細(xì)菌的抗菌效果，結(jié)果表明冬凌草甲素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有中等的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陰性菌則普遍較差(Chem.Pharm.Bulll976, 24，2118.)。之后到目前為止，還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道冬凌草甲素對(duì)結(jié)核桿菌的作用療效，而結(jié)核桿菌同為革蘭氏陽(yáng)性菌，因此，探究冬凌草甲素及其衍生物的抗結(jié)核桿菌活性，對(duì)尋找開(kāi)發(fā)新型的抗結(jié)核病藥物具體重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0005]本發(fā)明的目的之一在于提供一類新的冬凌草甲素衍生物，另一個(gè)目的在于提供此類冬凌草甲素衍生物在制備抗結(jié)核病藥物方面的應(yīng)用。
[0006]其結(jié)構(gòu)如通式I和II所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.通式I和II所示冬凌草甲素及ent-6，7-開(kāi)環(huán)貝殼杉烯型冬凌草甲素 衍生物或其可藥用鹽:
2.權(quán)利要求1的冬凌草甲素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1代表羥基、氧代、乙酰氧基； R2代表2-吡嗪?；?、對(duì)甲氧基肉桂?；?，4_ 二甲氧基肉桂酰基、對(duì)三氟甲基肉桂?；?、對(duì)羥基肉桂?；?； R3代表羥基、氧代。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中有 ent-1 α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0-(2-吡嗪?；?]_15_ 氧代 _7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ia)； ent-1 α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (4_甲氧基肉桂?；?]-15-氧代_7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ib)； ent-1 α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0-(3，4- 二甲氧基肉桂?；?]_15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ic)； ent-1 α-羥基-6β,7β_ 二羥基-[14 β -0-(4-三氟甲基肉桂?；?]-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Id)； ent-1 α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0-(4-羥基肉桂酰基)]_15_氧代_7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ie)； ent- (I α -O-乙?；?_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (2_ 吡嗪?；?]-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(If)； ent-(Ια-O-乙?；?-6 0，70-二羥基-[140-0-(3，4_二甲氧基肉桂?；?]-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ig)； ent-(I α -O-乙?；?_6 β，7 β - 二羥基-[14 β -O- (4_三氟甲基肉桂?；?]-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ih)； ent-(Ια-O-乙?；?_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (4_甲氧基肉桂?；?]_15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ii)； ent-(I α -O-乙酰基)-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0-(4-羥基肉桂?；?]_15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ij)；ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -O- (2-吡嗪?；?]-1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Ik); ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -O- (3，4- 二甲氧基肉桂?；?]-1，15- 二氧代 _7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Il)； ent-6 0，7β-二羥基-[14β-0-(4-三氟甲基肉桂?；?]-1，15_ 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(Im)； ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -O- (4-甲氧基肉桂?；?]-1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(In)； ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0-(4-羥基肉桂?；?]-1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(1)； ent-6 β -羥基-[14 α -O- (2_ 吡嗪?；?]-1，7-內(nèi)酯 _7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIa)； ent-6 β -羥基-[14 a -0-(4-甲氧基肉桂?；?]_1，7-內(nèi)酯_7，15- 二氧代-6，20-半縮酮_6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIb)； 6社-63-羥基-[140-0-(3，4-二甲氧基肉桂?；?]-1，7-內(nèi)酯-7，15-二氧代-6，20-半縮酮-6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(He)； ent-6 β -羥基-[14 α -O- (4_三氟甲基肉桂?；?]-1，7_內(nèi)酯_7，15_ 二氧代_6，20-半縮酮_6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IId)； ent-6 β -羥基-[14 a -0-(4-羥基肉桂?；?]_1，7-內(nèi)酯_7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIe)； ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內(nèi)酯-6，20-內(nèi)酯-[14 α -O- (2-吡嗪?；?]_6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIf)； ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內(nèi)酯-6，20-內(nèi)酯-[14 α -O- (4-甲氧基肉桂?；?]_6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIg)； ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內(nèi)酯-6，20-內(nèi)酯-[14 α-0-(3，4_ 二甲氧基肉桂?；?]_6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIh)； ent-6, 7，15-三氧代_1，7_內(nèi)酯-6，20-內(nèi)酯-[14 a -0-(4-三氟甲基肉桂?；?]-6，7_開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIi)； ent-6, 7，15-三氧代_1，7_內(nèi)酯-6，20-內(nèi)酯-[14 a-0-(4-羥基肉桂?；?]_6，7-開(kāi)環(huán)-16-貝殼杉烯(IIj)。
4.權(quán)利要求1的化 合物或其鹽在制備治療結(jié)核病以及相關(guān)其它疾病或病癥中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/366GK103896958SQ201410161219
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月22日
【發(fā)明者】徐進(jìn)宜, 徐盛濤, 裴玲玲, 李達(dá)翃, 姚鴻, 蔡浩, 周志文, 張恒源, 楊雪, 姚和權(quán), 吳曉明, 謝唯佳 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)