荊芥穗揮發(fā)油包合物的制備方法、其在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用及該噴霧劑的制備方法
【專利摘要】荊芥穗揮發(fā)油包合物的制備方法、其在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用及該噴霧劑的制備方法：將HP-β-環(huán)糊精和水進(jìn)行預(yù)混合，再將荊芥穗揮發(fā)油緩慢加入到上述預(yù)混液中，混勻后加入膠體磨機(jī)或球磨機(jī)中碾磨，冷藏，抽濾，干燥，碾碎，過篩，即得荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精環(huán)糊精包合物；HP-β-環(huán)糊精和水重量體積比1∶3～1∶5，在40℃～60℃溫度下溶解；HP-β-環(huán)糊精：荊芥穗揮發(fā)油重量體積比4∶1～8∶1，向水溶液中逐滴緩慢地加入荊芥穗揮發(fā)油。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，設(shè)備簡(jiǎn)單，可連續(xù)化大生產(chǎn)。所得包合物水溶性增加，避免乙醇帶來的兒童安全問題，制劑穩(wěn)定，生物利用度高。
【專利說明】荊芥穗揮發(fā)油包合物的制備方法、其在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用及該噴霧劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種荊芥穗揮發(fā)油-HP- β -環(huán)糊精包合物的制備方法；這種荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用；以及這種治療兒童感冒的口腔噴霧劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]兒童用藥是全世界共同關(guān)注的話題，近年來兒童用藥安全日益受到重視?，F(xiàn)有市場(chǎng)中治療和預(yù)防感冒的藥物較多，但大多是針對(duì)成人用藥，兒童專有藥品較少，導(dǎo)致兒童不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重，嚴(yán)重影響兒童的用藥安全。兒科醫(yī)生在治療兒童感冒時(shí)常使用抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥等，副作用大，易產(chǎn)生耐藥性；同時(shí)隨意改變藥物劑量，常常將成人藥量平均分成2份或2份以上，通過減少劑量來給兒童使用，不僅會(huì)影響藥品療效及用藥依從性，而且難以掌握準(zhǔn)確的藥物劑量，易造成用藥不足或藥品過量，可能導(dǎo)致藥效降低，毒副作用增加及藥品的浪費(fèi)，嚴(yán)重威脅兒童生命安全。
[0003]目前國(guó)內(nèi)兒童中藥制劑非常少，兒童用中成藥匱乏，亟需相關(guān)藥物的開發(fā)。臨床上治療兒童感冒的專有藥品有小兒感冒顆粒，小兒感冒口服液，小兒感冒糖漿等較少口服藥物，但易引起胃腸道反應(yīng)，小兒依從性差，服用不方便，外用制劑更受家長(zhǎng)們的青睞。現(xiàn)有專利技術(shù)中治療感冒的外用制劑較多，有軟膏劑、泡足劑、涂抹劑、貼劑、散劑、噴霧劑、氣霧劑等，其中噴霧劑有鼻噴霧劑，口腔噴霧劑等，但大多爭(zhēng)對(duì)成人用藥，目前專門治療兒童感冒的口腔噴霧劑較少，急需專門治療兒童感冒的口腔噴霧劑的研制，使用攜帶方便，兒童順應(yīng)性好。
[0004]中藥荊芥穗為唇形科一年生草本植物荊芥的干燥花穗，氣芳香，味微澀而辛涼；其生品具有祛風(fēng)解表、宣毒透疹、散瘀止血之功效，主治風(fēng)寒感冒、咽喉腫痛及多種皮膚病，為中醫(yī)臨床常用藥物?，F(xiàn)有研究中發(fā)現(xiàn)其有效部位荊芥穗揮發(fā)油具有明顯的抗流感病毒、抗炎、發(fā)汗、清熱等作用，且具有毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，可安全有效的治療感冒?，F(xiàn)有03132166.6號(hào)發(fā)明專利公開了一種治療感冒的荊芥揮發(fā)油的噴霧劑的制備方法，其制備方法為將荊芥穗揮發(fā)油加20~40%的乙醇及10%~30%的聚乙二醇，分散成溶液狀；加水200~400ml，分裝成口腔噴霧劑?，F(xiàn)有技術(shù)研究中也有通過取荊芥穗揮發(fā)油60g,加入芳樟醇1.5mL、香蘭素1.0g及阿司帕坦1.0g，加入甘油200g、乙醇580mL，加水至1000mL,混勻，靜置，灌裝，制備得口腔噴霧劑。(宋磊.JG噴霧劑的藥學(xué)研究，南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2007)
但是上述兩種制備方 法所得噴霧劑不適用于兒童用藥。(I)兩種制備方法均采用乙醇作為溶劑，且用量較大?，F(xiàn)有研究表明，由于兒童的肝臟發(fā)育尚不健全，攝入酒精會(huì)對(duì)肝臟有損害，刺激神經(jīng)系統(tǒng)，抑制大腦興奮，減弱記憶力，注意力和理解能力，損害大腦。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)小兒即使飲少量的酒，其注意力、記憶力也會(huì)有所下降，思維速度將變得遲緩，嚴(yán)重影響小兒的智力發(fā)育。但若將乙醇直接換為水，揮發(fā)油極性小，以水為溶劑很難溶解揮發(fā)油，無法成型，不合理。(2)現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道中目前阿司帕坦的安全性存在爭(zhēng)議，研究人員發(fā)現(xiàn)阿司帕坦易引起腦神經(jīng)異常，致癌性、腦腫瘤，息肉，眼睛畸形，骨骼發(fā)育異常，內(nèi)臟異常等，對(duì)兒童存在安全性問題。(3)荊芥穗揮發(fā)油味辛苦有辣感，具有濃郁芳香氣味，通過加入矯味劑芳樟醇等，也難以掩蓋其苦味，刺激性大，兒童順應(yīng)性差；(4)揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定制備和儲(chǔ)存過程中易揮發(fā)，從而降低治療效果，劑型穩(wěn)定性難以保證；且荊芥穗揮發(fā)油沸點(diǎn)低，主要成分為胡薄荷酮，自然狀態(tài)下具有不穩(wěn)定，易揮發(fā)，受熱易分解的特點(diǎn)。因此需要對(duì)現(xiàn)有制備方法進(jìn)行改進(jìn)，制備出適合兒童用藥的口腔噴霧劑。
β-CD包合技術(shù)是一種中藥制劑新技術(shù)，采用β-CD與中藥揮發(fā)油作用包合成一種可釋放的固體粉末，使揮發(fā)油的穩(wěn)定性明顯增加，制成的包合物溶解度明顯增加。而ΗΡ-β-CD是β-CD的衍生物，比β-CD具有更高水溶性、安全性和低腎毒性，應(yīng)用更廣泛。荊芥穗揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定、有辛辣刺激味，易揮發(fā)損失，為了增加其穩(wěn)定性，掩蓋辛辣味，常采用β -環(huán)糊精對(duì)其進(jìn)行包合處理。常用的包合方法有飽和水溶液法、研磨法、超聲法等，但這些方法操作繁瑣，包合時(shí)間長(zhǎng)，揮發(fā)油利用率較低，包合物收率低，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0005]膠體磨法是環(huán)糊精 包合技術(shù)中的一種，其制備包合物的原理是依靠設(shè)備內(nèi)一對(duì)齒輪的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，使CD和藥物混合物通過齒輪間的可調(diào)節(jié)間隙，混合物在剪切、攪拌、擠壓、沖擊等作用下實(shí)現(xiàn)包合。膠體磨制備CD包合物具有產(chǎn)品收率高、包合時(shí)間短、包合溫度低、工藝條件易控制、設(shè)備利用率高、占用空間小等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]目前現(xiàn)有技術(shù)中有報(bào)道采用膠體磨法制備不同揮發(fā)油包合物，但未有報(bào)道將膠體磨應(yīng)用于制備荊芥穗揮發(fā)油包合物。目前多采用飽和水溶液法和研缽研磨法制備荊芥穗揮發(fā)油包合物，但上述兩種方法制備所需時(shí)間長(zhǎng)，無相應(yīng)大生產(chǎn)化設(shè)備，產(chǎn)量低，不適合大生產(chǎn)使用。因此急需考慮研制出一種包合率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，效率高的膠體磨制備方法，用于制備荊芥穗揮發(fā)油包合物。
[0007]
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目是提供本發(fā)明涉及一種荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法；這種荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用；以及這種治療兒童感冒的口腔噴霧劑的制備方法。本發(fā)明將解決現(xiàn)有技術(shù)中荊芥穗揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物中包合率低，制備時(shí)間長(zhǎng)，重復(fù)性差，不能工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。本發(fā)明還將解決現(xiàn)有技術(shù)中的以下技術(shù)問題:既要通過包合提高荊芥穗揮發(fā)油的水溶性，又要避免乙醇的使用；既要大大提高包合率，又要避免包合工藝過于復(fù)雜。本發(fā)明的優(yōu)化方案還將解決:提高噴霧劑溶液的澄清度；為噴霧劑選擇一種水溶性好，防腐功能強(qiáng)的防腐劑。
[0008]本發(fā)明第一個(gè)目的是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的:一種荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，所述步驟如下:
將HP- β -環(huán)糊精和水進(jìn)行預(yù)混合，再將荊芥穗揮發(fā)油緩慢加入到上述預(yù)混液中，混勻后加入膠體磨機(jī)或球磨機(jī)中碾磨，冷藏，抽濾，干燥，碾碎，過篩，即得荊芥穗揮發(fā)油環(huán)糊精包合物；
所述HP-β -環(huán)糊精和水進(jìn)行預(yù)混合是按照HP-β -環(huán)糊精和水重量體積比1:3~1:5(g:ml)，在40°C~60°C溫度下溶解，并保持一定的溫度；所述荊芥穗揮發(fā)油緩慢加入到上述預(yù)混液中是按HP-β -環(huán)糊精:荊芥穗揮發(fā)油重量體積比4:1~8:1 (g:ml)，向水溶液中逐滴緩慢地加入荊芥穗揮發(fā)油，進(jìn)行預(yù)混均勻5~IOmin ;所述碾磨時(shí)間為15~45min,控制膠體磨轉(zhuǎn)速1500~3000r/min或球磨機(jī)轉(zhuǎn)速30~150r/min ;所述冷藏是在O~4°C條件下冷藏12~24h ;所述干燥是40°C~60°C條件下鼓風(fēng)或真空干燥3~6h ;所述過篩是通過60目~80目篩。
[0009]進(jìn)一步優(yōu)化，上述制備方法的具體步驟如下:
(1).在SgHP-β-環(huán)糊精中加入4倍量蒸餾水在40°C保溫條件下攪拌溶解；
(2).保持?jǐn)嚢铚囟?，取Iml荊芥穗揮發(fā)油，向HP-β-環(huán)糊精水溶液中逐滴緩慢地加入荊芥穗揮發(fā)油，進(jìn)行攪拌預(yù)混均勻5~IOmin ；
(3).將混合物加入膠體磨機(jī)或球磨機(jī)中反復(fù)碾磨30min，控制膠體磨轉(zhuǎn)速2500r/min,或球磨機(jī)轉(zhuǎn)速100r/min, 4°C條件下冷藏24h,抽濾,60°C條件下干燥4h,碾碎,過60目篩，即得荊芥穗揮發(fā)油包合物。
[0010]本發(fā)明第二個(gè)目的是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的:上述制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用。
[0011]所述劑型包括但不限于顆粒劑、膠囊劑、片劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑。
[0012]上述荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中應(yīng)用時(shí)，各組分的重量比為:總重量為100，荊芥揮發(fā)油的ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物25~55 ;矯味劑0.02~2 ;防腐劑0.1~0.5 ;其余為蒸餾水。
[0013]所述矯味劑包括但不限于:甜菊素、芳樟醇和/或薄荷腦中的一種或幾種；優(yōu)選為甜菊素和薄荷腦。所述薄荷腦優(yōu)選水溶性薄荷腦。
[0014]所述防腐劑包括但不限于:苯甲酸鈉、山梨酸鉀、羥苯乙酯和/或羥苯丙酯鈉中的一種或幾種；優(yōu)選為羥苯丙酯鈉。
[0015]優(yōu)化方案中，在總重量為100時(shí)，荊芥揮發(fā)油的ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物的重量比為:40~50 ;其中，所述荊芥揮發(fā)油的HP-β -環(huán)糊精包合物中，HP-β -環(huán)糊精:荊芥穗揮發(fā)油的體積比為8:1。
[0016]本發(fā)明第三個(gè)目的是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的:上述荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物兒童感冒噴霧劑的制備方法，其特征在于，制備步驟為:上述方法制備所得荊芥穗揮發(fā)油-HP- β -環(huán)糊精包合物25%~55%、矯味劑0.02%~2%、防腐劑0.1%~0.5%，加水至總量100ml，攪拌溶解，濾過，調(diào)pH值6.0-7.5之間，灌裝入噴霧劑瓶中，即得。
[0017]所述具體步驟為:
(1).按照權(quán)利要求1或2制備出荊芥穗揮發(fā)油-HP-β -環(huán)糊精包合物，按25%~55%重量比稱??；
(2).按比例稱取輔料水溶性薄荷腦0.02%~0.5%、甜菊素0.5%~2%、羥苯丙酯鈉
0.P/-ο.5%，加水?dāng)嚢柚脸吻澹?br> (3).加入荊芥穗揮發(fā)油包合物并攪拌溶液，調(diào)節(jié)pH6.0-7.5 ；
(4).加水稀釋定容至100 mL ；
(5).藥液過濾，灌裝入噴霧劑瓶中，即得。
[0018]優(yōu)化方案中，在總重量為100時(shí)，荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物重量比為40~50，水溶性薄荷腦0.2，甜菊素1.5，羥苯丙酯鈉0.3。
[0019]本發(fā)明通過將揮發(fā)油包合后，溶解于水中，裝入噴霧瓶中，避免乙醇的攝取而對(duì)兒童產(chǎn)生影響。因此揮發(fā)油的包合材料需要較好的水溶性。研究發(fā)現(xiàn)ΗΡ-β-⑶通過對(duì)β-CD的羥丙基化，破壞其分子內(nèi)氫鍵，使水溶性顯著提高，從而提高包合物的水溶性；而本發(fā)明藥物通過口腔噴霧給藥，HP-β-CD對(duì)黏膜的刺激性和腎毒性較β -CD低，因此選擇HP-β-⑶作為包合材料。
[0020]實(shí)驗(yàn)研究:
I荊芥穗揮發(fā)油HP-β-⑶包合物制備工藝的研究
荊芥穗揮發(fā)油具有辛辣刺激味，兒童順應(yīng)性差，噴到口腔中難以接受。HP-β-CD是近年來發(fā)展起來的一種優(yōu)良的藥物輔料，它的水溶性好，對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)肝腎無毒性，對(duì)肌肉和黏膜幾乎無刺激，溶血作用小，難溶性藥物被其包合后，不僅能提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，還可以改善藥物的吸收和提高生物利用度。因此采用ΗΡ-β-CD對(duì)荊芥穗揮發(fā)油進(jìn)行包合，以增加其在水中的溶解度，同時(shí)防止揮發(fā)性成分的揮發(fā)，提高藥劑的穩(wěn)定性；掩蓋藥物的不良?xì)馕叮瑴p少刺激性；并提高生物利用度。
[0021]1.1包合物制備方法考察
制備HP-β-⑶包合物的主要因素是揮發(fā)油(ml)與ΗΡ-β-⑶(g)的比例，包合溫度，加水量，飽和時(shí)間等，通過對(duì)攪拌法、研磨法、超聲法、膠體磨法四種方法進(jìn)行考察，選取最佳制備方法。
[0022]表1包合條件
【權(quán)利要求】
1.一種荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，所述步驟如下: 將HP-β -環(huán)糊精和水進(jìn)行預(yù)混合，再將荊芥穗揮發(fā)油緩慢加入到上述預(yù)混液中，混勻后加入膠體磨機(jī)或球磨機(jī)中碾磨，冷藏，抽濾，干燥，碾碎，過篩，即得荊芥穗揮發(fā)油環(huán)糊精包合物； 所述HP-β _環(huán)糊精和水進(jìn)行預(yù)混合是按照HP-β _環(huán)糊精和水重量體積比g:ml為1:3~1:5，在40°C~60°C溫度下溶解，并保持一定的溫度；所述荊芥穗揮發(fā)油緩慢加入到上述預(yù)混液中是按HP-β -環(huán)糊精:荊芥穗揮發(fā)油重量體積比g:ml為4:1~8:1，向水溶液中逐滴緩慢地加入荊芥穗揮發(fā)油，進(jìn)行預(yù)混均勻5~IOmin ;所述碾磨時(shí)間為15~45min,控制膠體磨轉(zhuǎn)速1500~3000r/min或球磨機(jī)轉(zhuǎn)速30~150r/min ;所述冷藏是在O~4°C條件下冷藏12~24h ;所述干燥是40°C~60°C條件下鼓風(fēng)或真空干燥3~6h ;所述過篩是通過60目~80目篩。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，具體步驟如下: 在Sg HP- β -環(huán)糊精中加入4倍量蒸餾水在40°C保溫條件下攪拌溶解； 保持?jǐn)嚢铚囟龋ml荊芥穗揮發(fā)油，向HP-β-環(huán)糊精水溶液中逐滴緩慢地加入荊芥穗揮發(fā)油，進(jìn)行攪拌預(yù)混均勻5~IOmin ； 將混合物加入膠體磨機(jī)或球磨機(jī)中反復(fù)碾磨30min,控制膠體磨轉(zhuǎn)速2500r/min,或球磨機(jī)轉(zhuǎn)速100r/min，4°C條件下冷藏24h，抽濾，60°C條件下干燥4h，碾碎，過60目篩，即得荊芥穗揮發(fā)油包合物。
3.權(quán)利要求1或2所述荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-HP- β -環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述劑型包括但不限于顆粒劑、膠囊劑、片劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用，其特征在于，該噴霧劑按重量比包括以下組合物:總重量為100，荊芥揮發(fā)油的ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物25~55 ;矯味劑0.02~2 ;防腐劑0.1~0.5 ;其余為蒸餾水。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述矯味劑包括但不限于:甜菊素、芳樟醇和/或薄荷腦中的一種或幾種；所述防腐劑包括但不限于:苯甲酸鈉、山梨酸鉀、羥苯乙酯和/或羥苯丙酯鈉中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物在制備兒童感冒噴霧劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述矯味劑為甜菊素和水溶性薄荷腦；所述防腐劑為羥苯丙酯鈉。
8.權(quán)利要求1或2所述的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物用于兒童感冒噴霧劑的制備方法，其特征在于，制備步驟為:所述荊芥穗揮發(fā)油-ΗΡ-β-環(huán)糊精包合物25%~55%、矯味劑0.02%~2%、防腐劑0.1%~0.5%，加水至總量100ml，攪拌溶解，濾過，調(diào)pH值6.0-7.5之間，灌裝入噴霧劑瓶中，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法所得到的荊芥穗揮發(fā)油-HP-β-環(huán)糊精包合物用于兒童感冒噴霧劑的制備方法，其特征在于，所述具體步驟為: (1).按照權(quán)利要求1或2制備出荊芥穗揮發(fā)油-HP- β -環(huán)糊精包合物，按25%~55%重量比稱??； (2).按比例稱取輔料水溶性薄荷腦0.02%~0.5%、甜菊素0.5%~2%、羥苯丙酯鈉0.1~0.5%，加水?dāng)嚢柚脸吻澹? (3).加入荊芥穗揮發(fā)油包合物并攪拌溶液，調(diào)節(jié)pH6.0^7.5 ； (4).加水稀釋定容至100 mL ； (5).藥液過濾，灌裝入噴霧劑瓶中，即得。
【文檔編號(hào)】A61K36/538GK103919851SQ201410176635
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月29日
【發(fā)明者】?jī)?chǔ)益平, 管倫興, 朱華榮 申請(qǐng)人:南京海思創(chuàng)新生物科技有限公司