聚合物、光響應(yīng)膠束、光響應(yīng)載藥膠束及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的聚合物：其中，n為聚合度，n為25～500之間的整數(shù)；x，y，z為相對摩爾數(shù)，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。所述聚合物包括透明質(zhì)酸親水性主鏈和疏水性鄰硝基芐醇衍生物接枝鏈段。所述聚合物在水溶液中可形成疏水鏈段在內(nèi)、親水鏈段在外的膠束，用作藥物載體時(shí)可將藥物包裹在疏水鏈段內(nèi)實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋。在所述聚合物中，透明質(zhì)酸具有主動靶向作用，鄰硝基芐醇衍生物鏈段具有光敏感性，作為藥物載體時(shí)可對外界光刺激做出響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放。本發(fā)明還提供了所述聚合物，光響應(yīng)性膠束及其載藥膠束的制備方法，在醫(yī)學(xué)臨床方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】聚合物、光響應(yīng)膠束、光響應(yīng)載藥膠束及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種聚合物、光響應(yīng)膠束、光響應(yīng)載藥膠束及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著納米生物技術(shù)的發(fā)展，智能響應(yīng)型的納米載藥膠束越來越受到人們的重視，智能響應(yīng)型的納米載藥膠束作為一種新型藥物載體已經(jīng)廣泛應(yīng)用到靶向載藥領(lǐng)域，并且具有較好的發(fā)展前景。智能響應(yīng)型的納米載藥膠束將藥物選擇性傳遞到特定的靶點(diǎn)后，被化學(xué)信號、溫度、pH、光刺激等“觸發(fā)器”激發(fā)后，能響應(yīng)性地釋放被負(fù)載藥物，這種納米載體可分為主動靶向傳遞系 統(tǒng)和被動靶向傳遞系統(tǒng)；其中，主動靶向傳遞系統(tǒng)因其靶向性較強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，越來越受到醫(yī)藥界的重視。
[0003]透明質(zhì)酸(hyaluronic acid hyalumnan, HA)是一種高分子聚合物，是由單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級直鏈粘多糖，具有水溶性好，生物可降解，生物相容性好，無毒，無免疫原性，容易進(jìn)行化學(xué)修飾等諸多優(yōu)勢，目前研究采用高分子量透明質(zhì)酸作為主動靶向因子，與腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的CD44受體特異性結(jié)合，介導(dǎo)藥物入胞，在細(xì)胞內(nèi)釋放藥物。
[0004]目前應(yīng)用較為廣泛的智能響應(yīng)型的納米載藥膠束為pH敏感型和氧化還原敏感型，這兩種載藥膠束都能在特定的位置和時(shí)間快速的釋放內(nèi)容物，但是PH和氧化還原敏感型藥物輸送系統(tǒng)(DDS)需要特定的化學(xué)環(huán)境，而這種化學(xué)環(huán)境分為兩種，一種是生物體自身能夠提供的環(huán)境，這種情況下可控性較低，而另一種則需要通過外部的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)，這種外部的侵入勢必要涉及到生物相容性，生物可降解性和生物毒性等問題。
[0005]因此，研究一種生物相容性好、安全無毒、靶向遞送的納米載藥膠束，對于醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種聚合物、光響應(yīng)膠束、光響應(yīng)載藥膠束及其制備方法，本發(fā)明提供的光響應(yīng)膠束的生物相容性好、可生物降解、光響應(yīng)靶向遞送，適用于醫(yī)學(xué)臨床方面。
[0007]第一方面，本發(fā)明提供了一種聚合物，所述聚合物具有式(I )所示的結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種聚合物，其特征在于，具有式(I )所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于，0.3 ^ z/(y+z) ^ 0.8。
3.—種如權(quán)利要求1所述的聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)采用己二酰肼在酸性水溶液中對透明質(zhì)酸進(jìn)行化學(xué)修飾，得到具有式(II)結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸接枝己二酰肼聚合物:


4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述采用己二酰肼在酸性水溶液中對透明質(zhì)酸進(jìn)行化學(xué)修飾的方法如下:將所述己二酰肼加入透明質(zhì)酸的水溶液中后，將水溶液的PH值調(diào)至4.5~4.8，加入縮合劑，保持pH值為4.5~4.8，使得所述己二酰肼與透明質(zhì)酸進(jìn)行縮合反應(yīng)。所述透明質(zhì)酸中的羧基與己二酰肼、縮合劑的摩爾比為1: (4~6): (0.4~0.6);所述縮合劑為碳二亞胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述透明質(zhì)酸接枝己二酰肼聚合物與所述羧基被活化后的鄰硝基芐醇衍生物的質(zhì)量比為1: (I~5)。
6.一種光響應(yīng)膠束，其特征在于，包括具有式(I )結(jié)構(gòu)的聚合物和去離子水:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光響應(yīng)膠束,其特征在于,所述聚合物的濃度為0.08mg/mL~5mg/mL。
8.一種光響應(yīng)載藥膠束，其特征在于，包括包括具有式(I )結(jié)構(gòu)的聚合物、藥物納米粒子和去離子水:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的光響應(yīng)載藥膠束，其特征在于，所述藥物納米粒子為疏水性抗癌藥物，所述疏水性抗癌藥物為阿霉素、紫杉醇、喜樹堿、二氫卟吩和吲哚菁綠中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的光響應(yīng)載藥膠束，其特征在于，所述聚合物與所述疏水性抗癌藥物的質(zhì)量比為I: (0.05~0.2)。
11.權(quán)利要求8~10任意一項(xiàng)所述的光響應(yīng)載藥膠束的制備方法,其特征在于,包括以下步驟: 將具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物和藥物納米粒子溶解于溶劑中，得到混合溶液:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的光響應(yīng)載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述藥物納米粒子為疏水性抗癌藥物，所述疏水性抗癌藥物為阿霉素、紫杉醇、喜樹堿、二氫卟吩和吲哚菁綠中的至少一種；當(dāng)所述藥物納米粒子為阿霉素時(shí)，先將具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物和鹽酸阿霉素溶解于溶劑中，再向其中加入三乙胺攪拌反應(yīng)得到混合溶液，其中加入的鹽酸阿霉素與三乙胺的摩爾比為1:3。
【文檔編號】A61K9/107GK103951766SQ201410182216
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】蔡林濤, 潘正銀, 李文軍 申請人:深圳先進(jìn)技術(shù)研究院