可溫變性無痛納米磺胺嘧啶金屬化合物透明質酸的混懸制劑的制作方法
【專利摘要】一類溫變性無痛納米磺胺嘧啶金屬化合物透明質酸混懸制劑，配方包括磺胺嘧啶金屬化合物、透明質酸類物質、止痛劑、助分散劑、助懸劑、水，其中磺胺嘧啶金屬化合物包括磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅，透明質酸類物質來源包括生物發(fā)酵、動物組織提取等，可為透明質酸或透明質酸鹽或者交聯(lián)透明質酸或者交聯(lián)透明質酸鹽，止痛劑包括羅哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因等局部麻醉藥或者這些局麻藥的組合，助分散劑可為氯已定、吐溫系列、油酸或者油酸鈉等，助懸劑可包括甘油、纖維素類、泊洛沙姆系列、透明質酸類物質等，該混懸制劑主要用于燒傷、燙傷或者由爆炸、潰瘍等引起的創(chuàng)面，臨床主要特點為快速鎮(zhèn)痛、傷口表面快速成膜，促進傷口快速愈合，目前主要的給藥方式主要為噴灑、涂抹、涂敷。
【專利說明】可溫變性無痛納米磺胺嘧啶金屬化合物透明質酸的混懸制劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明為一類磺胺嘧啶金屬化合物，特別是可溫變性無痛納米磺胺嘧啶銀或者磺胺嘧啶鋅透明質酸混懸制劑的配方，該無痛納米磺胺嘧啶金屬化合物透明質酸混懸制劑主要用于燒傷、燙傷、爆炸以及機械性損傷如擦傷等引起的開放性創(chuàng)面恢復治療。
【背景技術】
[0002]燒傷、燙傷、爆炸或者機械性損傷致使皮膚表面被損壞，失去了對組織的保護能力，為細菌感染創(chuàng)造了便利的條件，且大量組織液的滲出又為細菌增殖提供了很好的環(huán)境，若對受傷部位的治療不及時，則很容易導致傷口的一系列病理生理變化，使傷情更為復雜和嚴重，從而增加了創(chuàng)傷的并發(fā)癥、病死率和致殘率。因此，臨床治療以抗感染、止痛、促進上皮組織愈合為主要目標。
[0003]目前，市場上主要的磺胺嘧啶金屬化合物有兩類，即磺胺嘧啶銀與磺胺嘧啶鋅，特別是磺胺嘧啶銀，它是治療燙傷、燒傷領域一線藥物，該藥物遇體液后可緩慢分解為磺胺嘧啶和銀離子，磺胺嘧啶與對氨苯甲酸競爭性作用于細菌體內的二氫葉酸合成酶，從而阻止細菌以對氨苯甲酸作為原料合成四氫葉酸，進而抑制細菌蛋白質的合成。此外，銀離子能與細菌體內的脫氧核苷酸相結合，從而起到抗菌作用，用于預防和治療II度、III度燒傷或者燙傷繼發(fā)的創(chuàng)面感染?；前粪奏ゃy不僅可用于燒燙傷創(chuàng)面的抗感染，還可促使創(chuàng)面干燥、結痂和促進愈合。該藥同時具有磺胺嘧啶的抗菌作用和銀鹽的收斂作用。磺胺嘧啶銀抗菌譜廣，對大多數革蘭陽性菌和陰性菌有良好的抗菌活性，抗菌作用不受膿液中對氨苯甲酸的影響，抗銅綠假單胞菌作用顯著強于磺胺米隆。
[0004]此外，磺胺嘧啶鋅遇體液后也可分為磺胺嘧啶和鋅離子，磺胺嘧啶對大多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、酵母菌和其他真菌均有良好抗菌作用，且不為對氨基苯甲酸所拮抗，其次，鋅因能破壞細菌的DNA結構，亦具有抑菌作用。燒傷患者體內鋅大量的喪失，使用本品可補償體內鋅損失，并增強機體抵抗感染和創(chuàng)面愈合能力。
[0005]目前，臨床上使用的磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅制劑主要為乳膏劑、軟膏劑、散劑以及目前臨床上現(xiàn)配現(xiàn)用的混懸劑等，這些制劑均存在一定的缺陷，例如:藥物穿透能力差、創(chuàng)面保濕能力不足、給藥時刺激性強、藥效維持時間短、給藥劑量不易控制、若局部藥物過量時易引起皮疹、皮炎、肌肉疼痛甚至亞中毒等諸多問題。
[0006]發(fā)明人選用人體組織相容性較好的藥用輔料，同時添加相應的麻醉性鎮(zhèn)痛劑，將磺胺嘧啶銀、鋅制成具有一定粘度、高藥效并且使用時具有很好鎮(zhèn)痛作用的納米混懸制劑，旨在克服現(xiàn)有制劑的不良缺陷。這些輔料主要有泊洛沙姆、透明質酸或其鹽，可包括其鈉鹽、鋅鹽、銀鹽、羧甲基纖維素以及甘油、聚乙二醇等，其中，泊洛沙姆又稱普朗尼克，為聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物，它是一類新型的高分子非離子表面活性劑，也是目前市場上一類新興的藥用輔料，其水溶液均具有特殊的反溫度凝膠性質(隨分子量的增加溫變凝膠性質越明顯)、在體緩慢降解的特性、無熱源特性、無刺激性質、組織相容性好等特性；透明質酸類物質、甘油是目前市場上較普遍的藥用輔料，刺激性低、組織相容性好并且具有很好的保濕型，也是目前市場主流的美容用品輔材。
[0007]目前，國內、國際專利中有關磺胺嘧啶銀、鋅制劑較少，包括不同材質的凝膠制劑、乳膏劑或者粉劑，且均為相應的普通制劑，其中，上海建華精細生物有限公司的專利《一種復方透明質酸磺胺嘧啶銀凝膠的制備方法》，專利號為:200810200476.4，單純的將透明質酸鈉和磺胺嘧啶銀制成普通凝膠制劑，該制劑動物實驗中呈現(xiàn)諸多缺點，本專利所構建的制劑為可溫變性的無痛納米制劑(優(yōu)選噴霧型)，與簡單的將透明質酸鈉和磺胺嘧啶銀混合制成凝膠制劑有極大不同，該制劑的開發(fā)為燒傷領域納米制劑增加新成員。

【發(fā)明內容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供了一種高效、長效、使用攜帶方便的可溫變性無痛納米磺胺喃唳金屬化合物透明質酸混懸制劑。
[0009]本發(fā)明所述的制劑，主要由磺胺嘧啶金屬化合物、止痛劑、助分散劑、助懸劑、透明質酸類物質、溶劑組成。
[0010]其中，磺胺嘧啶金屬化合物為磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅或二者混合物?；前粪奏そ饘倩衔锏钠骄皆?000nm以下，優(yōu)選為1400nm以下，較優(yōu)選為50_1200nm，進一步優(yōu)選的在平均粒徑在100-900nm之間，特別是平均粒徑在200_800nm之間時，制劑具有很好的穩(wěn)定性，長期低溫靜置后具有很好的再分散性。
[0011]本發(fā)明所述的制劑，由以下成分制:
[0012]
【權利要求】
1.一種可溫變性無痛納米磺胺嘧啶金屬化合物透明質酸混懸制劑，主要由磺胺嘧啶金屬化合物，止痛劑，助分散劑，助懸劑，透明質酸類物質和分散介質組成，其中，磺胺嘧啶金屬化合物為磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅或二者混合物，磺胺嘧啶金屬化合物的平均粒徑在1400nm 以下。
2.根據根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，其中磺胺嘧啶金屬化合物的平均粒徑為50-1200nm，優(yōu)選為100-900nm，最優(yōu)選為200-800之間。
3.根據權利要求1所述的制劑，由以下成分制成:

4.根據權利要求1所述的制劑，由以下成分制成:
5.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于， 其中，透明質酸類物質為交聯(lián)透明質酸類物質，可以是不同來源、不同分子量、不同交聯(lián)劑修飾的不同交聯(lián)度的網狀透明質材料，透明質酸類物質包括透明質酸及其鹽，特別是目前臨床上已使用的鈉鹽、鋅鹽、銀鹽； 其中，止痛劑主要為局部麻醉劑，包括利多卡因、布比卡因、左布比卡因、普魯卡因、依替卡因、羅哌卡因、丁卡因或者地布卡因，可以是其游離堿，也可以是其相應的鹽； 其中，助分散劑選自:吐溫系列，其主要包括:吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫61、吐溫80、吐溫81、吐溫85 ;司盤系列，其主要包括:司盤20、司盤60、司盤80 ;醋酸氯已定，油酸或油酸鈉，助分散劑可以是其中之一、兩者或兩者以上的組合物； 其中，助懸劑選自:纖維素:其包括羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素；泊洛沙姆:其包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407 ;PG系列:聚乙二醇平均分子量300-6000之間、甘油、透明質酸類物質，助懸劑可以是其中之一、兩者或兩者以上的混合物； 其中，分散介質選自:純化水、注射用水、生理鹽水或者等滲的磷酸鹽緩沖液。
6.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中透明質酸類物質優(yōu)選自:交聯(lián)透明質酸鈉、交聯(lián)透明質酸鋅、交聯(lián)透明質酸銀中的一種、兩種或兩種以上的混合物。
7.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中止痛劑優(yōu)選自:利多卡因、布比卡因、左布比卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因其中之一、兩種或兩種以上的混合物，最優(yōu)選自羅哌卡因、左布比卡因、布比卡因其中之一、兩種或兩種以上的混合物。
8.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中助分散劑優(yōu)選自:醋酸氯已定、吐溫20、吐溫80、司盤20、司盤80、聚維酮15中的一種或以上的混合物
9.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中助分散劑優(yōu)選自:醋酸氯已定、吐溫20、吐溫80其中之一、兩種或兩種以上的混合物。
10.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中助懸劑可選自:甘油、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸類物質、平均分子量300-6000的聚乙二醇之一、兩者或兩者以上的混合物；
11.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中助懸劑可選自:泊洛沙姆188、泊洛沙姆407其中之一或者二者的混化合物與其它混懸劑的混化合物，其它混懸劑包括:甘油、平均分子量300-6000的聚乙二醇、透明質酸類物質。
12.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，其中助懸劑可選自:泊洛沙姆188、泊洛沙姆407其中之一或者二者的混化合物；
13.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，透明質酸類物質平均分子量為30-300萬道爾頓。
14.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑為外用制劑。
15.根據權利要求1 所述的制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑或者液體涂膜劑。
16.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，裝載該制劑的藥器具選自:噴霧瓶、氣霧瓶、西林瓶、安瓿、預灌封注射器、藥用不透光塑料或玻璃瓶。
【文檔編號】A61K31/635GK104013574SQ201410183638
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月4日 優(yōu)先權日:2014年5月4日
【發(fā)明者】余惟平, 盧伍黨, 陳濤, 孔丹鳳 申請人:萊普德制藥有限公司