一種降血糖復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及復(fù)方降血糖緩釋微丸及其制備方法，主要是解決理化性質(zhì)和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)均不同的兩個(gè)藥物，設(shè)計(jì)成具有不同釋藥速率的微丸制劑。本發(fā)明分別制備鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸，然后按比例將兩種微丸填充于膠囊中獲得。本發(fā)明將具有協(xié)同作用的兩個(gè)口服降血糖藥物制備成復(fù)方緩釋制劑，使其兼具緩釋制劑和復(fù)方制劑的雙重優(yōu)勢，用于單獨(dú)服用鹽酸二甲雙胍或沙格列汀不足以控制血糖的II型糖尿病患者，具有積極的臨床意義。
【專利說明】一種降血糖復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:本發(fā)明涉及一種降血糖復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】:糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種困擾全球的常見慢性綜合性疾病，其發(fā)病率逐年攀升，已成為21世紀(jì)人類健康的主要威脅之一。糖尿病是以高血糖為特征的常見多發(fā)病，是由于體內(nèi)胰島素分泌、作用缺陷，或二者同時(shí)存在，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂。臨床上主要有胰島素依賴型(IDDM，I型)和非胰島素依賴型(NIDDM，II型)兩種類型，其中II型糖尿病約占糖尿病患者總數(shù)的90%~95%，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后第3位嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病。目前的治療手段主要是改變生活方式，降血糖和增強(qiáng)胰島素敏感性，臨床上常用的抗糖尿病藥物主要有胰島素-糖苷酶抑制劑:雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類和非磺酰脲類胰島素增敏劑等。隨著研究的深入，許多針對(duì)II型糖尿病病因的新靶點(diǎn)不斷被開發(fā)，出現(xiàn)了一系列可持續(xù)控制血糖水平有效阻滯病情發(fā)展的新型抗糖尿病藥物，其中以二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)為靶點(diǎn)的藥物研究最為突出。
[0003]鹽酸二甲雙胍是雙胍類口服降血糖藥，是治療II型糖尿病的一線藥物，其具有t1/2短(2~6h)，一天服藥三次，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高等特點(diǎn)。為降低藥物毒副作用、減小血藥濃度波動(dòng)、提高患者用藥順應(yīng)性，本發(fā)明將鹽酸二甲雙胍設(shè)計(jì)成一天給藥一次的緩釋制劑。本發(fā)明中通過將不同釋藥速率的微丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，并能維持較長的作用時(shí)間，減少不良反應(yīng)。
[0004]沙格列汀為口服有效的可逆二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑。酶DPP-4是一種絲氨酸蛋白酶，可導(dǎo)致二肽從具有脯氨酸或丙氨酸殘基的蛋白質(zhì)N-末端裂解。在攝取食物后，釋放促胰島素激素GLP-1，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺釋放胰島素。而存在于血漿和腸毛細(xì)管內(nèi)皮中的DPP-4會(huì)將GLP-1滅活。因此，若DPP-4受到抑制，則可得到更多GLP-1以刺激胰腺釋放胰島素。DPP-4抑制劑具有干擾生物活性肽GLP-1血漿水平的特性，被認(rèn)為是用于治療糖尿病的具有前景的藥物。
[0005]鹽酸二甲雙胍與沙格列汀聯(lián)合使用具有協(xié)同性，延緩各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，對(duì)糖尿病的治療更加有利。近年來，國外陸續(xù)開發(fā)了多種鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑成功上市，顯示了良好的有效性和安全性、順應(yīng)性。
[0006]百時(shí)美施貴寶公司關(guān)于復(fù)方鹽酸二甲雙胍沙格列汀緩釋片專利(CN103370064A)采用壓片包衣技術(shù)制備該制劑，本發(fā)明中制備的微丸制劑其釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)微丸的釋藥行為的總和，藥物劑量分散在大量小丸中，部分微丸制備上的缺陷不至于對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，其結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生如片劑整個(gè)劑量失敗現(xiàn)象，因此其釋藥規(guī)律具有重現(xiàn)性。
[0007]
【發(fā)明內(nèi)容】
:本發(fā)明的目的是提供一種降血糖復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法，主要是解決低劑量范圍的沙格列汀和高劑量范圍的鹽酸二甲雙胍制成復(fù)方制劑。沙格列汀和鹽酸二甲雙胍兩個(gè)主藥的理化性質(zhì)不同，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)也不同，針對(duì)藥物不同的性質(zhì)來進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)成具有不同釋藥速率的載藥微丸。要實(shí)現(xiàn)兩個(gè)藥物在體內(nèi)的不同釋放行為，本發(fā)明分別制備鹽酸二甲雙胍的組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸，其中鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸由兩種或兩種以上不同釋藥行為的鹽酸二甲雙胍微丸按一定比例混合后制得，然后將鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸按比例進(jìn)行膠囊填充。所制成的復(fù)方緩釋膠囊，不僅可以通過藥物作用機(jī)制之間的互補(bǔ)來提高療效，減少各單一組分用量，從而使藥物的毒副作用降低，亦可延緩藥物的釋放，平穩(wěn)血藥濃度，減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。
[0008]將鹽酸二甲雙胍設(shè)計(jì)成速釋微丸和緩釋微丸組合的方式，其目的是速釋微丸迅速釋放藥物，使血藥濃度很快達(dá)到治療濃度，而緩釋微丸則持續(xù)釋藥，以維持長時(shí)間較平穩(wěn)的血藥濃度。沙格列汀為不穩(wěn)定化合物，與賦形劑混合時(shí)，易發(fā)生降解，本發(fā)明中通過加入穩(wěn)定劑并將沙格列汀制備成包有隔離衣的載藥微丸的穩(wěn)定形式，可以有效防止其降解并提供保護(hù)。
[0009]本發(fā)明中所述的復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸按每粒膠囊中以下重量計(jì)的組分制備而成:
[0010](I)鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸
[0011]a、鹽酸二甲雙胍速釋微丸
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種降血糖復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于內(nèi)容物由鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于包含250mg的鹽酸二甲雙胍和.0.625mg-2.5mg的沙格列汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸由兩種或兩種以上不同釋藥行為的鹽酸二甲雙胍微丸按一定比例混合后制得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸按每粒膠囊中以下重量計(jì)的組分制備而成: (1)鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸 a、鹽酸二甲雙胍速釋微丸
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸中所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素和淀粉中的一種或多種，優(yōu)選微晶纖維素，優(yōu)選約4% -15%重量； 所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選約1% -3%重量； 所述的緩釋包衣材料中成膜材料選自丙烯酸樹脂或乙基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素，優(yōu)選約40% -60%重量；增塑劑選自聚乙二醇、癸二酸二丁酯、油酸、檸檬酸三乙酯中的一種或多種，優(yōu)選癸二酸二丁酯，優(yōu)選約5% -20%重量；致孔劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PEG6000中的一種或多種，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選約5% -20%重量；抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選微粉硅膠，優(yōu)選約10% -28%重量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于沙格列汀速釋微丸中所述的穩(wěn)定劑選自檸檬酸、乳酸和酒石酸中的一種或多種，優(yōu)選酒石酸，優(yōu)選約2% -8%重量； 所述的速釋包衣材料中成膜材料選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)，優(yōu)選聚乙烯醇，優(yōu)選約35% -65%重量；增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的一種或多種，優(yōu)選聚乙二醇，優(yōu)選約5% -30%重量；抗粘劑選自微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種，優(yōu)選滑石粉，優(yōu)選約10% -25%重量；遮光劑選自二氧化鈦。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于按照如下方法制備得到: (1)鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸的制備: a、鹽酸二甲雙胍速釋微丸的制備:將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素混合均勻，以羥丙基甲基纖維素水溶液作粘合劑，采用粉末層積法制備含藥微丸； b、鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的制備:取鹽酸二甲雙胍速釋微丸包制緩釋衣膜； C、鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸:由鹽酸二甲雙胍速釋微丸和鹽酸二甲雙胍緩釋微丸按不同比例混合制得； (2)沙格列汀速釋微丸的制備: a、沙格列汀載藥微丸的制備:將沙格列汀、速釋包衣材料等溶于蒸餾水中，混合均勻作為包衣液，對(duì)空白丸芯進(jìn)行上藥包衣； b、隔離層的制備:取沙格列汀含藥微丸進(jìn)行隔離層包衣； (3)復(fù)方緩釋膠囊的制備: 測定步驟(1)和步驟(2)制得的鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸含量后，按照劑量比例將兩種微丸灌入空心明膠膠囊殼中，即得，每粒含鹽酸二甲雙胍250mg和沙格列汀0.625mg或鹽酸二甲雙胍250mg和沙格列汀1.25mg或鹽酸二甲雙胍250mg和沙格列汀2.5mg。
【文檔編號(hào)】A61K31/403GK103976997SQ201410198417
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月13日
【發(fā)明者】尹莉芳, 王廣基, 周春燕, 孫宏斌, 朱春莉, 阿基業(yè), 秦超, 狄斌, 朱盼盼, 曹林 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)