一種犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑及其制備方法，屬于獸藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】。該復(fù)方賽拉嗪注射劑以鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明和鹽酸咪達唑侖為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑綜合各單藥的優(yōu)點，減少了用量，大大降低了各藥單用時出現(xiàn)的副作用，麻醉誘導(dǎo)迅速、維持時間適宜、蘇醒較快，麻醉過程、蘇醒過程平穩(wěn)，適用于犬的保定、麻醉。而且，本發(fā)明注射劑為靜脈用藥，大大提高了麻醉可控性和安全性；對各項生理參數(shù)影響小，可根據(jù)手術(shù)需要多次追加劑量，能用于復(fù)雜或時間長的手術(shù)。
【專利說明】一種犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種犬用復(fù)方賽拉嗪麻醉劑及其制備方法，該犬用復(fù)方賽拉嗪麻醉劑適用于犬的保定、麻醉。
【背景技術(shù)】
[0002]獸醫(yī)臨床麻醉的目的是為保證人和動物安全，消除動物疼痛，便于疾病的診斷和治療。隨著國內(nèi)獸醫(yī)人員麻醉理念的提升以及小動物臨床麻醉技術(shù)的發(fā)展，不同藥理效應(yīng)麻醉藥的復(fù)合應(yīng)用與研究已成為獸醫(yī)臨床麻醉發(fā)展的主流。
[0003]目前，犬用復(fù)合麻醉制劑主要有陸眠寧、犬眠寶、舒眠寧等。陸眠寧麻醉維持時間短，對心血管和呼吸系統(tǒng)抑制嚴(yán)重，且為肌肉注射，缺乏安全性；犬眠寶具有較好的麻醉效果，但誘導(dǎo)時間、蘇醒時間均較長，對心血管系 統(tǒng)和呼吸功能有較強抑制，肌肉注射，麻醉深度難以控制；舒眠寧具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和肌松效果，且為靜脈注射劑，對心血管和呼吸系統(tǒng)影響小，安全性高，麻醉誘導(dǎo)時間、蘇醒時間快，但維持時間相對較短，手術(shù)中常需多次追加，給麻醉獸醫(yī)師的使用造成一定的不便。吸入麻醉雖然具有麻醉效果確實、對動物機體影響小、麻醉深度可控性好、安全性高等優(yōu)點，但因需特殊的麻醉設(shè)備以及專職的獸醫(yī)麻醉師進行操控。目前，國內(nèi)大多數(shù)寵物醫(yī)院尚難推廣應(yīng)用。
[0004]鑒于此現(xiàn)狀，急需研制出一種對機體循環(huán)系統(tǒng)影響小，副作用低，誘導(dǎo)平穩(wěn)快速、維持時間適宜、蘇醒較快，可進行多次追加劑量的安全有效的犬用靜脈麻醉劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有獸用復(fù)合麻醉藥陸眠寧、犬眠寶等誘導(dǎo)時間、蘇醒時間長、對呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響大、肌肉注射給藥，難以控制麻醉深度，以及舒眠寧維持時間較短等缺陷，提供一種誘導(dǎo)時間短、維持時間適當(dāng)、蘇醒時間較快；對呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響小；麻醉過程、蘇醒過程平穩(wěn)，可根據(jù)手術(shù)需要多次追加劑量，麻醉可控性好，可用于復(fù)雜或時間長的手術(shù)，安全有效的犬用靜脈復(fù)方賽拉嗪注射劑。該麻醉劑將鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明、鹽酸咪達唑侖三種藥物進行合理配伍，能夠達到優(yōu)異的麻醉效果，最低的副作用。
[0006]本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的:
[0007]一種犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，該注射劑以鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明和鹽酸咪達唑侖為活性成分加入藥學(xué)上可接受的載體。
[0008]所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑中每1000ml制劑含有7.5~9g的鹽酸賽拉嗪，30~45g的鹽酸替來他明，2~3g的鹽酸咪達唑侖。
[0009]優(yōu)選每1000ml制劑含有7.5~8.5g的鹽酸賽拉嗪,30~40g的鹽酸替來他明，2~3g的鹽酸咪達唑侖。
[0010]最優(yōu)選每1000ml制劑含有8.5g的鹽酸賽拉嗪，40g的鹽酸替來他明，2g的鹽酸咪達唑侖。
[0011]上述載體包括pH緩沖劑和防腐劑。[0012]上述犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑中每1000ml制劑的原料配方具體為:pH緩沖劑8~IOg,防腐劑lg，鹽酸賽拉嗪7.5~9g，鹽酸替來他明30~45g，鹽酸咪達唑侖2~3g，注射用水至1000ml。
[0013]優(yōu)選犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑中每1000ml制劑的原料配方具體為:pH緩沖劑8~IOg,防腐劑Ig,鹽酸賽拉嗪7.5~8.5g,鹽酸替來他明30~40g,鹽酸咪達唑侖2~3g,注射用水至1000ml。
[0014]最優(yōu)選犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑中每1000ml制劑的原料配方具體為:
[0015]pH緩沖劑9g，防腐劑lg，鹽酸賽拉嗪8.5g，鹽酸替來他明40g，鹽酸咪達唑侖2g，注射用水至1000ml。
[0016]上述pH緩沖劑為檸檬酸和檸檬酸鈉的混合物，檸檬酸和檸檬酸鈉的重量比例為2:1。防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的重量比例為9:1。
[0017]本發(fā)明制備好的注射液中，犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑的pH值可在3.5~5.5范圍內(nèi)。
[0018]上述犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑的制備方法包括以下步驟:
[0019]將pH緩沖劑、防腐劑、鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明、鹽酸咪達唑侖依次溶于少量注射用水中，再用注射用水定容至1000ml，過濾，分裝，滅菌制得。
[0020]上述犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑可在制備犬用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、催眠、抗驚厥、及麻醉藥物中的應(yīng)用。具體可在制備α2-腎上腺素能受體激動劑以及苯二氮類藥品中的應(yīng)用。
[0021]本發(fā)明犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑最優(yōu)選是由以下物質(zhì)制成的:
[0022]將檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明、鹽酸咪達唑侖依次溶于少量注射用水中，并用注射用水定容至1000ml，制成每1000毫升含檸檬酸6g，檸檬酸鈉3g，對羥基苯甲酸甲酯0.9g，對羥基苯甲酸丙酯0.1g,鹽酸賽拉嗪8.5g，鹽酸替來他明40g，鹽酸咪達唑侖2g的注射液，過濾，灌封于西林瓶，滅菌制得。
[0023]本發(fā)明涉及的鹽酸賽拉嗪是一種α 2-腎上腺素能受體激動劑，是第一個用于獸醫(yī)臨床的α2-腎上腺素能受體激動劑，依使用劑量不同可使動物表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松作用，對體內(nèi)鎮(zhèn)痛有較好的效果。在一般使用劑量下，并不能使動物達到完全的全身麻醉程度，而僅能使動物肌肉松弛、精神沉郁、嗜睡或呈熟睡狀態(tài)。但在大劑量時，也能使動物進入深麻醉狀態(tài)，此時則出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如抑制心臟傳導(dǎo)，心博出量減少，心率減慢，降低心肌含氧量；可使呼吸率減少，呼吸加深，過量甚可致呼吸抑制。有降低體溫和促進嘔吐作用等。鹽酸替來他明是一種分離麻醉藥，起效快，對體表鎮(zhèn)痛的效果好，對心血管循環(huán)系統(tǒng)有興奮作用。類似于氯胺酮，與氯胺酮相比，其作用時間更長，鎮(zhèn)痛作用更強，具有深度鎮(zhèn)痛作用，可使動物呈熟睡狀態(tài)；麻醉過程中保持正常的保護性反射(如咳嗽、吞咽反射)，其他反射如角膜、指(趾)反射也存在。但常見過度流涎、肌緊張、蘇醒過程不平穩(wěn)等副作用。鹽酸咪達唑侖是一種苯二氮類藥物，具有催眠、抗驚厥、肌松等作用。對心血管系統(tǒng)有影響，有一定的呼吸抑制作用。起效快，維持短，半衰期短，本身無鎮(zhèn)痛作用，獸醫(yī)臨床上常作麻醉前用藥，或與氯胺酮聯(lián)用，以消除氯胺酮所引起蘇醒期不平穩(wěn)、肌緊張。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)比較本發(fā)明的有益效果:[0025]三種藥物單用時，其藥理作用均有不足之處，鹽酸賽拉嗪具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松作用，單用時常有顯著的心血管和呼吸功能抑制，對動物機體影響大；鹽酸替來他明具有良好的體表鎮(zhèn)痛效果，單用時常會出現(xiàn)肌肉僵直、大量流涎等副作用。鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明、鹽酸咪達唑侖單獨使用副作用極大，均不能作為麻醉劑使用。本發(fā)明利用三種藥物結(jié)合時的協(xié)同、頡頏等作用，進行復(fù)合麻醉劑的研究，充分利用各種藥物的優(yōu)點，混合使用使其充分發(fā)揮作用，達到良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和肌松效果，對機體影響小，降低副作用，安全性高。另外，本發(fā)明在預(yù)試驗中，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)用與賽拉嗪+替來他明、賽拉嗪+咪達唑侖或替來他明+咪達唑侖比較，具有顯著性差異，麻醉效果要顯著優(yōu)于這三者。特別是本發(fā)明通過一定比例的組合，能夠達到優(yōu)異的協(xié)同增效作用及對犬最低的副作用。而且，本發(fā)明配方在特定的PH值條件下，鹽酸賽拉嗪，鹽酸替來他明，鹽酸咪達唑侖三種成分混合可進一步發(fā)揮協(xié)同增效作用。
[0026]以下通過具體試驗例對上述效果進行進一步說明:
[0027]本發(fā)明將鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明、鹽酸咪達唑侖三種藥物配伍，通過正交試驗優(yōu)選，確定出最佳處方。將優(yōu)選出的最佳處方通過靜脈注射給比格犬。觀察其麻醉誘導(dǎo)時間、外科麻醉期、維持時間、蘇醒時間、各項生理參數(shù)的變化及麻醉效果，發(fā)現(xiàn)本犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑綜合了各單藥的優(yōu)點，大大降低了各藥單用時出現(xiàn)的副作用，麻醉過程、蘇醒過程平穩(wěn)。(一)實驗動物:ICR小鼠120只，4周齡，雌雄各半，體重20 士 2g，購自揚州大學(xué)實驗動物中心，相同條件下飼養(yǎng)2周后，開始試驗；比格犬，6只(雌3雄3)，9.12±1.64kg，18~24月齡，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)院提供。
[0028]( 二)組方試驗
[0029]1、正交 試驗
[0030]在本實驗室以往研究的基礎(chǔ)上，依據(jù)三因素三水平正交試驗設(shè)計原則，將ICR小鼠以正交表L9(34)安排為9個試驗組，每組10只。以初定組方中各組分藥量為中間劑量，分高、中、低三個水平(見表1)。將各組藥液定容至5mL，根據(jù)犬-鼠不同動物種類之間藥物劑量的換算，小白鼠按0.01mL/g體重腹腔注射，觀察各組翻正反射情況，計算翻正反射消失數(shù)(見表2)。
[0031]翻正反射判斷標(biāo)準(zhǔn):注藥后15~20分鐘內(nèi)，翻正反射消失達I分鐘以上，鉗夾、針刺尾部和趾不能翻回者為陽性。
[0032]表1三因素三水平表
[0033]
【權(quán)利要求】
1.一種犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于該注射劑以鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明和鹽酸咪達唑侖為活性成分加入藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于每1000ml制劑含有7.5~9g的鹽酸賽拉嗪，30~45g的鹽酸替來他明，2~3g的鹽酸咪達唑侖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于所述的載體包括pH緩沖劑和防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于每1000ml制劑的原料配方為:pH緩沖劑8~IOg,防腐劑Ig,鹽酸賽拉嗪7.5~9g,鹽酸替來他明30~45g,鹽酸咪達唑侖2~3g，注射用水至1000ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于每1000ml制劑的原料配方為:PH緩沖劑9g，防腐劑lg，鹽酸賽拉嗪8.5g，鹽酸替來他明40g，鹽酸咪達唑侖2g，注射用水至1000ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求3~5任意一項權(quán)利要求所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑,其特征在于所述的pH緩沖劑為檸檬酸和檸檬酸鈉的混合物，檸檬酸和檸檬酸鈉的重量比例為2:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求3~5任意一項權(quán)利要求所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于所述的防腐劑為對羥基苯甲 酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的重量比例為9:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求3~5任意一項權(quán)利要求所述的犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑，其特征在于所述犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑的pH值為3.5~5.5。
9.一種權(quán)利要求4或5所述犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑的制備方法,其特征在于該方法包括以下步驟: 將PH緩沖劑、防腐劑、鹽酸賽拉嗪、鹽酸替來他明、鹽酸咪達唑侖依次溶于少量注射用水中，注射用水定容至1000ml,過濾,分裝,滅菌制得。
10.權(quán)利要求1~5任意一項權(quán)利要求所述犬用復(fù)方賽拉嗪注射劑在制備犬用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、催眠、抗驚厥及麻醉藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/381GK103977010SQ201410211920
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月19日
【發(fā)明者】侯加法, 柯肖, 鄧益鋒, 周振雷, 夏繼飛, 李培德 申請人:南京農(nóng)業(yè)大學(xué)