噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物及其醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物及其應(yīng)用。噻吩并噻喃類(lèi)化合物包括噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物的衍生物和藥學(xué)上適用的鹽，噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物以及該類(lèi)化合物藥學(xué)上適用的酸加成的鹽可以與現(xiàn)有藥物合并或單獨(dú)使用作為脂氧合酶抑制劑，用于治療與花生四烯酸代謝過(guò)程有關(guān)的相關(guān)疾病如炎癥、痛風(fēng)、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等慢性鈍痛。
【專(zhuān)利說(shuō)明】噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物及其醫(yī)藥應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物及其作為脂氧合酶抑制劑應(yīng)用，及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]炎癥是機(jī)體對(duì)各種炎性刺激引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過(guò)程，也是機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制，炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。
[0003]對(duì)于炎癥的治療，早期曾廣泛使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥，也取得了令人矚目的效果，但糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生依賴性，且易引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退等副作用。自20世紀(jì)50~60年代出現(xiàn)保泰松(Phenylbutazone)、吲哚美辛(Indomethacin)和布洛芬(Ibuprofen)等藥物后，非留體抗炎藥(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為抗炎藥研究和開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。20世紀(jì)70年代初，人們發(fā)現(xiàn)非留體抗炎藥的作用機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(Cycloxygenase, C0X)或脂氧合酶(Lipoxygenase, L0X)從而抑制花生四烯酸(Arachidonic Acid, AA)的代謝途徑達(dá)到抗炎的目的。
[0004]炎癥是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，多種因素均能生成“致炎物質(zhì)”，其中一種機(jī)理與花生四烯酸的代謝過(guò)程有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時(shí)，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放花生四烯酸，而花生四烯酸的體內(nèi)代謝在炎癥過(guò)程中起著重要作用。經(jīng)釋放的花生四烯酸可進(jìn)一步通過(guò)兩條途徑完成生物轉(zhuǎn)化:⑴在環(huán)氧合酶的催化下，氧化代謝成前列腺素(Prostaglandins, PG)和血栓素(Thromboxanes, TX)等；⑵在脂氧合酶的催化下生成白三烯(Leukotrienes, LT)。環(huán)氧合酶與脂氧合酶催化的代謝產(chǎn)物間存在著一定平衡制約關(guān)系，單純抑制其中一條代謝途徑將引起花生四烯酸進(jìn)入其他代謝途徑，從而造成炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。既然花生四烯酸可通過(guò)環(huán)氧合酶與脂氧合酶兩條代謝途徑代謝產(chǎn)生致炎物質(zhì)，設(shè)計(jì)對(duì)環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重阻斷的抑制劑，將極大地提高抗炎活性和降低副作用，因此開(kāi)發(fā)具有雙重阻斷作用的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點(diǎn)方向之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種如式I或II所示的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備預(yù)防和治療脂氧合酶相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0007]本發(fā)明所涉及的化合物為:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自: 1-(7-溴-1,4-二氫噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-甲?；?-4-(4-甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-( 二苯基甲基)哌嗪； N’ N- 二ZM -7-溴-1, 4- 二氫噻吩并[3，，2，:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺；1-(7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-氯-4-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪；1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4- (2-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-三甲氧基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)-4-苯基哌 嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3，，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-甲基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-芐基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑 _3_ 羰基)_4_[ (4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪； N-叔丁基-7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(3-溴苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪；4-(7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)嗎啉；1-(7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)吡咯烷；N-異丙基-7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺；#-(2-二乙胺基)乙基-7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； % 二甲基-7-溴-1, 4- 二氫噻吩并[3，，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N-苯基-7-溴-1, 4- 二氫噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)哌啶；N -芐基-7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3，，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N -(呋喃-2-基亞甲基)-7-溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N -(吡啶-2-基)-7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_酰胺； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3，，2，:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)_4_(3，5_二三氟甲基苯基)哌嗪；
1-(7-溴-1,4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑 _3_ 羰基)-4-(3，4-二氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氫噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑 _3_ 羰基)-4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫-滅-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)~4~ ( 二苯甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)~4~ (4-氯苯基)哌嗪； 1-(4, 5-二氫-3a^_ 噻吩并[2’，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑 _3_ 羰基)_4_[ (4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪； N-叔丁基-4，5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)_4_甲基哌嗪； % 二乙基-4，5- 二氫H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺；1-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氫H噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)_4_苯基哌嗪； 1-(4，5- 二氫_滅_噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)~4~ (4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫H噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氫H噻吩并[2’，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)_4_芐基哌嗪； 1-(4, 5- 二氫_滅_噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；1-(4，5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-溴苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫 H 噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3，4- 二氟苯基)哌嗪； % 二甲基-4，5- 二氫H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)吡咯烷； N-異丙基-4，5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； N-芐基-4，5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； N-苯基-4，5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 4-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2’，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)嗎啉； 1-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)哌啶； #-(呋喃-2-基亞甲基)-4，5_ 二氫-3必-噻吩并[2’，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2’，3’:2，3]硫雜并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (3-氯-4-氟苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氫-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪； 1-(4, 5-二氫-3a^_ 噻吩并[2，，3’:2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑_3_羰基)_4_(3，5_ 二三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (2-氟苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氫H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫雜并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (2-氯苯基)哌嗪； N-叔丁基-7，8- 二溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N，N- 二甲基-7，8- 二溴-1，4- 二氫噻吩并[3’，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺。
2.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的噻吩并噻喃并吡唑類(lèi)化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備治療炎癥藥物中的應(yīng)用。
4.如下通式(I)或(II)所述的化合物在制備治療炎癥藥物中的應(yīng)用，^R4 n1- /oV
(I)Ri^OO^° (π) 其中η為1、2等自然數(shù)；優(yōu)選1，2; R1可以為H或鹵素； R2可以為氫或鹵素； R3為任意選擇地由I個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、-OCH3> -CH3> -CF3> -OCF3取代的苯環(huán)，二苯甲基、4-氯二苯甲基，芐基； R4、R5分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、叔丁基、異丙基、N，N- 二乙基、苯基、呋喃甲基、芐基，或R2、R3與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶基，N-甲基哌啶基，嗎啉基，六亞甲基亞胺基環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的炎癥包括痛風(fēng)、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的炎癥為5-脂氧合酶阻斷炎癥介質(zhì)白三烯的形成而產(chǎn)生。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-4所述的應(yīng)用，其特征在于:其中所述的花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶的催化生成白三烯的相關(guān)疾病為炎癥、痛風(fēng)、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等慢性鈍痛。
【文檔編號(hào)】A61P1/02GK103980289SQ201410213758
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月20日
【發(fā)明者】胡春, 王欣, 金輒, 劉曉平, 黃二芳, 孫蕊 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)