一種含多潘立酮的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含多潘立酮的腸溶口服藥物，其藥芯處方為：多潘立酮10-20％、艾普拉唑鈉4-8％、微晶纖維素15-25％、預膠化淀粉15-25％、硬脂酸鎂3-6％、氫氧化鈉8-16％、麥芽糖糊精10-20％、羥丙基甲基纖維素(HPMC)8-16％和水適量；其包衣層的處方為：含活性成分的微丸芯150份、150份、羥丙甲基纖維素E515份、滑石粉70份、檸檬酸三乙酯15份、單硬酯酸甘油酯1.5份和85％(v/v)乙醇水溶液500份；是一種用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的腸溶口服藥物。
【專利說明】一種含多潘立酮的藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種包含多潘立酮的藥物組合物制劑。

【背景技術】
[0002] 多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，特異性作用于上消化道，能有效地解除上消 化道的動力障礙癥狀，特別對反酸、反食、腹脹、噯氣等癥狀治療效果較明顯。中國專利申請 031190421. 1提供了 一種多潘口崩片制劑，其組成包括藥物活性成分、填充劑、矯味劑、崩解 齊U、潤滑劑及助流劑等。該申請的藥物活性成分是一種胃動力藥；崩解劑選取自交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或它們的混合物；矯味劑選自阿司帕坦。而中國專利 申請200310100909. 6則公開了一種應用超微粉碎和滴丸劑生產工藝技術制成的多潘立酮 滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，擔高藥物穩(wěn)定性，減少輔料 用量，攜帶和服用方便。
[0003] 現(xiàn)有技術中也有利用多潘立酮與其它的藥物活性成分制成復合藥劑，來達到某 些治療用途的。例如，中國專利98802318. 0則公開了通過給患者施用含有治療上有效 劑量的布洛芬或其鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其鹽的藥用組合物治療偏頭痛。 CN200910060079. 6將多潘立酮與泮托拉唑制備成聯(lián)合劑型，并經實驗證明，該聯(lián)合組合物 注射劑型治療效果優(yōu)于其口服劑型。
[0004] 然而，目前胃病的大部分患者的鎖定人群為26-38歲的青年工作者?；颊叩牟∫?多數(shù)為因日常工作、生活忙碌，饑餓過度、無及時進食所引起；或是飲酒等過度所引起?？赡?反復發(fā)病，如不及時重視、持續(xù)治療，則可能惡化甚至危害生命。胃病為一種慢性、需長期治 療的疾病，其治療方案需根據(jù)患者需求制定，力求有效治療的同時，不影響患者的正常工作 與生活。因此，在實際的應用中，口服的制劑因使用方便簡單，更加容易被患者所接受。注 射劑與口服制劑相比，一方面，患者需要到醫(yī)院、診所，才能用藥，耗費時間，不利于長期的 治療；另一方面，注射劑的使用不便同時加重了患者的經濟負擔，同樣極不利于慢性疾病的 長期治療。因此，有必要口服制劑型。
[0005] 目前，暫未有多潘立酮與艾普拉唑鈉聯(lián)合口服劑型的報道。


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的技術方案是提供了多潘立酮與艾普拉唑鈉的聯(lián)合用藥物，具體地，是一 種用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的腸溶口服藥物。
[0007] 具體地，本發(fā)明的腸溶口服藥物藥芯處方為：
[0008] 多潘立酮 10-20% 艾普拉唑鈉 4-8% 微晶纖維素 15-25% 預膠化淀粉 15-25% 硬脂酸鎂 3-6% 氫氧化鈉 8-16% 麥芽糖糊精 10-20% 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 8-16% 水 適量
[0009] 優(yōu)選地，本發(fā)明的腸溶口服藥物藥芯處方為：
[0010] 多潘立酮 15% 艾普拉唑鈉 5% 微晶纖維素 20% 預膠化淀粉 20% 硬脂酸鎂 5% 氫氧化鈉 10% 麥芽糖糊精 15% 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 10% 水 適量
[0011] 藥芯制備工藝：（1)稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量預膠化淀粉，混合過60 目篩；稱取處方量的艾普拉唑鈉和氫氧化鈉，混合過60目篩；將上述兩者混合；
[0012] (2)稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量的多潘立酮、麥芽糖糊精，混合過60目 篩；
[0013] (3)稱取處方量的羥丙基甲基纖維素（HPMC)5cp用少量熱水分散，再加入適量的 水溶解，制漿（8% (m/m))。將上述混合物料、硬脂酸鎂和漿料制軟材，并將軟材進行擠出滾 圓。
[0014] 藥芯制備以后，需在藥芯添加一層腸溶包衣層，包衣層的處方具體如下：
[0015] 含活性成分的微丸芯 150份 Eudragit?L30D~55 150份 羥丙甲基纖維素E5 15份 滑石粉 70份 檸檬酸三乙酯 15份 單硬酯酸甘油酯 1. 5份 85% (v/v)乙醇水溶液 500份
[0016] 腸溶包衣層制備方法：向L30D-55中加入4% (m/v)氫氧化鈉水溶液6. 5mL，在攪 拌下加入85% (v/v)乙醇水溶液；將羥丙甲基纖維素 E5、滑石粉、檸檬酸三乙酯、單硬酯酸 甘油酯用適量熱水（80°C以上）溶解后，3400rpm下均質。待溶液溫度降至室溫，將該溶液 在攪拌下加到配好的L30D-55溶液中，過100目篩。取制備好的微丸進行包覆腸溶包衣操 作，主要操作參數(shù)為：物料溫度：27-29°C ;進風溫度：31-32°C ;噴液速度：14-31rpm ;風機頻 率：30_40。
[0017] 本發(fā)明采用的艾普拉唑與多潘立酮的復合注射劑來聯(lián)合治療胃潰瘍、十二指腸潰 瘍、胃食管反流病時，艾普拉唑為胃酸泵抑制劑，它通過選擇性抑制壁細胞膜中的質子泵而 阻斷酸分泌的最后通道，產生強而持久的抑酸作用，達到治療治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍 的作用。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，拉唑類治療后酸性反流減少，餐后反流變?yōu)橹饕欠撬嵝?的，而非酸性反流也可產生燒心癥狀和（或）損傷食管黏膜。因此僅應用單一抑酸劑治療 反流性食管炎，部分病例不能取得滿意療效。多潘立酮為選擇性的外周多巴胺受體阻滯劑， 其可直接作用于胃腸壁，防止胃食管反流，同時增強胃蠕動，防止膽汁反流，調節(jié)和恢復上 消化道的運動，并可通過對化學感受器聽激發(fā)區(qū)作用而抑制惡心嘔吐。若聯(lián)合應用質子泵 抑制劑與多潘立酮治療反流性食管炎，則在抑酸的同時可增加 LES的張力，促進胃排空，減 少胃食管反流，祛除了胃食管反流疾病的主要致病因素，使患者的臨床癥狀緩解率及食管 黏膜炎癥的好轉率明顯優(yōu)于單用艾普拉唑。
[0018] 其次，本發(fā)明的聯(lián)合用藥為口服劑型，患者使用方便，有利于長期持續(xù)的治療。最 后，本發(fā)明的聯(lián)合用藥口服劑型，性質穩(wěn)定，穩(wěn)定性良好，便于長期儲存。 具體實施例
[0019] 實施例1 :
[0020] (1)藥芯處方
[0021] 多潘立酮 150g 艾普拉唑鈉 50g 微晶纖維素 200g 預膠化淀粉 200g 硬脂酸鎂 50g 氫氧化鈉 100g 麥芽糖糊精 150g 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 100g 水 適量
[0022] 藥芯制備工藝：（1)稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量預膠化淀粉，混合過60 目篩；稱取處方量的艾普拉唑鈉和氫氧化鈉，混合過60目篩；將上述兩者混合；
[0023] (2)稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量的多潘立酮、麥芽糖糊精，混合過60目 篩；
[0024] (3)稱取處方量的羥丙基甲基纖維素（HPMC)5cp用少量熱水分散，再加入適量的 水溶解，制漿（8% (m/m))。將上述混合物料、硬脂酸鎂和漿料制軟材，并將軟材進行擠出滾 圓。
[0025] (2)腸溶包衣
[0026] 含活性成分的微丸芯 150g Eudrag i t?L3 OD-55 150g 羥丙甲基纖維素E5 15g 滑石粉 70g 檸檬酸三乙酯 15g 單硬酯酸甘油酯 1. 5g 85% (v/v)乙醇水溶液 500g
[0027] 腸溶包衣層制備方法：向L30D-55中加入4% (m/v)氫氧化鈉水溶液6. 5mL，在攪 拌下加入85% (v/v)乙醇水溶液；將羥丙甲基纖維素 E5、滑石粉、檸檬酸三乙酯、單硬酯酸 甘油酯用適量熱水（80°C以上）溶解后，3400rpm下均質。待溶液溫度降至室溫，將該溶液 在攪拌下加到配好的L30D-55溶液中，過100目篩。取制備好的微丸進行包覆腸溶包衣操 作，主要操作參數(shù)為：物料溫度：27-29°C ;進風溫度：31-32°C ;噴液速度：14-31rpm ;風機頻 率：30-40。得到腸溶微丸。
[0028] 實施例2 :
[0029] (3)藥芯處方
[0030] 多潘立酮 150g 艾普拉唑鈉 50g 微晶纖維素 250g 預膠化淀粉 150g 硬脂酸鎂 50g _氫氧化鈉 100g
[0031] 麥芽糖糊精 150g 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 100g 水 適量
[0032] 藥芯制備工藝：（1)稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量預膠化淀粉，混合過60 目篩；稱取處方量的艾普拉唑鈉和氫氧化鈉，混合過60目篩；將上述兩者混合；
[0033] (2)稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量的多潘立酮、麥芽糖糊精，混合過60目 篩；
[0034] (3)稱取處方量的羥丙基甲基纖維素（HPMC)5cp用少量熱水分散，再加入適量的 水溶解，制漿（8% (m/m))。將上述混合物料、硬脂酸鎂和漿料制軟材，并將軟材進行擠出滾 圓。
[0035] (4)腸溶包衣
[0036] 含活性成分的微丸芯 150g Eudragi t?L30D_55 150g 羥丙甲基纖維素E5 15g 滑石粉 70g 檸檬酸三乙酯 15g 單硬酯酸甘油酯 1. 5g 85% (v/v)乙醇水溶液 500g
[0037] 腸溶包衣層制備方法：向L30D-55中加入4% (m/v)氫氧化鈉水溶液6. 5mL，在攪 拌下加入85% (v/v)乙醇水溶液；將羥丙甲基纖維素 E5、滑石粉、檸檬酸三乙酯、單硬酯酸 甘油酯用適量熱水（80°C以上）溶解后，3400rpm下均質。待溶液溫度降至室溫，將該溶液 在攪拌下加到配好的L30D-55溶液中，過100目篩。取制備好的微丸進行包覆腸溶包衣操 作，主要操作參數(shù)為：物料溫度：27-29°C ;進風溫度：31-32°C :噴液速度：14-31rpm ;風機頻 率：30-40。得到腸溶微丸。
[0038] 以下通過臨床藥效試驗進一步證明本發(fā)明的有益效果。
[0039] 實施例3 :本發(fā)明聯(lián)合用藥物中艾普拉唑與多潘立酮的最佳配比篩選試驗
[0040] 在對比實驗中，將本發(fā)明藥物藥芯中的活性成分：多潘立酮與艾普拉唑鈉，按不同 比例制備成不同規(guī)格的制劑，一日二次口服治療單一的PPI或H2-受體拮抗劑未能有效治 療的胃潰瘍和十二指腸潰瘍，治療效果數(shù)據(jù)如下：
[0041] 表1 :艾普拉唑與多潘立酮的最佳配比篩選試驗

【權利要求】
1. 一種包含多潘立酮的腸溶口服藥物，其藥芯處方為： 多潘立酮 10-20% 艾普拉唑鈉 4-8% 微晶纖維素 15-25% 預膠化淀粉 15-25% 硬脂酸鎂 3-6% 氫氧化鈉 8-16% 麥芽糖糊精 10-20% 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 8-16% 水 適量 其包衣層的處方如下： 含活性成分的微丸芯 150份 Eudrag i t?L30D-55 150 份 羥丙甲基纖維素E5 15份 滑石粉 70份 檸檬酸三乙酯 15份 單硬酯酸甘油酯 1.5份 85% (v/v)乙醇水溶液 500份
2. 根據(jù)權利要求1所述的腸溶口服藥物，其藥芯處方為： 多潘立酮 15% 艾普拉唑鈉 5% 微晶纖維素 20% 預膠化淀粉 20% 硬脂酸鎂 5% 氫氧化鈉 10% 麥芽糖糊精 15% 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 10% 水 適量 其包衣層的處方如下： 含活性成分的微丸芯 150份 Eudragit?L30D-55 150 份 羥丙甲基纖維素E5 15份 滑石粉 70份 檸檬酸三乙酯 15份 單硬酯酸甘油酯 1.5份 85% (v/v)乙醇水溶液 500份
3. 根據(jù)權利要求2所述的腸溶口服藥物，其特征在于：藥芯制備工藝：稱取處方量一半 的微晶纖維素、處方量預膠化淀粉，混合過60目篩；稱取處方量的艾普拉唑鈉和氫氧化鈉， 混合過60目篩；將上述兩者混合；稱取處方量一半的微晶纖維素、處方量的多潘立酮、麥芽 糖糊精，混合過60目篩；稱取處方量的羥丙基甲基纖維素（HPMC) 5cp用少量熱水分散，再加 入適量的水溶解，制漿（8% (m/m))。將上述混合物料、硬脂酸鎂和漿料制軟材，并將軟材進 行擠出滾圓。
【文檔編號】A61P1/14GK104116739SQ201410222518
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年5月21日 優(yōu)先權日:2014年5月21日
【發(fā)明者】孔祥生, 侯雪梅, 蔡純子, 周禹 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司