一種氫溴酸加蘭他敏化合物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氫溴酸加蘭他敏化合物、制備方法及其藥物組合物，本發(fā)明得到的氫溴酸加蘭他敏化合物，具有的優(yōu)點：化學(xué)純度高，最大雜質(zhì)小于1‰，穩(wěn)定性好，尤其是對光、熱的穩(wěn)定性好。應(yīng)用特殊輔料制備的氫溴酸加蘭他敏化合物藥物組合物，穩(wěn)定性好，滿足臨床需求，而且降低了生產(chǎn)成本，易于實施，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著，具有更明顯的優(yōu)勢。
【專利說明】—種氫溴酸加蘭他敏化合物、制備方法及其藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種高純度的氫溴酸加蘭他敏化合物、制備方法及藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]老年癡呆癥是老年人的常見病之一，主要表現(xiàn)為記憶力減弱及識別能力障礙等，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化性失調(diào)。有資料表明，早老性癡呆癥(Alzheimer disease,阿爾茨海默癥，簡稱:AD)的發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10%，在85歲以上的老年人中約占47%，已經(jīng)成為人類的第四號殺手。該病程一般較長，約為3-20年，因此給社會、家庭和患者帶來沉重的負(fù)擔(dān)，給患者帶來極大的痛苦。Sanochemia PharmazeutikaAG公司(維也納、奧地利)宣布第一個在歐洲上市的乙酰膽堿酯抑制劑-ReminyU加蘭他敏)。該品被批準(zhǔn)在瑞典上市，并報送歐盟以期獲準(zhǔn)進(jìn)入歐洲其它市場。氫溴酸加蘭他敏(Gaianthamine Hydrobromide)己于2001年2月28日獲得FDA的批準(zhǔn),用于治療輕至中度阿爾茨海默氏型癡呆癥。98%含量以上產(chǎn)品為白色粉末。
[0003]氫溴酸加蘭他敏(Gaianthamine Hydrobromide)是從石蒜屬植物中分離出的一種生物堿，系可逆性乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，易于通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，對中樞神經(jīng)作用較強(qiáng)。與毒扁豆堿、新斯的明、吡啶斯的明比較，其治療范圍廣，毒性小，毒罩堿樣作用微弱短暫。易為病人耐受且不良反應(yīng)少。AChE抑制劑能通過擬膽堿機(jī)制改善動物和人的學(xué)習(xí)與記憶功能。為抗膽堿酯酶藥，并可改善神經(jīng)肌肉間的傳達(dá)室導(dǎo)，用于重癥肌無力、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥、兒童麻痹、因神經(jīng)系統(tǒng)疾患所致感覺或運動障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等。
[0004]加蘭他敏是有效的、具有競爭性和可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑。在藥物制造中廣泛應(yīng)用，例如強(qiáng)肌片(Nivalin)和膽堿脂酶抑制劑(Reminyl)，這兩種藥物都已被FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)。這兩種藥物都是強(qiáng)效的(可逆)膽堿酯酶抑制劑，用于增加生物體在乙酰膽堿的靈敏性，在臨床中用于治療輕、中度阿爾茨海默氏癥老年性癡呆癥。
[0005]氫溴酸加蘭他敏
[0006]英文名稱:GalantamineHydrobromide ；
[0007]化學(xué)名:11-甲基-3-甲氧基_4a，5，9，10，11，12-六氫_6H_苯并呋喃[3a，3，2-ef]
[2]苯并氮雜卓-6-醇?xì)滗逅猁}；
[0008]分子式=C17H21NO3.HBr ；
[0009]分子量:368.27 ；
[0010】化學(xué)性質(zhì):本品為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭、味苦。在水中溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷、乙醚中不溶。
[0011]

【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)如下所示的氫溴酸加蘭他敏化合物，
所述氫溴酸加蘭他敏化合物X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在12.723 ±0.2、13.258±0.2,13.539±0.2,17.537±0.2,19.416±0.2,20.601 + 0.2,22.862±0.2、23.199±0.2,24.123±0.2,24.858±0.2,26.658±0.2,27.360±0.2,27.881 ±0.2、28.241 ±0.2、29.182 + 0.2、29.462±0.2、30.161 ±0.2、30.601 ±0.2、31.163±0.2、31.682±0.2、32.519±0.2 度、2 Θ 處有峰。
2.—種權(quán)利要求1所述的氫溴酸加蘭他敏化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為，在反應(yīng)瓶中加入粗品氫溴酸加蘭他敏和純化水，攪拌升溫至全部澄清，將有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，停止加入，慢慢冷卻，降至室溫后，慢慢析出白色固體，放置結(jié)晶12小時-24小時，過濾，所得固體在60±5°C鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)干燥至恒重，即得氫溴酸加蘭他敏化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，粗品氫溴酸加蘭他敏和純化水的質(zhì)量體積比為100-400:1 ； 所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷等I種或者多種有機(jī)溶劑的混合物，其中有機(jī)溶劑的用量為純化水的3-5倍。
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有權(quán)利要求1所述的氫溴酸加蘭他敏化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可制備成藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氫溴酸加蘭他敏化合物藥物組合物，其特征在于該組合物用于制備口腔崩解片，每1000片藥物組合物，其配方組成為:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氫溴酸加蘭他敏化合物藥物組合物，其特征在于該組合物的制備方法為: 1)取處方量氫溴酸加蘭他敏化合物，經(jīng)過粉碎，過7號篩，備用； 2)分別稱取處方量的Cdlactose?+:80、交聯(lián)聚維酮、阿斯帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂備用； 3)混合:將稱取好的處方量的上述物料，置入快速混合制粒機(jī)中，快速混合分鐘至混合均勻，備用； 4)壓片:采用適宜沖模，采用壓片機(jī)，調(diào)整適宜硬度，進(jìn)行壓片； 5)包裝； 6)入庫。
【文檔編號】A61K31/55GK104177368SQ201410225493
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】梅開忠, 黃欣 申請人:天津梅花醫(yī)藥有限公司