一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物。所述的甲磺酸伊馬替尼藥物組合物中含有甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末及藥物輔料。所述的伊馬替尼水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的伊馬替尼化合物具有良好的穩(wěn)定性、流動性，并且溶解迅速、臨床效果好，非常適合臨床應(yīng)用。
【專利說明】一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物及其制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物及其制劑?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]甲磺酸伊馬替尼(Imatinib)是一種用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性骨髓性白血病(簡稱CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。CML是一種由于骨髓中干細(xì)胞的DNA異常而引起的造血干細(xì)胞疾病。DNA異常會產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，干擾骨髓中白細(xì)胞正常生成過程，最終導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)目的急劇增加。CML分為慢性期、加速期和危象期三個階段，危象期患者的平均存活時間只有2~3個月。甲磺酸伊馬替尼對胃腸道間質(zhì)瘤治療也有效，有效率在50%左右諾華公司的甲磺酸伊馬替尼(imatinib，Glivec)在瑞士獲得批準(zhǔn)，可以作為一線藥物用于早期成人慢性粒細(xì)胞白血病的治療，也可以用于各類型慢性粒細(xì)胞白血病兒童患者。瑞士是第一個批準(zhǔn)新增該藥上述兩項(xiàng)適應(yīng)證的國家。目前該藥在歐洲、美國和其他多個國家被批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病(Ph+CML)和胃腸道間質(zhì)瘤。
[0003]針對甲磺酸伊馬替尼化合物的晶型結(jié)構(gòu)已公開很多專利，其中諾華公司公開了多個專利:CN98807303.X、CN200680044007.7、CN201010586080.5 ;其后，還有很多中國專利和外國專利均對其晶型進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，例如CN201110032923.UCN201110141335.1、CN201010176726.2、W02011/108953 和 W02011/100282 等。
[0004]為了進(jìn)一 步提高甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定性和生物利用度，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出了一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為:
[0007]本發(fā)明涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，該藥物組合物中含有甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末及藥物輔料，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，其特征在于，所述的甲磺酸伊馬替尼藥物組合物中含有甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末及藥物輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，其特征在于，甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末的質(zhì)量比為1.5~3:1~1.5，優(yōu)選1.5~2.5:1~1.2，其中甲磺酸伊馬替尼水合物的質(zhì)量以無水物計。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，其特征在于，所述的甲磺酸伊馬替尼水合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲磺酸伊馬替的藥物組合物，其特征在于，所述甲磺酸伊馬替尼水合物的制備方法為: (1)將甲磺酸伊馬替尼粗品加入到30~50°C蒸餾水中，攪拌至完全溶解； (2)在頻率為5~ΙΟΚΗζ、輸出功率為10~30W的聲場下，降溫至O~1°C，降溫的同時，邊攪拌邊加入乙腈和四氫呋喃的混合溶劑； (3)溶液加完后，在頻率為15~25KHz、輸出功率為40~60W的聲場下，升溫至15~18°C，養(yǎng)晶2~6小時，洗滌，干燥，得到甲磺酸伊馬替尼水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，其特征在于，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃的體積 比為2~4:1 ;乙腈和四氫呋喃混合溶劑的體積為甲磺酸伊馬替尼水溶液體積的3~6倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，其特征在于，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃混合溶劑加入速度為30~90毫升/分鐘，攪拌速度為120~480轉(zhuǎn)/分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甲磺酸伊馬替尼化合物化合物，其特征在于，在步驟(2)中，降溫速度為I~6°C /小時；在步驟(3)中，升溫速度為0.4~0.80C /小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替的藥物組合物，其特征在于，所述甲磺酸伊馬替尼無定型粉末的制備方法為: (1)將甲磺酸伊馬替尼粗品加入到30~50°C蒸餾水中，攪拌至完全溶解； (2)以I~2.(TC /min的速度降至降至-55~_45°C，降溫的過程中加入乙腈和四氫呋喃的混合溶劑；抽真空至15Pa，以2~3°C /min的速度升至15~20°C保持I~2小時；再升溫至40°C，干燥I~2小時，得到甲磺酸伊馬替尼無定型粉末。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，其特征在于，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃的體積比為2~4:1 ;乙腈和四氫呋喃混合溶劑的體積為甲磺酸伊馬替尼水溶液體積的0.25~I倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的制備成片劑、膠囊劑。
【文檔編號】A61K31/506GK103989683SQ201410229010
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】馬鷹軍, 潘淑華, 陳穎江, 劉華 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司