色原烯衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及色原烯衍生物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨立地代表各種氫、C1-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基、或C2-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的脂肪?；?。本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的產(chǎn)紫青霉。經(jīng)實驗證實，式I化合物具有良好的抗腫瘤活性，可用于制備腫瘤細胞殺傷劑、腫瘤細胞增殖抑制劑、抗腫瘤劑等生物試劑，還可用于制備抗腫瘤或抗癌藥物。
【專利說明】色原烯衍生物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及色原烯衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]色原烯類衍生物結構類型豐富，已知的該類化合物種類繁多，數(shù)量龐大。其中，式A、式B、式C所示結構類型的化合物也較多；
[0003]
【權利要求】
1.式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，
2.根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中， R1代表氫、CV6直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基、或CV6直鏈或支鏈飽和或不飽和的脂肪?；?； R2代表氫、或CV6直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中， R1代表氫、甲基、乙基、或乙?；?； R2代表甲基、乙基、異戊烯基、或反式異戊烯基。
4.產(chǎn)紫青霉BD-3n-l，其保藏編號為CGMCCN0.9125，保藏日期為2014年5月5日，保藏地點為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)。
5.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟: 將權利要求4所述的產(chǎn)紫青霉進行發(fā)酵培養(yǎng)，獲得含有式I化合物的發(fā)酵物，將發(fā)酵物進行分離純化，得到式I化合物； 具體地，所述分離純化包括液液萃取、柱層析、薄層層析、高效液相層析。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，包括如下步驟: 1)將上述的產(chǎn)紫青霉進行發(fā)酵培養(yǎng)，獲得發(fā)酵液； 2)將發(fā)酵液過濾，得到濾液和菌體； 3)將步驟2)中得到的濾液用乙酸乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯萃取液，得到濾液的乙酸乙酯萃取物； 4)將步驟2)中得到的菌體懸浮于55%-95%(v/v)的丙酮水溶液中，超聲破碎菌體細胞，室溫浸提過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮至不含丙酮后用乙酸乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯萃取液，得菌體提取物的乙酸乙酯萃取物； 5)將步驟3)和4)中得到的乙酸乙酯萃取物合并，得到總的乙酸乙酯萃取物； 6)將步驟5)中得到的總的乙酸乙酯萃取物用適量甲醇溶解，濾除不溶物，再通過用石油醚萃取除去脂溶性物質(zhì)，得甲醇可溶物。將該甲醇可溶物用適量反相硅膠ODS吸附并添加到預裝好反相硅膠ODS的玻璃減壓柱上，通過依次用適量水、甲醇和丙酮減壓洗脫，得甲醇洗脫物； 7)將步驟6)中得到的甲醇洗脫物利用制備型SepBox全自動高通量分離設備，主分離柱的一級分離以水-甲醇體積比100:0 — 0:100為洗脫劑、二級柱的二級分離則水-乙腈體積比100:0 — 0:100為洗脫劑進行全自動分離，分得含有所述式I化合物的層析組分；8)將步驟7)得到的含有所述式I化合物的層析組分通過制備型HPLC (反相硅膠C-18柱，甲醇-水體積分數(shù)95:5洗脫)分離和精制，制得所述式I化合物。
7.組合物，其含有權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地，還含有一種或多種藥用載體或賦形劑。
8.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在制備腫瘤細胞壞死性殺傷性細胞毒試劑或腫瘤細胞增殖抑制劑中的用途。
9.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在制備殺傷腫 瘤細胞或抑制腫瘤細胞增殖的藥物或試劑中的用途。
10.一種在體內(nèi)或體外殺傷腫瘤細胞或者抑制腫瘤細胞增殖的方法，包括使用有效量的權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物的步驟。
11.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
12.權利要求8-11任一項的用途，其中所述腫瘤包括但不限于，皮膚基底細胞癌，膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦和CNS癌；乳腺癌；宮頸癌；絨毛膜癌；結腸和/或直腸癌；結締組織癌；消化系統(tǒng)的癌癥；子宮內(nèi)膜的癌癥；食道癌；眼癌；頭部和頸部的癌癥；胃癌；上皮細胞內(nèi)的贅生物；腎癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如小細胞和非小細胞)；淋巴瘤包括霍奇金的和非霍奇金的淋巴瘤；黑素瘤；骨髓瘤；成神經(jīng)細胞瘤；口腔癌(例如，唇，舌，口腔和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成視網(wǎng)膜細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；腎癌；呼吸系統(tǒng)的癌；肉瘤；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；子宮癌；泌尿系統(tǒng)的癌癥以及其它的癌和肉瘤坐寸ο
13.權利要求8-11任一項的用途，其中所述腫瘤為白血病(例如慢性髓性白血病、急性早幼粒細胞白血病)或來源于上皮的癌(例如宮頸癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、或結腸癌)。
14.權利要求4所述的產(chǎn)紫青霉在制備權利要求1至3任一項所述的式I化合物中的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK104003965SQ201410233798
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月29日 優(yōu)先權日:2014年5月29日
【發(fā)明者】崔承彬, 吳長景, 李長偉 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所