厄貝沙坦的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及厄貝沙坦的藥物組合物及其制備方法和用途。本發(fā)明采用熱熔擠出制粒機(jī)熱熔制?；驀婌F型固體分散體制備機(jī)將厄貝沙坦和載體材料制成厄貝沙坦固體分散體，再將其與適量的稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤(rùn)滑劑混合制成片劑。本發(fā)明通過(guò)將厄貝沙坦制成固體分散體，進(jìn)而制成片劑，提高了藥物的溶出度，獲得了較好的吸收和生物利用度。
【專利說(shuō)明】厄貝沙坦的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及厄貝沙坦的藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]心血管疾病是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康的疾病，隨著社會(huì)的進(jìn)步和人類(lèi)生活水平的日益提高，本類(lèi)疾病的發(fā)病率逐漸上升，成為人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，高血壓病則是心血管疾病中的最常見(jiàn)病，其發(fā)病率愈來(lái)愈高，并出現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，因此抗高血壓的藥物需求量十分巨大，而開(kāi)發(fā)高效、長(zhǎng)效、高度心血管選擇性、多器官保護(hù)作用、能糾正高血壓所并發(fā)的各種代謝紊亂以及副作用小的降壓藥則屬當(dāng)務(wù)之急，厄貝沙坦便是符合這些條件的降壓良藥。
[0003]厄貝沙坦是一種口服、非多肽類(lèi)、高度選擇性的血管緊張素II受體I(ATl)選擇性拮抗劑，口服活性較高，是臨床治療心血管疾病的一類(lèi)新型藥物，研究表明:厄貝沙坦150mg可使外源性血管緊張素II所引起的外壓作用幾乎完全被抑制，對(duì)輕、中、重度高血壓病人均有效，對(duì)老年人、肝腎功能不全病人不需調(diào)整劑量。與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)相比，兩者在不同部位阻斷腎素一一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)而產(chǎn)生降壓作用，厄貝沙坦與ACE I類(lèi)藥物降壓療效相似，但本品很少引起咳嗽的副作用。
[0004]對(duì)于大多數(shù)藥物，口服給藥是最好的給藥途徑，可以提高病人順應(yīng)性，且經(jīng)濟(jì)、安全。但是，許多有前景的脂溶性或水難溶性藥物因其水溶性差而導(dǎo)致生物利用度不佳，生物利用度低是藥理活性物質(zhì)不能成為治療藥物的主要原因。據(jù)報(bào)道大約40%以上的新活性物質(zhì)由于水溶性差，制劑處方和工藝復(fù)雜，口服生物利用度存在較多問(wèn)題。
[0005]口服藥物在胃腸道的吸收是影響藥物體內(nèi)外相關(guān)性的重要因素。在吸收過(guò)程中，藥物的溶出速率通常為其吸收的限速階段。因此，提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率常成為改善其口服給藥生物利用度的首要步驟，傳統(tǒng)的藥劑學(xué)增溶手段多著眼于此。如選擇合適的晶型，超細(xì)粉碎，成鹽，添加增溶劑，助溶劑等。除此之外，通過(guò)改變難溶性藥物的分子結(jié)構(gòu)，選用合適的載體和制劑技術(shù)改善其理化性質(zhì)，提高其與胃腸道黏膜的親和性和透過(guò)性等，也是促進(jìn)其口服吸收的有效途徑。
[0006]厄貝沙坦為一種難溶性藥物，生物利用度低，不能由原料藥直接制成合格的口服制劑。藥物的口服吸收是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，影響因素較多，相對(duì)于其它給藥途徑，口服給藥具有更大的不可預(yù)測(cè)性。難溶性藥物的口服給藥常由于吸收差、生物利用度低而受到限制，隨著藥學(xué)領(lǐng)域中新技術(shù)、新材料的發(fā)展，這一限制己逐漸被克服，難溶性藥物通過(guò)口服給藥也可獲得較好的吸收和生物利用度。
[0007]固體分散技術(shù)將難溶性藥物分散在親水性大分子載體中，可使藥物的粒徑降低至分子水平，且這種方法有利于做成固體制劑，制備方法簡(jiǎn)便，輔料價(jià)廉易得，有利于工業(yè)大生產(chǎn)和降低生產(chǎn)成本與臨 床治療費(fèi)用。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量研究后，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)采用熱熔擠出制粒機(jī)熱熔制?；驀婌F型固體分散體制備機(jī)將厄貝沙坦和載體材料制成厄貝沙坦固體分散體，再將其與適量的稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤(rùn)滑劑混合制成片劑，提高了藥物的溶出度，獲得了較好的吸收和生物利用度。
[0009]一方面，本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦的藥物組合物，其包含厄貝沙坦固體分散體200-650重量份，稀釋劑60-180重量份，崩解劑10-20重量份，表面活性劑5_10重量份，粘合劑5-10重量份，助流劑3-8重量份，潤(rùn)滑劑1-6重量份，所述厄貝沙坦固體分散體包含厄貝沙坦和載體材料，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯或甘油明膠中一種或多種，所述厄貝沙坦和載體材料的重量比為1:1~6。
[0010]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的厄貝沙坦的藥物組合物，其包含厄貝沙坦固體分散體400-450重量份，稀釋劑150-180重量份，崩解劑15重量份，表面活性劑6重量份，粘合劑6-8重量份，助流劑4-5重量份，潤(rùn)滑劑1.5重量份，所述厄貝沙坦固體分散體由厄貝沙坦和和載體材料組成，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯或甘油明膠中一種或多種，所述厄貝沙坦和載體材料的重量比為1:1~2。
[0011]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚乙二醇選自PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000或10000中一種或多種，所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素或預(yù)交化淀粉中一種或多種，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中一種或兩種，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或聚山梨酯80中一種或兩種，所述粘合劑選自聚維酮或羥丙甲纖維素中一種或兩種，所述助流劑選自微粉硅膠或二氧化硅中一種或兩種，以及所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
[0012]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述厄貝沙坦固體分散體是由熱熔擠出制粒機(jī)或噴霧型固體分散體制備機(jī)制備。
[0013]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的厄貝沙坦的藥物組合物為片劑形式。
[0014]第二方面，本發(fā)明涉及一種制備厄貝沙坦的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟:
[0015]I)將厄貝沙坦與載體材料混合均勻；
[0016]2)通過(guò)熱熔擠出制粒機(jī)或噴霧型固體分散體制備機(jī)將上述混合物制成厄貝沙坦固體分散體；
[0017]3)將厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)80-120目篩，然后將粘合劑溶于30-60%乙醇溶液中；
[0018]4)將步驟3)所得的厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑混合均勻，加入粘合劑溶液以18-32目篩制粒，50-8(TC烘干，24-40目篩整粒，然后加入助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，得到所述厄貝沙坦的藥物組合物。
[0019]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法在步驟4)之后進(jìn)一步包括壓片步驟。
[0020]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟3)將厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，然后將粘合劑溶于40%乙醇溶液中。[0021]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟4)將步驟3)所得的厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑混合均勻，加入粘合劑溶液以20目篩制粒，60°C烘干，20-24目篩整粒，然后加入助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，得到所述厄貝沙坦的藥物組合物。
[0022] 第三方面，本發(fā)明涉及所述的厄貝沙坦的藥物組合物在制備治療高血壓的藥物中的用途。
[0023]本發(fā)明還涉及一種治療高血壓的方法，其包括給予所需患者治療有效量的本發(fā)明的厄貝沙坦的藥物組合物。
[0024]本發(fā)明還涉及作為治療高血壓藥物的本發(fā)明的厄貝沙坦的藥物組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0025]實(shí)施例1:
[0026]稱量PEG4000 200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取8g聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為94.12±2.32%。(η = 6)
[0027]實(shí)施例2:
[0028]稱量PEG4000 200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取6g羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2% HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，20目篩整粒:加入4g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為95.12±2.12%。(η = 6)
[0029]實(shí)施例3:
[0030]稱量PEG4000 200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取Sg聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻,用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累汁溶出百分率為90.13±2.02%。(η = 6)
[0031]實(shí)施例4:
[0032]稱量PEG4000 200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取6g羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2%HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，20目篩整粒；加入4g二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為92.58±2.52%。(η = 6)
[0033]實(shí)施例5:
[0034]稱量硬脂酸200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中 熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩.稱取8g聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻,用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒:加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為83.12±1.87%。(η = 6)
[0035]實(shí)施例6:
[0036]稱量硬脂酸200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取6g羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中:分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2% HPMC十40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，20目篩整粒；加入4g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為81.12±2.37%。(η = 6)
[0037]實(shí)施例7:
[0038]稱量硬脂酸200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩:將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩,稱取8g聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻,用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為82.92 ±1.65 %。(η = 6)
[0039]實(shí)施例8:
[0040]稱量硬脂酸200g、PEG6000 400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取6g羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2%HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，20目篩整粒；加入4g二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為81.62±2.02%ο (η = 6)
[0041]實(shí)施例9:
[0042]稱量硬脂酸200g、泊洛沙姆400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩:將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取8g聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻,用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為83.22±1.98%。(η = 6)
[0043]實(shí)施例10:
[0044]稱量硬脂酸200g、泊洛沙姆400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩:將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取6g羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中:分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2% HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，20目篩整粒；加入4g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為81.05±2.01%。(η = 6)
[0045]實(shí)施例11:
[0046]稱量硬脂酸200g、泊洛沙姆400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩,稱取8g聚維酮溶于適量40%乙醇中:分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻,用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為82.36+1.78%。(η = 6)
[0047]實(shí)施例12:
[0048]稱量硬脂酸200g、泊洛沙姆400g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取6g羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中:分別稱取厄貝沙坦固體分散體450g、微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉62混合均勻，用2%HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60~C干燥，20目篩整粒；加入4g二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為 80.25±2.11%。(η = 6)
[0049]實(shí)施例13: [0050]稱量PEG4000 200g、PEG6000 300g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取8g聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體400g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為90.06±2.02%。(η = 6)
[0051]實(shí)施例14:
[0052] 稱量PEG4000 200g、PEG6000 300g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微分硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取Sg羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體400g、微晶纖維素100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2% HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為96.12±1.38%。(η = 6)
[0053]實(shí)施例15:
[0054]稱量PEG4000 200g、PEG6000 300g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取Sg聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體400g、乳糖100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻,用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為91.14±2.11%。(η = 6)
[0055]實(shí)施例16:
[0056]稱量PEG4000 200g、PEG6000 300g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微分硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取Sg羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體400g、微晶纖維素100g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉15g、十二烷基硫酸鈉6g混合均勻，用2% HPMC+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒:加入5g 二氧化硅、1.5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為94.58±1.58%。(η = 6)
[0057]實(shí)施例17:
[0058]稱量PEG2000 300g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)80目篩；將乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)80目篩，稱取5g聚維酮溶于適量30%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體200g、乳糖60g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g、聚山梨酯805g混合均勻，用2%聚維酮+30%乙醇制軟才，18目篩制粒，濕粒50°C干燥，24目篩整粒；加入3g微粉硅膠、Ig硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為84.25±2.13%。(η = 6)[0059]實(shí)施例18:
[0060]稱量PEG10000 1800g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)120目篩；將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微分硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)120目篩，稱取IOg羥丙甲纖維素溶于適量60%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體650g、微晶纖維素180g、羧甲基淀粉鈉20g、十二烷基硫酸鈉IOg混合均勻，用2% HPMC+60%乙醇制軟才，32目篩制粒，濕粒80°C干燥，40目篩整粒；加入Sg 二氧化硅、6g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為89.48±1.72%。(η = 6)
[0061]實(shí)施例19:
[0062]稱量硬脂酸鈉600g、單硬脂酸甘油酯300g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)90目篩；將乳糖、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)90目篩，稱取5g聚維酮溶于適量50%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體300g、乳糖60g、預(yù)交化淀粉40g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12g、聚山梨酯806g混合均勻，用2%聚維酮+50%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入4g微粉硅膠、2g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為83.67±1.69%。(η=6)
[0063]實(shí)施例20:
[0064]稱量蟲(chóng)膠600g、聚氧乙烯單硬脂酸酯600g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入熱熔擠出制粒機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)110目篩；將微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微分硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)110目篩，稱取Sg羥丙甲纖維素溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體500g、微晶纖維素40g、預(yù)交化淀粉80g、羧甲基淀粉鈉18g、十二烷基硫酸鈉7g,混合均勻，用2% HPMC+40%乙醇制軟才，30目篩制粒，濕粒60°C干燥，30目篩整粒；加入6g 二氧化硅、3g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為84.60±1.52%。(η = 6)
[0065]實(shí)施例21:
[0066] 稱量甘油明膠1500g混合均勻，加入厄貝沙坦原料300g，混合均勻，加入噴霧型固體分散體制備機(jī)中熱熔制粒，得厄貝沙坦固體分散體，將其粉粹過(guò)100目篩；將乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)100目篩，稱取IOg聚維酮溶于適量40%乙醇中；分別稱取厄貝沙坦固體分散體600g、乳糖180g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g、聚山梨酯808g混合均勻，用2%聚維酮+40%乙醇制軟才，20目篩制粒，濕粒60°C干燥，24目篩整粒；加入7g微粉硅膠、5g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。本批次厄貝沙坦片45min體外累計(jì)溶出百分率為81.06±2.25%。(η = 6)
【權(quán)利要求】
1.一種厄貝沙坦的藥物組合物，其包含厄貝沙坦固體分散體200-650重量份，稀釋劑60-180重量份，崩解劑10-20重量份，表面活性劑5-10重量份，粘合劑5_10重量份，助流劑3-8重量份，潤(rùn)滑劑1-6重量份，所述厄貝沙坦固體分散體包含厄貝沙坦和載體材料，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯或甘油明膠中一種或多種，所述厄貝沙坦和載體材料的重量比為1:1~6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的藥物組合物，其包含厄貝沙坦固體分散體400-450重量份，稀釋劑150-180重量份，崩解劑15重量份，表面活性劑6重量份，粘合劑6-8重量份，助流劑4-5重量份，潤(rùn)滑劑1.5重量份，所述厄貝沙坦固體分散體由厄貝沙坦和和載體材料組成，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯或甘油明膠中一種或多種，所述厄貝沙坦和載體材料的重量比為1:1~2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的厄貝沙坦的藥物組合物，其中所述聚乙二醇選自PEG2000,PEG4000,PEG6000,PEG8000或10000中一種或多種，所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素或預(yù)交化淀粉中一種或多種，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中一種或兩種，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或聚山梨酯80中一種或兩種，所述粘合劑選自聚維酮或羥丙甲纖維素中一種或兩種，所述助流劑選自微粉硅膠或二氧化硅中一種或兩種，以及所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的厄貝沙坦的藥物組合物，其中所述厄貝沙坦固體分散體是由熱熔擠出制粒機(jī)或噴霧型固體分散體制備機(jī)制備。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的厄貝沙坦的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑形式。
6.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的厄貝沙坦的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟: 1)將厄貝沙坦與載體材料混合均勻； 2)通過(guò)熱熔擠出制粒機(jī)或噴霧型固體分散體制備機(jī)將上述混合物制成厄貝沙坦固體分散體； 3)將厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)80-120目篩，然后將粘合劑溶于30-60%乙醇溶液中； 4)將步驟3)所得的厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑混合均勻，加入粘合劑溶液以18-32目篩制粒，50-8(TC烘干，24-40目篩整粒，然后加入助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，得到所述厄貝沙坦的藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備厄貝沙坦的藥物組合物的方法，其中該方法在步驟4)之后進(jìn)一步包括壓片步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備厄貝沙坦的藥物組合物的方法，其中步驟3)將厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，然后將粘合劑溶于40%乙醇溶液中。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備厄貝沙坦的藥物組合物的方法，其中步驟4)將步驟3)所得的厄貝沙坦固體分散體、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑混合均勻，加入粘合劑溶液以20目篩制粒，60°C烘干，20-24目篩整粒，然后加入助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，得到所述厄貝沙坦的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的藥物組合物在制備治療高血壓的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P9/12GK103989646SQ201410233928
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月29日
【發(fā)明者】王艷皎, 閆立穎, 王海盛, 何艷 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司