用于治療非酒精性脂肪肝的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于治療非酒精性脂肪肝的藥物，其原料藥包括白芍、草決明、豬苓、法半夏、何首烏、槲寄生、浙貝母、肉蓯蓉、芡實(shí)、墨旱蓮、山麥冬、絞股藍(lán)、卷柏、莪術(shù)、西紅花、赤小豆、金沸草、蒼術(shù)、垂盆草、茵陳、黃芪、李根皮、三七、金錢草、梔子、薄荷、合歡皮和豆豉草。其能夠防治肝臟脂肪變性、保護(hù)肝功能，呈現(xiàn)出了多靶點(diǎn)、多途徑的治療效應(yīng)，而且無毒副作用。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種用于治療非酒精性脂肪肝的藥物。 用于治療非酒精性脂肪肝的藥物

【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪肝是由于多種病因或疾病引起的肝臟脂肪樣變，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過 5%，或組織學(xué)上每單位面積1/3以上的肝細(xì)胞發(fā)生脂變時，稱之為脂肪肝。脂肪肝包括酒 精性脂肪肝（alcoholicfattyliverdisease，AFLD)和非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fattyliverdiseaSe，NAFLD)兩大類。其中，非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史，以肝實(shí) 質(zhì)細(xì)胞脂肪變性、壞死、炎細(xì)胞浸潤和脂肪蓄積等為主要特征的臨床病理綜合征。疾病譜包 括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholicsimplefattyliver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝 炎（non-alcoholicsteatohepatitis.NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌。隨著人們生 活水平的不斷提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，非酒精性脂肪肝的患病率迅速增加，并呈現(xiàn)出低齡 化趨勢，目前非酒精性脂肪肝已成為我國僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，也被公認(rèn)為我 國越來越嚴(yán)重的慢性肝病問題，嚴(yán)重危害著人類的健康。因其臨床起病多具有普遍性和隱 匿性，且病變的危害性較大，故非酒精性脂肪肝在我國乃至全球已成為一種具有潛在危害 性的疾病，是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，因此對非酒精性脂肪肝防治作用的研 究有著重要的意義。
[0003] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物性治療非酒精性脂肪肝主要在降脂、保肝和改善胰島素抵抗等方 面，雖然現(xiàn)有的小樣本的研究發(fā)現(xiàn)對改善客觀指標(biāo)確實(shí)有效，但是還是有其欠缺的地方 (如：降脂藥物的使用雖能降低血脂，卻不能很好的清除肝臟中沉積的脂肪，且長期大劑量 使用這些藥物容易發(fā)生肝臟毒性），且有時藥物治療的效果與患者自身癥狀的改善不相符。 西藥在有效、安全、價格合理、改善癥狀等方面都對其治療產(chǎn)生一定的約束。
[0004] 近年來，中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝方面顯示了令人滿意的療效。臨床應(yīng)用和 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明中藥能夠調(diào)節(jié)血脂，防治肝臟脂肪變性、保護(hù)肝功能，呈現(xiàn)出了多靶點(diǎn)、多 途徑的治療效應(yīng)，而且毒副作用較小。因此，隨著國內(nèi)非酒精性脂肪肝患者日益增多，積極 研發(fā)具有調(diào)脂護(hù)肝作用的高效、安全中藥治療方法，具有十分重要的意義和廣闊的應(yīng)用前 旦 -5^ 〇


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種用于治療非酒精性脂肪肝的藥物，防治肝 臟脂肪變性、保護(hù)肝功能，呈現(xiàn)出了多靶點(diǎn)、多途徑的治療效應(yīng)，而且無毒副作用。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種用于治療非酒精性脂肪肝的藥物，其原 料藥包括白巧、草決明、豬茶、法半夏、何首烏、槲寄生、浙貝母、肉灰蓉、突實(shí)、墨旱蓮、山麥 冬、絞股藍(lán)、卷柏、莪術(shù)、西紅花、赤小豆、金沸草、蒼術(shù)、垂盆草、茵陳、黃芪、李根皮、三七、金 錢草、桅子、薄荷、合歡皮和豆豉草。
[0007] 其中，所述藥物中各原料藥的重量分別為白芍33g?43g、草決明26g?36g、豬苓 20g?30g、法半夏21g?31g、何首烏39g?49g、槲寄生22g?32g、浙貝母26g?36g、肉 灰蓉39g?49g、突實(shí)15g?25g、墨旱蓮30g?40g、山麥冬23g?33g、絞股藍(lán)17g?27g、 卷柏35g?45g、莪術(shù)26g?36g、西紅花31g?41g、赤小豆18g?28g、金沸草16g?26g、 蒼術(shù)20g?30g、垂盆草21g?31g、茵陳18g?28g、黃苗35g?45g、李根皮12g?22g、 三七25g?35g、金錢草19g?29g、桅子20g?30g、薄荷28g?38g、合歡皮17g?27g和 豆豉草20g?30g。
[0008] 其中，所述藥物中各原料藥的重量分別為白芍36g?40g、草決明29g?33g、豬苓 23g?27g、法半夏24g?28g、何首烏42g?46g、槲寄生25g?29g、浙貝母29g?33g、肉 灰蓉42g?46g、突實(shí)18g?22g、墨旱蓮33g?37g、山麥冬26g?30g、絞股藍(lán)20g?24g、 卷柏38g?42g、莪術(shù)29g?33g、西紅花34g?38g、赤小豆21g?25g、金沸草19g?23g、 蒼術(shù)23g?27g、垂盆草24g?28g、茵陳21g?25g、黃苗38g?42g、李根皮15g?19g、 三七28g?32g、金錢草22g?26g、桅子23g?27g、薄荷31g?35g、合歡皮20g?24g和 豆豉草23g?27g。
[0009] 其中，所述藥物中各原料藥的重量分別為白芍38g、草決明31g、豬苓25g、法半夏 26g、何首烏44g、槲寄生27g、浙貝母31g、肉蓯蓉44g、芡實(shí)20g、墨旱蓮35g、山麥冬28g、絞 股藍(lán)22g、卷柏40g、莪術(shù)31g、西紅花36g、赤小豆23g、金沸草21g、蒼術(shù)25g、垂盆草26g、茵 陳23g、黃芪40g、李根皮17g、三七30g、金錢草24g、桅子25g、薄荷33g、合歡皮22g和豆豉 草 25g。
[0010] 其中，所述藥物制備成膠囊劑和片劑。
[0011] 本發(fā)明還提供了上述藥物的制備方法，具體為：
[0012] 第一步，將各原料藥組分分別粉碎成粗粉，采用超臨界C02萃取，收集萃取物，萃取 后的粗粉備用，萃取物純化，獲得第一提取粉末；
[0013] 第二步，將萃取后的粉末采用乙醇浸提，獲得第二提取粉末；
[0014] 第三步，將第一提取粉末和第二提取粉末混合，根據(jù)需要加入載體成分，獲得膠囊 劑或片劑。
[0015] 其中，第一步具體為將所述各原料藥組分分別粉碎成粗粉，在壓力為15?40MPa， 溫度為35?50°C條件下，采用超臨界C02萃取0. 5?2. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉 備用；萃取物加入醇濃度70?85%乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的3?5倍，加熱至 60?90°C，不斷攪拌，溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過， 沉淀以醇濃度70?80 %乙醇洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末。
[0016] 其中，第二步具體為將第一步萃取后的粗粉，加醇濃度為90?95%乙醇浸提2次， 所加入的乙醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的2?4倍，不時攪拌，每次10?15小時，合并浸 提液，濾過，濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為（1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合 液萃取，反復(fù)攪拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：
[0018] 本發(fā)明提供的非酒精性脂肪肝的藥物，能夠防治肝臟脂肪變性、保護(hù)肝功能，呈現(xiàn) 出了多靶點(diǎn)、多途徑的治療效應(yīng)，而且無毒副作用。

【具體實(shí)施方式】
[0019] 由于祖國醫(yī)學(xué)中無脂肪肝的病名，但對其病因病機(jī)、癥狀表現(xiàn)很早就有論述。脂肪 肝以形體肥胖。肝臟腫大，右脅疼痛、不適，倦怠乏力，舌質(zhì)淡紅，舌苔白膩等為臨床主要特 征。屬中醫(yī)"脅痛""積聚"、"肥氣""痰濁"、"肝癖"、"血瘀"等范疇。
[0020] 本病以痰濕內(nèi)停，血瘀氣滯為主要病機(jī)，多因飲食失調(diào)，肝氣郁結(jié)，濕熱蘊(yùn)結(jié)，中毒 所傷等致病，病位主要在肝，涉及脾、胃、腎。病機(jī)強(qiáng)調(diào)痰瘀內(nèi)阻。
[0021] 飲食是人體攝取食物，轉(zhuǎn)化為水谷精微及氣血，維持生命活動的最基本條件。清代 尤在經(jīng)《金匾要略心典》中言："食積太陰，敦阜之氣，抑遏肝氣，故病在脅下。"強(qiáng)調(diào)了飲食 內(nèi)傷的重要性。若暴飲暴食，食量過大，或過食肥甘，長期飲食不節(jié)，一方面可致水谷精微堆 積而成膏脂，蘊(yùn)結(jié)于肝，發(fā)為本病，如《醫(yī)林纂要探源》所謂"谷以養(yǎng)人，而過食成積";另一方 面，也可以損傷脾胃，不能布散水谷精微及運(yùn)化水濕，致使?jié)駶醿?nèi)生，蘊(yùn)釀成痰，痰濕聚于脅 下，發(fā)為本病。
[0022] 脂肪肝的發(fā)生，與病人的體質(zhì)因素密切相關(guān)。重視人的休質(zhì)因素在疾病發(fā)生中的 作用是中醫(yī)學(xué)的一大特色?！秲?nèi)經(jīng)》就有"人之生也，有剛有柔，有強(qiáng)有弱，有長有短，有陰有 陽"、"筋骨之強(qiáng)弱，肌肉之堅脆。皮膚之厚薄，滕理之疏密，各不相同"的論述。痰濕體質(zhì)是 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說研究中七分法的一個重要類型，是指人體臟腑陰陽偏頗、氣血津液施化不全， 易蘊(yùn)生痰濕的體質(zhì)。中醫(yī)學(xué)多強(qiáng)調(diào)"肥人多痰濕"，《萬氏婦人科》云："惟彼肥碩者，膏脂充 滿，脂痰凝塞。"陸床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病患者多形體肥胖，痰濕奎盛。痰 濕之體，多脾虛濕盛，痰濕奎阻，日久形成非酒精性脂肪性肝病。
[0023] 脾失健運(yùn)，或勞逸失度，或憂思傷脾，或病后虛弱，正氣未復(fù)，致肝臟失養(yǎng)，氣機(jī)不 暢，脾胃失運(yùn)，精微反為糟柏，濁邪害清，脂濁內(nèi)集，脾氣虛弱，運(yùn)化失司，水谷精微不能輸 布，釀生痰濕，結(jié)于脅下，而成本病。《溫?zé)峤?jīng)緯》所謂："過逸則脾滯，脾氣滯而少健運(yùn)，則飲 停濕聚矣"。
[0024] 情志失調(diào)，木失條達(dá)氣機(jī)郁結(jié)，日久氣滯血瘀，肝絡(luò)阻塞而成本病。雖然臨床上單 純由于情志因素導(dǎo)致脂肪肝的報導(dǎo)頗少，但脂肪肝的病位畢竟在肝，且情志又為非常重要 的誘發(fā)因素，所以肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)與本病的發(fā)生亦密切相關(guān)。因憂思傷脾，或病后虛弱， 正氣未復(fù)，致肝臟失養(yǎng)，氣機(jī)不暢，影響脾之健運(yùn)，精微反為糟柏，濁邪害清，脂濁內(nèi)集，而成 本病。
[0025] 脾腎兩虛，或煩勞過度，腎虛蒸騰氣化無權(quán)，脾陽失其溫煦，或久病腎虛，腎精虧 損，陰陽失衡，腎之藏精主水及氣化功能失調(diào)，或水不涵木，肝失疏泄，或陽不溫脾，運(yùn)化失 常，或陰不制陽，虛火內(nèi)播，蒸熬津液，清從濁化，痰濕內(nèi)生，皆致血脂失于正化，積于血中為 瘀為痰。
[0026] 綜上所述，本病病機(jī)為肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰濁郁結(jié)，瘀血阻滯而最終 形成濕痰瘀阻互結(jié)，痹阻肝臟脈絡(luò)。因此，疏肝解郁、健脾祛濕、活血化瘀是治療非酒精性脂 肪肝的基本原則。
[0027] 本發(fā)明就是在上述中醫(yī)治療理論的基礎(chǔ)上，提出的一種用于治療非酒精性脂肪肝 的藥物，其原料藥包括：白芍、草決明、豬苓、法半夏、何首烏、槲寄生、浙貝母、肉蓯蓉、芡實(shí)、 墨旱蓮、山麥冬、絞股藍(lán)、卷柏、莪術(shù)、西紅花、赤小豆、金沸草、蒼術(shù)、垂盆草、茵陳、黃芪、李 根皮、三七、金錢草、桅子、薄荷、合歡皮和豆豉草。
[0028] 進(jìn)一步，所述藥物僅由上述原料藥構(gòu)成。
[0029] 各原料藥藥理如下：
[0030] 白芍：拉丁名PaeoniaeRadixAlba，味苦、酸，性涼，入肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝，緩 中止痛，斂陰收汗的功效，主治胸腹脅肋疼痛，瀉痢腹痛，自汗盜汗，陰虛發(fā)熱，月經(jīng)不調(diào)，崩 漏，帶下等證，白芍具有很好的保護(hù)肝臟的功效。
[0031] 草決明：即決明子，味苦，性微寒，入大腸、腎、肝經(jīng)，具有清肝瀉火，潤腸通便的作 用，用于目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈，目暗不明，大便秘結(jié)等證。
[0032] 豬苓：味甘、淡，性平，入腎、膀胱經(jīng)，具有利水滲濕的作用，主要用于水濕停滯之水 腫，小便不利，以及脾虛濕困之泄瀉、嘔吐；濕熱下注之白帶、白濁等證。
[0033] 法半夏：味辛、性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰的功效，主治痰多咳嗽，風(fēng)痰眩 暈，痰厥頭痛等證。
[0034] 何首烏：味苦、甘，潘，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有養(yǎng)血滋陰、潤腸通便的功效，主治血 虛頭昏目眩；心悸；失眠；肝腎陰虛之腰膝酸軟；須發(fā)早白；耳鳴；遺精；腸燥便秘；久瘧體 虛；風(fēng)疹瘙癢；瘡癰；瘰疬；痔瘡等證。
[0035] 槲寄生：味苦、甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、安胎的功效，主 治腰膝酸痛；風(fēng)濕痹痛；胎動不安；胎漏下血等證。
[0036] 浙貝母：味苦，性寒，入肺、心經(jīng)，具有清熱化痰，散結(jié)解毒的功效，主治風(fēng)熱咳嗽， 肺癰喉痹，瘰疬，瘡瘍腫毒等證。
[0037] 肉蓯蓉：為列當(dāng)科肉蓯蓉屬植物肉蓯蓉和管花肉蓯蓉的肉質(zhì)莖，拉丁名herba cistanches，味甘、成，性溫，入腎，大腸經(jīng)，有補(bǔ)腎陽、益精血，潤腸通便的作用，用于腎陽虛 衰，精血不足之陽痿早泄，不孕不育，腰膝酸痛，耳鳴耳聾，尿頻尿數(shù)，腎虛腸燥及產(chǎn)后血虛、 病后津液不足的便秘等證。
[0038] 芡實(shí)：味甘，澀，性平。歸脾、腎經(jīng)。具有益腎固精，補(bǔ)脾止瀉，祛濕止帶的功能，主 治夢遺滑精，脾虛泄瀉，脾虛白濁，帶下等證。
[0039] 墨旱蓮：味甘、酸，性寒，歸肝、腎經(jīng)，起到補(bǔ)益肝腎，涼血止血的作用，用于肝腎陰 虛所致頭暈?zāi)垦?、視物昏花，腰膝酸軟；適宜于陰虛有熱者，用于治療胃中積熱之吐血，熱傷 肺絡(luò)之咳血等證。
[0040] 山麥冬：味甘、微苦，性微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，具有養(yǎng)陰生津，潤肺清心的功效，用于 肺燥干咳，虛勞咳嗽，津傷口渴，心煩失眠，腸燥便秘等證。
[0041] 絞股藍(lán)：別名七葉膽、五葉參、七葉參、小苦藥、公羅鍋底、神仙草、甘荼蔓，南方人 參，性寒、味苦，歸肺、脾、腎經(jīng)，有益氣，安神，降血壓之功效，用于氣虛體弱，少氣乏力；心煩 失眠；高血壓病，頭昏目眩；病毒性肝炎；消化道腫瘤；慢性支氣管炎等證，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)主要有效成分為多糖類、黃酮類、皂苷類及微量元素類，其功效主要是促進(jìn)人 體脂肪類物質(zhì)代謝、營養(yǎng)人體細(xì)胞，同時具有不錯的解毒消炎作用。
[0042] 卷柏：為卷柏科植物卷柏或墊狀卷柏的干燥全草，：味辛，性平，歸肝、心經(jīng)，具有活 血通經(jīng)的功效。用于經(jīng)閉痛經(jīng)。癥瘕痞塊，跌撲損傷，吐血，崩漏，便血，脫肛等證。
[0043] 莪術(shù)：味辛、苦，性溫，入肝、脾經(jīng)，具有破血行氣，消積止痛的功效，用于氣滯血瘀 所致的癥瘕痞塊，胸腹瘀痛，閉經(jīng)，痛經(jīng)，脘腹脹痛，跌打損傷，血瘀腫痛等證。
[0044] 西紅花：為怪柳科植物怪柳的干燥細(xì)嫩枝葉，：味甘，性平，能活血化瘀，散郁開結(jié)， 止痛。用于治療憂思郁結(jié)，胸膈痞悶，吐血，傷寒發(fā)狂，驚怖恍惚，婦女經(jīng)閉，血滯月經(jīng)不調(diào)， 產(chǎn)后惡露不盡，瘀血作痛，麻疹，跌打損傷等證。
[0045] 赤小豆：拉丁名VignaeSemen,味甘、酸，性平，具有利水消種，解毒排膿的作用，用 于水腫脹滿、腳氣浮腫、黃疸尿赤、風(fēng)濕熱痹、癰腫瘡毒、腸癰腹痛等證。
[0046] 金沸草：味成，性溫，散風(fēng)寒；化痰飲；消腫毒；祛風(fēng)濕。主風(fēng)寒咳嗽；伏飲痰喘；脅 下脹痛；可瘡腫毒；風(fēng)濕疼痛。
[0047] 蒼術(shù)：味辛、苦，性溫，入脾、胃、肝經(jīng)，有燥濕健脾，祛風(fēng)勝濕，明目的作用，主要用 于濕阻中焦之腹痛瀉痢，脾胃不和之腹脹疼痛，嘔吐納呆；肝胃不和之腹脅脹痛、嘔吐泛酸； 以及寒濕外郁經(jīng)絡(luò)之風(fēng)寒濕痹等證。
[0048] 垂盆草：味甘、淡，性涼，歸肝、膽、小腸經(jīng)，具有清利濕熱，解毒的功效，主治濕熱黃 疸，小便不利，癰腫瘡瘍，急、慢性肝炎等證，垂盆草具有護(hù)肝和免疫的作用。
[0049] 茵陳：味苦、辛，性微寒，入脾、胃、肝、膽經(jīng)，具有清濕熱，退黃疸的作用，用于黃疸， 無論濕熱陽黃或寒濕陰黃均可應(yīng)用，亦可應(yīng)用于暑溫或濕溫所致小便短赤等證。
[0050] 黃芪：味甘，性溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)益脾土，升舉陽氣、固表止汗，托瘡生肌等功 效，主治脾肺氣虛所致之乏力食少便溏，心悸氣短，中氣下陷之臟器下垂，氣不攝血之崩漏 便血，久瀉脫肛；表虛不固之自汗盜汗，氣血不足等證。
[0051] 李根皮：味苦、成，性寒，歸肝經(jīng)，具有清熱、下氣、解毒的功效，主治氣逆奔豚，濕熱 痢疾，赤白帶下，消渴，腳氣，丹毒等證。
[0052] 三七：為五加科植物三七干燥根和根莖：性溫，味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，具有散瘀 止血，消腫定痛的功效，主治跌撲瘀腫，胸痹絞痛，癥瘕；血瘀經(jīng)閉；痛經(jīng)；產(chǎn)后瘀陰腹痛；瘡 癰腫痛等證。
[0053] 金錢草：味甘、微弦，性微寒，入肝、膽、腎、膀胱經(jīng)，具有清熱利濕、通淋排石、解毒 消腫的功效，主治肝膽及泌尿系結(jié)石；熱淋；腎炎水腫；濕熱黃疸；瘡毒癰腫；毒蛇咬傷；跌 打損傷等證。
[0054] 桅子：味苦，性寒，入心、肺、三焦，有除煩瀉火、疏肝解郁、清熱利濕、涼血止血的作 用，主要用于溫?zé)岵嵊粜仉渲臒┎话病_不寧；肝郁不舒或肝經(jīng)有熱之頭暈?zāi)垦＃?脅疼痛，目赤咽干；濕熱黃疸；氣滯血瘀之脘腹脹痛等證。
[0055] 薄荷：拉丁名MenthaeHaplocalycisHerba，味辛、性涼，歸肺、肝經(jīng)，具有疏散風(fēng) 熱、清利頭目，利咽透疹，疏肝解郁的功效，主治外感風(fēng)熱、溫病初起、癥見發(fā)熱、微惡痛，頭 痛，咳嗽，風(fēng)熱頭痛，目赤多淚，咽喉腫痛等證。
[0056] 合歡皮：味甘、苦，性平，歸心、肝經(jīng)，具有解郁安神，活血消腫的功效，主治憂郁失 眠，心神不安，內(nèi)外癰瘍，跌撲損傷等證。
[0057] 豆豉草：味辛、甘，性平，具有活血調(diào)經(jīng)，祛風(fēng)利濕，健脾消積的功效，主治月經(jīng)不 調(diào)，痛經(jīng)，經(jīng)閉，風(fēng)濕，跌打腫痛，小便不利，脈管炎等證。
[0058] 所述藥物的劑型為膠囊劑和片劑。
[0059] 本發(fā)明還提供了上述藥物膠囊劑的制備方法，具體為：
[0060] 第一步，將所述各原料藥組分分別粉碎成粗粉，在壓力為15?40MPa，溫度為35? 50°C條件下，采用超臨界C02萃取0. 5?2. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用；萃取物 加入醇濃度70?85%乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的3?5倍，加熱至60?90°C，不 斷攪拌，溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度 70?80%乙醇洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末；
[0061] 第二步，將第一步萃取后的粗粉，加醇濃度為90?95 %乙醇浸提2次，所加入的乙 醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的2?4倍，不時攪拌，每次10?15小時，合并浸提液，濾過， 濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為（1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù) 攪拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末；
[0062] 第三步，將第一提取粉末和第二提取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚維 酮，分裝入膠囊，每個膠囊0. 5g。
[0063] 本發(fā)明還提供了上述藥物片劑的制備方法，具體為：
[0064] 第一步，將所述各原料藥組分分別粉碎成粗粉，在壓力為15?40MPa，溫度為35? 50°C條件下，采用超臨界C02萃取0. 5?2. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用；萃取物 加入醇濃度70?85%乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的3?5倍，加熱至60?90°C，不 斷攪拌，溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度 70?80%乙醇洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末；
[0065] 第二步，將第一步萃取后的粗粉，加醇濃度為90?95%乙醇浸提2次，所加入的乙 醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的2?4倍，不時攪拌，每次10?15小時，合并浸提液，濾過， 濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為（1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù) 攪拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末；
[0066] 第三步，將第一提取粉末和第二提取粉末混合，取300g提取粉末，加入微晶纖維 素45g，羧甲基淀粉納25g混合均勻，用60%乙醇制粒，60°C干燥，整粒，與硬脂酸鎂2g，混合 均勻，壓片，即得，每片〇.5g。
[0067] 以下采用實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式，借此對本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手段 來解決技術(shù)問題，并達(dá)成技術(shù)效果的實(shí)現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實(shí)施。
[0068] 實(shí)施例1膠囊劑1
[0069] 將白芍38g、草決明31g、豬苓25g、法半夏26g、何首烏44g、槲寄生27g、浙貝母 31g、肉蓯蓉44g、芡實(shí)20g、墨旱蓮35g、山麥冬28g、絞股藍(lán)22g、卷柏40g、莪術(shù)31g、西紅花 36g、赤小豆23g、金沸草21g、蒼術(shù)25g、垂盆草26g、茵陳23g、黃芪40g、李根皮17g、三七 30g、金錢草24g、桅子25g、薄荷33g、合歡皮22g和豆豉草25g分別粉碎成粗粉，在壓力為 30MPa，溫度為40°C條件下，采用超臨界C02萃取1. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用； 萃取物加入醇濃度80 %乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的4倍，加熱至70°C，不斷攪拌， 溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度80%乙醇 洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末；將前面萃取后的粗粉，加醇濃度為95 %乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的3倍，不時攪拌，每次12小時，合并浸 提液，濾過，濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù)攪 拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末，將第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚維酮，分裝入膠囊，每個膠囊0. 5g。
[0070] 實(shí)施例2膠囊劑2
[0071] 將白芍36g、草決明29g、豬苓23g、法半夏24g、何首烏42g、槲寄生25g、浙貝母 29g、肉蓯蓉42g、芡實(shí)18g、墨旱蓮33g、山麥冬26g、絞股藍(lán)20g、卷柏38g、莪術(shù)29g、西紅花 34g、赤小豆21g、金沸草19g、蒼術(shù)23g、垂盆草24g、茵陳21g、黃芪38g、李根皮15g、三七 28g、金錢草22g、桅子23g、薄荷31g、合歡皮20g和豆豉草23g分別粉碎成粗粉，在壓力為 30MPa，溫度為40°C條件下，采用超臨界C02萃取1. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用； 萃取物加入醇濃度80 %乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的4倍，加熱至70°C，不斷攪拌， 溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度80%乙醇 洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末；將前面萃取后的粗粉，加醇濃度為95%乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的3倍，不時攪拌，每次12小時，合并浸 提液，濾過，濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù)攪 拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末，將第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚維酮，分裝入膠囊，每個膠囊0. 5g。
[0072] 實(shí)施例3膠囊劑3
[0073] 將白芍40g、草決明33g、豬苓27g、法半夏28g、何首烏46g、槲寄生29g、浙貝母 33g、肉蓯蓉46g、芡實(shí)22g、墨旱蓮37g、山麥冬30g、絞股藍(lán)24g、卷柏42g、莪術(shù)33g、西紅花 38g、赤小豆25g、金沸草23g、蒼術(shù)27g、垂盆草28g、茵陳25g、黃芪42g、李根皮19g、三七 32g、金錢草26g、桅子27g、薄荷35g、合歡皮24g和豆豉草27g分別粉碎成粗粉，在壓力為 30MPa，溫度為40°C條件下，采用超臨界C02萃取1. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用； 萃取物加入醇濃度80 %乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的4倍，加熱至70°C，不斷攪拌， 溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度80%乙醇 洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末；將前面萃取后的粗粉，加醇濃度為95%乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的3倍，不時攪拌，每次12小時，合并浸 提液，濾過，濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù)攪 拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末，將第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚維酮，分裝入膠囊，每個膠囊0. 5g。
[0074] 實(shí)施例4片劑1
[0075] 將白芍38g、草決明31g、豬苓25g、法半夏26g、何首烏44g、槲寄生27g、浙貝母 31g、肉蓯蓉44g、芡實(shí)20g、墨旱蓮35g、山麥冬28g、絞股藍(lán)22g、卷柏40g、莪術(shù)31g、西紅花 36g、赤小豆23g、金沸草21g、蒼術(shù)25g、垂盆草26g、茵陳23g、黃芪40g、李根皮17g、三七 30g、金錢草24g、桅子25g、薄荷33g、合歡皮22g和豆豉草25g分別粉碎成粗粉，在壓力為 30MPa，溫度為40°C條件下，采用超臨界C02萃取1. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用； 萃取物加入醇濃度80 %乙醇，所加入的乙醇體積為萃取物的4倍，加熱至70°C，不斷攪拌， 溶化后趁熱過濾，棄除懸浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度80%乙醇 洗至類白色，干燥，粉碎，獲得第一提取粉末；將前面萃取后的粗粉，加醇濃度為95%乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的3倍，不時攪拌，每次12小時，合并浸 提液，濾過，濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù)攪 拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥，粉碎，獲得第二提取粉末，將第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚維酮，分裝入膠囊，每個膠囊0. 5g。
[0076] 實(shí)施例5毒理學(xué)試驗(yàn)
[0077] 急性毒性試驗(yàn)
[0078] 動物：昆明種小鼠，體重21?24g，雌雄各半。
[0079] LD50計算：采用改良寇氏法，將小鼠隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半，將實(shí)施 例1制備的膠囊劑加蒸餾水溶解，配成最大濃度，按小鼠最大允許容量給藥，所給劑量按生 藥量依次為18,14. 4,11. 5,9. 2, 7. 4 (g/kg)，在動物禁食（不禁水）18小時后，一日內(nèi)分兩次 給藥（間隔半小時），每次〇. 5ml，觀察動物死亡情況。
[0080] 最大耐受劑量測定（MTD值）：取小鼠20只，雌雄各10只。將片劑加蒸餾水溶解， 配成最高濃度，按動物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽動為準(zhǔn)。在動物禁食（不禁水）18 小時后，一日內(nèi)分兩次給藥（間隔半小時），每次〇. 5ml(每ml含生藥0. 36g)，總藥量為18g 生藥/kg.d,相當(dāng)臨床成人50Kg體重用量的300倍。給藥后連續(xù)觀察7天。
[0081] 試驗(yàn)結(jié)果
[0082]在LD50計算中當(dāng)用最大允許濃度和最大允許容量給予小鼠時（18g/Kg.d)，未見 小鼠死亡，即未測出LD50,只可求最大耐受劑量，在7天觀察期中，動物其食欲、活動、毛色、 精神狀態(tài)等皆正常，發(fā)育正常，未見有死亡。即選用相當(dāng)于臨床劑量的300倍藥量，并無不 良反應(yīng)發(fā)生，表明急性毒性極小，MTD> 18g/Kg.d。
[0083] 累計毒性試驗(yàn)
[0084] 將實(shí)施例1制備的膠囊劑加蒸餾水溶解，對小鼠按7. 69、19. 18和43. 21g生藥/kg 連續(xù)用藥15周（1.0ml/100g體重，每天2次）及停藥3周后，結(jié)果表明：本發(fā)明中藥制劑對 大鼠的毛發(fā)、行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)均無明顯影 響，臟器肉眼沒有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學(xué)檢查結(jié)果表明，用藥15周及停藥3周后，大鼠各臟 器均無明顯改變。說明本發(fā)明中藥制劑內(nèi)服膠囊劑對大鼠長期用藥后毒性小，停藥后也沒 有異樣反應(yīng)，應(yīng)用安全。
[0085] 實(shí)施例6臨床資料
[0086] 一般資料
[0087] 選擇2008年1月至2013年12月門診和住院的非酒精性脂肪肝患者180例。將 其隨機(jī)分為兩組，治療組90例，對照組90例。治療組男性50例，女性40例，年齡29?60 歲，平均年齡為43. 2±5. 1歲；對照組男性45例，女性45例，年齡27?59歲，平均年齡為 41. 6±5. 2歲。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0. 05)，具有可比性。參照2006 年2月中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修定的《非酒精性脂肪性肝病診 療指南》的標(biāo)準(zhǔn)。入選的患者，無嚴(yán)重心、腦、肺及腎等功能障礙者，排除病毒性肝炎、藥物性 肝病、Wilson病、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性肝病等其他肝病，無飲酒史或酒精攝入量小于 40g/周，無嚴(yán)重糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。排除妊娠或哺乳期婦女。
[0088] 治療方法
[0089] 治療組采用本發(fā)明實(shí)施例1制備的膠囊劑，每日3次，每次3粒，對照組采用單純 飲食、運(yùn)動等控制為主，無藥物干預(yù)。療程均為3個月。
[0090] 觀察指標(biāo)
[0091] 主要觀察血清學(xué)指標(biāo)甘油三酯（TG)、膽固醇（TC)、ALT、AST;常規(guī)行B超檢查。
[0092] 療效評定
[0093]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》所定標(biāo)準(zhǔn)擬定?；局斡焊视腿═G)、 總膽固醇（TC)和肝功能檢查結(jié)果正常，肝臟B型超聲檢查恢復(fù)正常，癥狀基本消失；顯效： TC、TG和肝功能檢查結(jié)果改善50%，肝臟B超檢查明顯好轉(zhuǎn)，癥狀明顯改善；有效：TC、TG和 肝功能檢查結(jié)果有所改善，肝臟B超檢查有所好轉(zhuǎn)，癥狀有所減輕；無效：TC、TG和肝功能檢
【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療非酒精性脂肪肝的藥物，其特征在于：原料藥包括白芍、草決明、豬 苓、法半夏、何首烏、槲寄生、浙貝母、肉蓯蓉、芡實(shí)、墨旱蓮、山麥冬、絞股藍(lán)、卷柏、莪術(shù)、西 紅花、赤小豆、金沸草、蒼術(shù)、垂盆草、茵陳、黃芪、李根皮、三七、金錢草、桅子、薄荷、合歡皮 和豆豉草。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于：所述藥物中各原料藥的重量分別為白芍 33g?43g、草決明26g?36g、豬考:20g?30g、法半夏21g?31g、何首烏39g?49g、槲寄 生22g?32g、浙貝母26g?36g、肉灰蓉39g?49g、突實(shí)15g?25g、墨旱蓮30g?40g、山 麥冬23g?33g、絞股藍(lán)17g?27g、卷柏35g?45g、莪術(shù)26g?36g、西紅花31g?41g、赤 小豆18g?28g、金沸草16g?26g、蒼術(shù)20g?30g、垂盆草21g?31g、茵陳18g?28g、黃 苗35g?45g、李根皮12g?22g、三七25g?35g、金錢草19g?29g、桅子20g?30g、薄荷 28g?38g、合歡皮17g?27g和豆豉草20g?30g。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于：所述藥物中各原料藥的重量分別為白 巧36g?40g、草決明29g?33g、豬考:23g?27g、法半夏24g?28g、何首烏42g?46g、槲 寄生25g?29g、浙貝母29g?33g、肉灰蓉42g?46g、突實(shí)18g?22g、墨旱蓮33g?37g、 山麥冬26g?30g、絞股藍(lán)20g?24g、卷柏38g?42g、莪術(shù)29g?33g、西紅花34g?38g、 赤小豆21g?25g、金沸草19g?23g、蒼術(shù)23g?27g、垂盆草24g?28g、茵陳21g?25g、 黃苗38g?42g、李根皮15g?19g、三七28g?32g、金錢草22g?26g、桅子23g?27g、薄 荷31g?35g、合歡皮20g?24g和豆豉草23g?27g。
4. 如權(quán)利要求1至3所述的藥物，其特征在于：所述藥物中各原料藥的重量分別為白 芍38g、草決明31g、豬苓25g、法半夏26g、何首烏44g、槲寄生27g、浙貝母31g、肉蓯蓉44g、 芡實(shí)20g、墨旱蓮35g、山麥冬28g、絞股藍(lán)22g、卷柏40g、莪術(shù)31g、西紅花36g、赤小豆23g、 金沸草21g、蒼術(shù)25g、垂盆草26g、茵陳23g、黃芪40g、李根皮17g、三七30g、金錢草24g、桅 子25g、薄荷33g、合歡皮22g和豆豉草25g。
5. 如權(quán)利要求1至4所述的藥物，其特征在于：所述藥物制備成膠囊劑和片劑。
6. 權(quán)利要求1至5所述藥物的制備方法，其特征在于，包括： 第一步，將各原料藥組分分別粉碎成粗粉，采用超臨界C02萃取，收集萃取物，萃取后的 粗粉備用，萃取物純化，獲得第一提取粉末； 第二步，將萃取后的粉末采用乙醇浸提，獲得第二提取粉末； 第三步，將第一提取粉末和第二提取粉末混合，根據(jù)需要加入載體成分，獲得膠囊劑或 片劑。
7. 權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于，第一步具體為將所述各原料藥組分 分別粉碎成粗粉，在壓力為15?40MPa，溫度為35?50°C條件下，采用超臨界C02萃取 0. 5?2. 5小時，收集萃取物，萃取后的粗粉備用；萃取物加入醇濃度70?85%乙醇，所加 入的乙醇體積為萃取物的3?5倍，加熱至60?90°C，不斷攪拌，溶化后趁熱過濾，棄除懸 浮物和不溶物，濾液放冷，析出沉淀，濾過，沉淀以醇濃度70?80%乙醇洗至類白色，干燥， 粉碎，獲得第一提取粉末。
8. 權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于，第二步具體為將第一步萃取后的粗 粉，加醇濃度為90?95%乙醇浸提2次，所加入的乙醇的質(zhì)量為萃取后粉末質(zhì)量的2?4 倍，不時攪拌，每次10?15小時，合并浸提液，濾過，濾液濃縮，減壓干燥，粉碎，加體積比為 (1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合液萃取，反復(fù)攪拌，靜置，分取下層不溶物，減壓干燥， 粉碎，獲得第二提取粉末。
【文檔編號】A61P1/16GK104043036SQ201410236105
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:青島華仁技術(shù)孵化器有限公司