CaSR激動(dòng)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明探索具有CaSR激動(dòng)活性的多種變種化合物，提供含有該化合物的CaSR激動(dòng)劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥以及濃厚味給予劑。以含有具有CaSR激動(dòng)活性的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽為特征的CaSR激動(dòng)劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥以及濃厚味給予劑。
【專利說(shuō)明】CaSR激動(dòng)劑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980148983.0、申請(qǐng)日為2009年10月5日、發(fā)明名稱為"CaSR激動(dòng)劑”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有CaSR激動(dòng)活性的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽、以及含有該衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的CaSR激動(dòng)劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥和濃厚味(3々味)給予劑。
【背景技術(shù)】
[0003]鈣敏感受體(Calcium Sensing Receptor:CaSR)也稱作鈣受體,該受體信號(hào)調(diào)節(jié)各種生物體內(nèi)功能，具有CaSR激動(dòng)活性的物質(zhì)存在可用于各種疾病的治療或預(yù)防的可能性、以及可用作濃厚味給予劑的可能性。專利文獻(xiàn)I中公開(kāi)了濃厚味給予物質(zhì)的篩選方法、以及含有通過(guò)該方法得到的濃厚味給予物質(zhì)的濃厚味給予劑。而且還記載著:發(fā)現(xiàn)各種低分子肽具有CaSR激動(dòng)活性，從而可以提供能夠給予“濃厚味”的濃厚味給予劑，所述濃厚味是指不能單純顯示甜味、咸味、酸味、苦味、香味所表示的5種基本味，還增強(qiáng)稠度(厚?、thickness)、充滿(?~ ? 力' O、mouthfullness)、持續(xù)性、協(xié)調(diào)(^ t ^ O >harmony)等上述基本味的周邊味的味覺(jué)。
[0004]另一方面，一直以來(lái)已知由于Y-谷氨酰苯胺衍生物成為Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的底物，所以可用于酶活性測(cè)定(非專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2)。但是，沒(méi)有文獻(xiàn)記載其與本發(fā)明的特征即“鈣敏感受體(CaSR)或G蛋白共軛受體”、“濃厚味”、“腹瀉(癥)或甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥”的關(guān)系。在本發(fā)明中，在特別優(yōu)選的3-磺酸、3-羧酸、3-硝基衍生物中的一部分公知化合物中，它們的大部分用途也是在Y -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的酶活性測(cè)定中用作底物，而作為抗菌劑或抗過(guò)敏藥的用途(非專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3)或作為質(zhì)量分析用的分析試劑的用途(非專利文獻(xiàn)3)只是作為其他用途而略有所知。另外，作為活化CaSR的化合物，除西那卡塞(Cinacalcet)或類似的合成低分子化合物外，還已知以谷胱甘肽為代表的谷氨酰肽衍生物(專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)4)，其與本發(fā)明的谷氨酸衍生物在結(jié)構(gòu)上有所不同。
[0005]因此，人們要求探索具有CaSR激動(dòng)活性的更多的變種化合物，以提供更優(yōu)異的濃厚味給予劑，同時(shí)提供CaSR激動(dòng)劑、藥物組合物、以及腹瀉的預(yù)防或治療藥。
[0006]專利文獻(xiàn)1:W02007/055393A1 公報(bào)
[0007]專利文獻(xiàn)2:US專利第4087331號(hào)公報(bào)
[0008]專利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)平06-172287號(hào)公報(bào)
[0009]專利文獻(xiàn)4:W02007/055388A2 公報(bào)
[0010]非專利文獻(xiàn)1:Clinical Chemistry, 22, 2051 (1976)
[0011]非專利文獻(xiàn)2:Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8 (3), 398-400
[0012]非專利文獻(xiàn)3 =Analytica Chimica Acta (2004)，519 (2)，181—187
[0013]非專利文獻(xiàn)4:Journal of Biological Chemistry (2006), 281 (13), 8864-70
【發(fā)明內(nèi)容】
[0014]發(fā)明所要解決的課題
[0015]本發(fā)明的課題在于:探索具有CaSR激動(dòng)活性的多種變種化合物，提供含有該化合物的CaSR激動(dòng)劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥以及濃厚味給予劑。
[0016]解決課題的方法
[0017]本發(fā)明人探索了具有CaSR激動(dòng)活性的化合物，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn):各種Y _谷氨酸衍生物以及其類似體(以下稱作“谷氨酸衍生物”。)具有優(yōu)異的CaSR激動(dòng)活性。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn):所發(fā)現(xiàn)的具有CaSR激動(dòng)活性的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽能夠成為有用的CaSR激動(dòng)劑、藥物組合物、腹瀉的預(yù)防或治療藥或濃厚味給予劑，從而完成了本發(fā)明。
[0018]即，本發(fā)明提供以下的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019]下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽:
[0020][化學(xué)式I]
[0021]
【權(quán)利要求】
1.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽:
2.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽:
3.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備CaSR激動(dòng)劑中的用途，
4.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備濃厚味給予劑中的用途，
5.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備腹瀉治療或預(yù)防藥中的用途，
6.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1或2所述的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
7.CaSR激動(dòng)劑，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽:
8.濃厚味給予劑，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽:
9.腹瀉治療或預(yù)防藥，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽:
10.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備CaSR激動(dòng)劑中的用途，
11.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備濃厚味給予劑中的用途，
12.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制備腹瀉治療或預(yù)防藥中的用途，
【文檔編號(hào)】A61K31/662GK103980309SQ201410238823
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2009年10月5日 優(yōu)先權(quán)日:2008年10月3日
【發(fā)明者】杉木正之, 岡松亨, S.朝里, 河戶彌生, 畑中敏宏, 矢野徹雄, 關(guān)幸惠, 宮村直宏, 長(zhǎng)崎浩明, 江藤讓, 安田禮子 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社