一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑及其制備方法，每100ml納米混懸溫敏凝膠劑包含：利培酮0.1～10g、穩(wěn)定劑0.1～5g、溫敏凝膠材料1～50g、附加劑0～5g，余量為水基溶媒。本發(fā)明的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，為溫敏緩控釋原位凝膠劑，該劑型使利培酮保持高度分散狀態(tài)，具有載藥量好、穩(wěn)定性好的優(yōu)點；以液態(tài)形式給藥后，在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為非化學交聯(lián)的半固體凝膠狀態(tài)，具有良好的組織相容性，提高了藥物的溶出速率；給藥后可作為藥物儲庫在給藥部位滯留較長時間，具有緩釋作用，延長了藥物的釋放時間，提高了藥物的生物利用度，減少了給藥次數(shù)，提高了藥物的療效和病人的順應性。
【專利說明】一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，同時還涉及一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]利培酮為苯并異惡唑衍生物，是新一代的抗精神病藥，具有強力的D2拮抗作用，適用于急性和慢性精神分裂癥、各種精神病陽性癥狀(如幻覺、幻想、思維紊亂、懷疑、敵視等)和明顯的陰性癥狀(如少語、反應遲鈍、情緒淡漠、社交淡漠等)的治療，也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、焦慮、負罪感)。利培酮療效顯著、副作用少，臨床應用廣泛，目前其市售制劑有口服液、口腔崩解片、微球等。
[0003]精神病患者易于對用藥產(chǎn)生抗拒心理，難以按時定量頻繁用藥，而一般又需要長期用藥，因此，緩釋制劑在臨床應用中具有顯著優(yōu)勢。肌肉注射用利培酮微球具有長效、緩釋、病人順應性好等優(yōu)點，但微球制備工藝復雜、價格高、且在注射微球制劑的前兩周需要口服相應藥物以達到有效的治療，給病人帶來諸多不便，影響其臨床應用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，既具有長效緩釋的特點，又可避免給藥初期藥物釋放較少的不足。
[0005]本發(fā)明的第二個目的是提供一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法。
[0006]為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種利培酮納米混懸溫敏凝膠齊IJ，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮0.1?10g、穩(wěn)定劑0.1?5g、溫敏凝膠材料I?50g、附加劑O?5g，余量為水基溶媒。
[0007]優(yōu)選的，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑含利培酮0.1?2.5g。
[0008]優(yōu)選的，所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑中，利培酮與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為10:1?1:50。進一步優(yōu)選的，利培酮與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為5:1?1:5。
[0009]優(yōu)選的，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含溫敏凝膠材料5?25g。
[0010]所述穩(wěn)定劑為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、卵磷脂、泊洛沙姆188、二十二碳六烯酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、膽酸、膽酸衍生物、纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯醇中的任意一種或多種。
[0011]所述膽酸衍生物為膽汁酸、石膽酸、去氧膽酸中的任意一種或多種。
[0012]所述去氧膽酸為鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸中的任意一種或兩種。
[0013]所述纖維素衍生物為纖維素硝酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、纖維素黃酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、氰乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的任意一種或多種。
[0014]所述溫敏凝膠材料為泊洛沙姆407、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物、殼聚糖、殼聚糖衍生物中的任意一種或多種。
[0015]所述殼聚糖衍生物為羥丁基殼聚糖。
[0016]所述水基溶媒為蒸餾水、注射用水、質(zhì)量濃度為5%的葡萄糖溶液或生理鹽水。
[0017]所述附加劑為滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡合劑、防腐劑、抗氧劑中的任意一種或多種。
[0018]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、丙三醇、甘露醇中的任意一種或多種；所述金屬離子絡合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉鹽、乙二胺四乙酸鉀鹽中的任意一種或多種；所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C中的任意一種或多種；PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、山梨酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉。
[0019]一種上述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0020]I)將利培酮、穩(wěn)定劑溶于有機溶劑中得有機相，取水基溶媒為水相；或者將利培酮溶于有機溶劑中得有機相，將穩(wěn)定劑溶于水基溶媒中得水相；
[0021]2)將步驟I)所得有機相加入水相中并分散后，除去有機溶劑，得納米混懸劑；
[0022]或者，將步驟I)所得有機相除去有機溶劑后，用水相水化渦旋并分散，得納米混懸劑；
[0023]3)將溫敏凝膠材料與附加劑加入步驟2)所得納米混懸劑中溶解后，混合均勻，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑；
[0024]或者，將溫敏凝膠材料與附加劑加入水相中溶解得空白凝膠劑，再把步驟2)所得納米混懸劑與空白凝膠劑混合，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0025]所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿或四氫呋喃。
[0026]步驟2)中除去有機溶劑的方法為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、氮吹、真空干燥中的任意一種或多種。
[0027]所述真空干燥的溫度為30?40°C，時間為10?24h。
[0028]步驟2)中所述分散的方法為磁力攪拌、機械攪拌、超聲、高速組織分散、高壓均質(zhì)中的任意一種或多種。
[0029]所述機械攪拌、高速組織分散的轉(zhuǎn)速為10000?20000rpm，時間為5?lOmin。
[0030]所述超聲的功率為400?500W，時間為3?5min。
[0031]所述高壓均質(zhì)的壓力為20?40MPa，循環(huán)3?5次。
[0032]納米混懸劑(Nanosuspens1ns)是利用表面活性劑或者高分子聚合物等穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成的穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體系。作為一種中間劑型，納米混懸劑可以進一步制備成適合口服、注射或其他給藥途徑的藥物劑型，從而提高藥物的吸收和生物利用度；納米混懸劑能提高制劑中的藥物含量，特別適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥。此外，由于處方中不含載體和共溶劑，注射給藥的毒副作用很低。
[0033]原位凝膠(in situ gel)即在位凝膠，是一類以溶液狀態(tài)或半固體狀態(tài)給藥后，由于給藥部位條件的改變，在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化成非化學交聯(lián)的半固體凝膠制劑。根據(jù)形成機制的不同，原位凝膠分為溫度敏感型、pH敏感型以及離子敏感型等，其中溫度敏感型是研究最多也最常用的一種。由于原位凝膠劑具有良好的組織相容性，可作為藥物儲庫在給藥部位滯留較長時間，因此，其作為一種新型的藥物劑型，廣泛應用于緩控釋給藥系統(tǒng)。原位凝膠適用于皮膚、眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸等多種給藥途徑。
[0034]本發(fā)明的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，將利培酮、穩(wěn)定劑、溫敏凝膠材料、附加劑與水基溶媒進行復配，所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑為溫敏緩控釋原位凝膠劑，該劑型使利培酮保持高度分散狀態(tài)，具有載藥量好、穩(wěn)定性好的優(yōu)點；以液態(tài)形式給藥后，在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為非化學交聯(lián)的半固體凝膠狀態(tài)，具有良好的組織相容性，提高了藥物的溶出速率；給藥后可作為藥物儲庫在給藥部位滯留較長時間，具有緩釋作用，延長了藥物的釋放時間，提高了藥物的生物利用度，減少了給藥次數(shù)，提高了藥物的療效；該制劑不含助溶劑、增溶劑等，有機溶劑殘留量少，毒副作用較低，病人的順應性好；既具有長效緩釋的優(yōu)點，又避免了給藥初期藥物釋放較少的問題，具有廣闊的應用前景。
[0035]與利培酮口服制劑相比，本發(fā)明的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑注射給藥后可形成藥物儲庫，具有緩釋效果，減少了給藥次數(shù)，病人的順應性好；與利培酮微球制劑相比，本發(fā)明的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑載藥量大，給藥初期釋放速率快，從而減少或避免給藥初期病人口服相應藥物以能達到相應的治療效果。
[0036]本發(fā)明的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，先將利培酮制成納米混懸劑，提高了利培酮的溶解度和溶出速率，再將納米混懸劑與溫敏凝膠材料或空白凝膠劑混合制備納米混懸溫敏凝膠劑，得到緩控釋原位凝膠劑，該劑型使利培酮保持高度分散狀態(tài)，具有載藥量好、穩(wěn)定性好的優(yōu)點；給藥后可形成藥物儲庫，具有緩釋作用，提高了病人的順應性；所得凝膠齊IJ中基本不含載體和共溶劑，毒副作用很低，病人的順應性好，符合工業(yè)化生產(chǎn)和臨川應用的要求；該方法工藝簡單，操作方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0037]圖1為實施例1所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布圖；
[0038]圖2為實施例1所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的透射電鏡圖；
[0039]圖3為不同藥劑的體外釋放檢測結(jié)果示意圖。

【具體實施方式】
[0040]下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的說明。
[0041]實施例1
[0042]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮2g、二十二碳六烯酸0.5g、泊洛沙姆407 (聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)20g，余量為注射用水。
[0043]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0044]I)將2g利培酮、0.5g 二十二碳六烯酸溶于1ml四氫呋喃中得有機相，取注射用水為水相；
[0045]2)將步驟I)所得有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去四氫呋喃，并于真空干燥箱中在35V條件下干燥12h，然后用50ml水相水化渦旋，超聲處理(400W，4min)進行分散，得納米混懸劑；
[0046]3)將20g泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0047]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 130nm。
[0048]實施例2
[0049]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮lg、聚維酮lg、泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)15g，余量為蒸餾水。
[0050]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0051]I)將Ig利培酮、Ig聚維酮溶于1ml氯仿中得有機相，取蒸餾水為水相；
[0052]2)室溫條件下,將步驟I)所得有機相加入50ml蒸懼水中并高速攪拌(1000rpm,1min)分散均勻，形成略帶淡藍色乳光、半透明狀的利培酮乳液，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，并于真空干燥箱中在35°C條件下干燥12h進一步除去剩余氯仿，得納米混懸劑；
[0053]3)將15g泊洛沙姆407 (聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用蒸餾水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0054]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 132nm。
[0055]實施例3
[0056]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮0.25g、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯lg、泊洛沙姆407 (聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127) 10g，余量為蒸餾水。
[0057]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0058]I)將0.25g利培酮、Ig聚乙二醇維生素E琥珀酸酯溶于50ml甲醇中得有機相，取蒸餾水為水相；
[0059]2)室溫、轉(zhuǎn)速1000rpm攪拌條件下，將步驟I)所得有機相加入50ml水相中分散均勻，形成略帶淡藍色乳光、半透明狀的利培酮乳液，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，并于真空干燥箱中在40°C條件下干燥12h進一步除去剩余甲醇，得納米混懸劑；
[0060]3)將1g泊洛沙姆407 (聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用蒸餾水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0061]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，結(jié)果如圖1所示，其平均粒徑為128nm。
[0062]采用透射電鏡對所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的形態(tài)進行觀察，結(jié)果如圖2所示。從圖2可以看出，該制劑中利培酮為棒狀結(jié)晶，大小較均勻。
[0063]實施例4
[0064]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮0.25g、膽酸lg、泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)25g，余量為注射用水。
[0065]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0066]I)將0.25g利培酮、Ig膽酸溶于25ml丙酮中得有機相，取注射用水為水相；
[0067]2)將步驟I)所得有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去丙酮，并于真空干燥箱中在35°C條件下干燥24h，然后用45ml水相水化渦旋，高壓均質(zhì)(20MPa，循環(huán)5次)進行分散，得納米混懸劑；
[0068]3)將25g泊洛沙姆407 (聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F(xiàn)127)加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0069]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 108nm。
[0070]實施例5
[0071]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮10g、聚乙烯醇2g、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物30g、氯化鈉0.9g，余量為蒸餾水。
[0072]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0073]I)將1g利培酮、2g聚乙烯醇溶于1ml氯仿中得有機相，取蒸餾水為水相；
[0074]2)室溫、超聲(400W，4min)條件下，將步驟I)所得有機相加入30ml水相中，用高速組織分散器進行分散(20000rpm，1min)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，并于真空干燥箱中在40°C條件下干燥24h進一步除去剩余的氯仿，得納米混懸劑；
[0075]3)將30g聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物用30ml水溶解后，加入步驟2)所得納米混懸劑混合均勻，加入0.9g氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓，用蒸餾水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0076]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 118nm。
[0077]實施例6
[0078]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮7g、十二燒基硫酸鈉5g、輕丁基殼聚糖5g、甘露醇2.25g、乙二胺四乙酸鈉1.75g、亞硫酸鈉lg，余量為蒸懼水。
[0079]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0080]I)將7g利培酮溶于50ml甲醇中，得有機相；將5g十二燒基硫酸鈉溶于50ml蒸餾水中，得水相；
[0081]2)室溫、轉(zhuǎn)速100rpm攪拌條件下，將步驟I)所得有機相加入水相中并分散均勻，形成利培酮乳液，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，用高壓均質(zhì)機進行分散(30MPa，循環(huán)4次)，得納米混懸劑；
[0082]3)將5g羥丁基殼聚糖加入步驟2)所得納米混懸劑中溶解，再加入2.25g甘露醇、1.75g乙二胺四乙酸鈉、Ig亞硫酸鈉溶解，混勻，然后用蒸餾水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0083]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 135nm。
[0084]實施例7
[0085]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮10g、吐溫803g、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物40g、EDTA0.05g，余量為質(zhì)量濃度為5%的葡萄糖溶液。
[0086]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0087]I)將1g利培酮、3g吐溫80溶于50ml甲醇中得有機相，取質(zhì)量濃度為5%的葡萄糖溶液為水相；
[0088]2)室溫、超聲(400W，4min)條件下，將步驟I)所得有機相加入質(zhì)量濃度為5%的葡萄糖溶液中并分散均勻，形成利培酮乳液，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，并于真空干燥箱中在35°C條件下干燥12h進一步除去剩余甲醇，高壓均質(zhì)(30MPa，循環(huán)6次)，得納米混懸劑；
[0089]3)將40g聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物與0.05gEDTA加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用質(zhì)量濃度為5%的葡萄糖溶液定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0090]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 105nm。
[0091]實施例8
[0092]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮3g、卵磷脂1.5g、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物50g、維生素C0.05g,余量為注射用水。
[0093]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0094]I)將3g利培酮、1.5g卵磷脂溶于40ml四氫呋喃中得有機相，取注射用水為水相；
[0095]2)室溫、轉(zhuǎn)速100rpm攪拌條件下，將步驟I)所得有機相加入水相中分散均勻，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，并于真空干燥箱中在40°C條件下干燥1h進一步除去剩余四氫呋喃，高速組織分散(15000rpm, 1min),得納米混懸劑；
[0096]3)將50g聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物與0.05g維生素C加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0097]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 117nm。
[0098]實施例9
[0099]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮lg、聚氧乙烯蓖麻油0.lg、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物5g，余量為注射用水。
[0100]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0101]I)將Ig利培酮、0.1g聚氧乙烯蓖麻油溶于20ml甲醇中，得有機相；
[0102]2)將步驟I)所得有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去甲醇，并于真空干燥箱中在40°C干燥12h，然后用注射用水作為水相水化渦旋，高壓均質(zhì)(20MPa，循環(huán)5次)進行分散，得納米混懸劑；
[0103]3)將5g聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0104]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 112nm。
[0105]實施例10
[0106]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮0.lg、纖維素5g、輕丁基殼聚糖lg、焦亞硫酸鈉0.04g、0.01mol/L鹽酸0.25ml,余量為注射用水。
[0107]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0108]I)將0.1g利培酮、5g纖維素溶于20ml甲醇中得有機相，取注射用水為水相；
[0109]2)將步驟I)所得有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去甲醇，并于真空干燥箱中在35°C條件下干燥10h，然后用注射用水作為水相水化渦旋，高壓均質(zhì)(20MPa，循環(huán)5次)進行分散，得納米混懸劑；
[0110]3)將Ig羥丁基殼聚糖與0.04g焦亞硫酸鈉加入蒸餾水中溶解得空白凝膠劑，再把步驟2)所得納米混懸劑與空白凝膠劑混合均勻，加入鹽酸并用蒸餾水定容至100ml，pH為6.5-7.0,即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0111]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 llOnm。
[0112]實施例11
[0113]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮5g、泊洛沙姆1882g、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物10g、丙三醇2.25g，余量為注射用水。
[0114]本實施例的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，包括下列步驟:
[0115]I)將5g利培酮、2g泊洛沙姆188溶于30ml甲醇中得有機相，取注射用水為水相；
[0116]2)將步驟I)所得有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去甲醇，并于真空干燥箱中在35°C條件下干燥12h，然后用50ml水相水化渦旋，高壓均質(zhì)(40MPa，循環(huán)3次)進行分散，得納米混懸劑；
[0117]3)將1g聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物與2.25g丙三醇加入步驟2)所得納米混懸劑中，冰浴條件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
[0118]采用動態(tài)光散射法測定所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的粒徑分布，其平均粒徑為 105nm。
[0119]實驗例
[0120]本實驗例對實施例1所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的體外釋放效果進行檢測。
[0121]檢測方法為:取實施例1所得利培酮納米混懸溫敏凝膠劑20ml，加入到平底容器中，于37°C條件下膠凝后分別加入80ml生理鹽水，40rpm攪拌，分別于0.5、1、2、3、5、8、12、16、20、25、30天取樣0.5mL,經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜濾過后作為供試品；取樣后立即補充0.5ml等溫新鮮介質(zhì)。采用HPLC法測定供試品中利培酮的含量，計算累積釋放量，繪制釋放曲線；利培酮微球(橫德)和原料藥的體外釋放檢測按上述方法進行，結(jié)果見圖3。
[0122]從圖3可以看出，利培酮原料藥在2天內(nèi)即達到釋放平衡，切釋放不完全，不具有長效緩釋效果；利培酮微球有突釋現(xiàn)象，第一天的釋放量近20 %，但隨后釋放較少，一直到第16天釋放量才有顯著增加，所以在給藥初期不能達到有效的治療效果，需要口服相應藥物；本發(fā)明的實施例1中(F127濃度為20% )的制劑中利培酮30天的累積釋放量為94%，其釋放行為符合Higuchi模型。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑具有良好的緩控釋效果。
【權(quán)利要求】
1.一種利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，其特征在于--每10ml納米混懸溫敏凝膠劑包含:利培酮0.1?10g、穩(wěn)定劑0.1?5g、溫敏凝膠材料I?50g、附加劑O?5g，余量為水基溶媒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，其特征在于:所述穩(wěn)定劑為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、卵磷脂、泊洛沙姆188、二十二碳六烯酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、膽酸、膽酸衍生物、纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯醇中的任意一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，其特征在于:所述溫敏凝膠材料為泊洛沙姆407、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物、殼聚糖、殼聚糖衍生物中的任意一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，其特征在于:所述水基溶媒為蒸餾水、注射用水、質(zhì)量濃度為5 %的葡萄糖溶液或生理鹽水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，其特征在于:所述附加劑為滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡合劑、抗氧劑中的任意一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑，其特征在于:所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、丙三醇、甘露醇中的任意一種或多種；所述金屬離子絡合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉鹽、乙二胺四乙酸鉀鹽中的任意一種或多種；所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C中的任意一種或多種；pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、山梨酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉。
7.—種如權(quán)利要求1所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于:包括下列步驟: 1)將利培酮、穩(wěn)定劑溶于有機溶劑中得有機相，取水基溶媒為水相；或者將利培酮溶于有機溶劑中得有機相，將穩(wěn)定劑溶于水基溶媒中得水相； 2)將步驟I)所得有機相加入水相中并分散后，除去有機溶劑，得納米混懸劑； 或者，將步驟I)所得有機相除去有機溶劑后，用水相水化渦旋并分散，得納米混懸劑； 3)將溫敏凝膠材料與附加劑加入步驟2)所得納米混懸劑中溶解后，混合均勻，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑； 或者，將溫敏凝膠材料與附加劑加入水相中溶解得空白凝膠劑，再把步驟2)所得納米混懸劑與空白凝膠劑混合，即得所述利培酮納米混懸溫敏凝膠劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于:所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿或四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于:步驟2)中除去有機溶劑的方法為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、氮吹、真空干燥中的任意一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的利培酮納米混懸溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于:步驟2)中所述分散的方法為磁力攪拌、機械攪拌、超聲、高速組織分散、高壓均質(zhì)中的任意一種或多種。
【文檔編號】A61K9/06GK104288091SQ201410239030
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】和素娜, 楊暉, 李瑞芳, 杜景霞, 段冷昕 申請人:河南科技大學