抗腫瘤藥物苯并二氫吡喃（噻喃）酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式為Ⅰ所示的新的化合物苯并二氫吡喃(噻喃)酰胺類化合物，或此類化合物藥學(xué)上可接受的鹽，做為一種抗腫瘤藥物。本發(fā)明還提供了這類化合物的制備方法，以及含有它們的藥物組合物，和抗腫瘤作用研究結(jié)果，本發(fā)明得到的抗腫瘤藥物苯并二氫吡喃(噻喃)酰胺類化合物，與一線抗腫瘤藥物伊馬替尼比具有更優(yōu)良的抗腫瘤活性、抗耐藥性和安全性，可在治療白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及腎癌等腫瘤中的應(yīng)用，因而治療窗寬，所以在醫(yī)藥領(lǐng)域中作為抗腫瘤劑是非常有應(yīng)用價值的。
【專利說明】抗腫瘤藥物苯并二氫吡喃(噻喃）酰胺類化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及抑制腫瘤細(xì)胞生長、發(fā)揮抗腫瘤效果的苯并二氫 吡喃（噻喃）酰胺類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊馬替尼競爭性抑制三磷酸腺苷（ATP)與胸苷激酶（TK)受體如KIT的結(jié)合位點， 阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導(dǎo)，并可抑制與激酶活性相關(guān)的KIT突變（引起KIT受體 活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3種：AbelSon(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍 生生長因子（TOGF)受體。伊馬替尼可通過功能獲得性KIT突變引起不依賴干細(xì)胞因子的 激活作用，來減少來自GIST的細(xì)胞系（GIST882)的激酶磷酸化，當(dāng)濃度達(dá)到1 μ mol/L時， 可完全抑制激酶磷酸化。
[0003] 伊馬替尼，2001年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)，2003年被 FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)。
[0004] 其結(jié)構(gòu)為：
[0005]
【權(quán)利要求】
1.用通式[I ]表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[I] 式中： R是一個飽和環(huán)狀氨基；所述的飽和環(huán)狀氨基選自于哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯 烷基、雜氮環(huán)丁烷基、嗎啉基或氮甲基哌嗪基； D選自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑 基、三唑基、或卩比唑基，或者每個基團(tuán)可選地被1、2、或3個1?2所取代,所述的R2獨立選自于 齒素、氛基、Μ基、Ci_6燒基、(V6輕燒基、Ci_6 1?代燒基、或Ci_6氛代燒基； E選自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑 基、三唑基、吡唑基、氮噁唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、異喹 啉基、喹唑啉基、哌嗪基或嗎啉基； X選自于氧或硫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，D為嘧啶基，E 為吡啶基，R為氮甲基哌嗪基，X選自于氧或硫，具有通式[II ]的結(jié)構(gòu)：
[II]。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，D為嘧啶基，E 為嘧啶基，R為氮甲基哌嗪基，X選自于氧或硫，具有通式[III]的結(jié)構(gòu)：
[III]。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，X選自于氧，具 有[IV ]的結(jié)構(gòu)：
[Π/]。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，X選自于硫，具 有[V]的結(jié)構(gòu)：
[V]。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述 的藥學(xué)上可接受的鹽，由無機(jī)酸或有機(jī)酸制備，所述的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸 或磷酸；所述的有機(jī)酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來 酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸 或水楊酸。
7.權(quán)利要求1-6所述的任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng) 用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的腫瘤包括白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、 肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌前列腺癌或乳腺癌。
9. 一種藥物組合物，其特征在于：包括權(quán)利要求1-6任一所述的化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號】A61K31/506GK104045632SQ201410240565
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月3日
【發(fā)明者】陳燁, 王洋, 王蕊, 宋詩博, 劉晶, 王超, 陳瀅卉, 李文軍, 印麗麗, 張龍杰 申請人:遼寧大學(xué)